MXPA00000973A - Composiciones inyectables de alatrofloxacina previamente mezcladas. - Google Patents

Abstract

El presente invento proporciona composiciones farmacéuticas previamente mezcladas (prestas para su uso) para administración por vía intravenosa que contienen una solución acuosa de alatrofloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y agentes de tonicidad farmacéuticamente aceptables. El presente invento proporciona también métodos de usar dichas composiciones para tratar o prevenir una diversidad de infecciones bacterianas.

Description

COMPOSICIONES INYECTABLES DE ALATROFLOXACINA PREVIAMENTE MEZCLADAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas estériles, previamente mezcladas (prestas para su uso) para su administración por vía intravenosa, que comprenden una solución acuosa de alatrofloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y agentes de tonicidad aceptables farmacéuticamente. La presente invención proporciona también métodos para utilizar dichas composiciones con el fin de tratar o prevenir una diversidad de infecciones bacterianas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La trovafloxacina es un agente antibacteriano de quinolona Esta tiene la siguiente fórmula química: ácido (1a, 5a, 6a)-7-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 -(2,4-difluoro-fenil)-6-fluro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico. La trovafloxacina y sus sales, tales como la sal mesilato, se describen en la patente de los EE.UU. no. 5.164.402, que fue expedida el 17 de noviembre de 1992, y que se incorpora a la presente por su referencia. La alatrofloxacina es un profármaco de trovafloxacina y es el compuesto de la fórmula II Este tiene el siguiente nombre químico: ácido (1a,5a,6a)-L-alanil-N-[3-[6-carboxi-8-(2,4-difluoro-fenil)-3-fluoro-5,8-dihidro-5-oxo-1 ,8-naftiridin-2-il]-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-L-alanin-¡amida. La actividad antibacteriana y la síntesis de la alatrofloxacina se describen en la patente de los EE.UU. no. 5.164.402, que se expidió el 17 de noviembre de 1992, y en la patente de los EE.UU. no. 5.229.396, que se expidió el 20 de julio de 1993, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente por su referencia. La publicación de patente internacional WO 97/00268, que se publicó el 3 de enero de 1997, describe un procedimiento alternativo para preparar alatrofloxacina. La precedente publicación se incorpora a la presente por su referencia. La publicación de patente internacional WO 97/008191 , que se publicó el 6 de marzo de 1997, describe un tercer procedimiento para la preparación de alatrofloxacina, así como de polimorfos de ésta, cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia. La publicación de patente internacional WO 95/19361 , que se publicó el 20 de julio de 1995, la solicitud de patente europea publicada 0818445, que se publicó el 14 de enero de 1998 y la solicitud de patente europea publicada 0863874, que se publicó el 16 de septiembre de 1998, describen nuevos compuestos intermedios para preparar alatrofloxacina y trovafloxacina, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente por su referencia en el presente texto. La patente de los EE.UU. no. 5.475.116, que se expidió el 12 de diciembre de 1995 y la patente de los EE.UU. no. 5.256.791 , que se expidió el 26 de octubre de 1993, describen diversos compuestos intermedios de aza-biciclohexano útiles en la síntesis de alatrofloxacina y trovafloxacina, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente por su referencia en el presente texto. La patente de los EE.UU. no. 5.391.763, que se expidió el 21 de febrero de 1995, describe 3-aza-biciclo-[3.1.0]hexanos que son compuestos intermedios para obtener ácidos aza-biciclo-quinolona-carboxílicos antibacterianos, cuya divulgación se incorpora a la presente por su referencia.

La patente de los EE.UU. no. 5.266.569, que se expidió el 30 de noviembre de 1993, describe ácidos aza-triciclo-carboxílicos que son útiles como agentes antibacterianos, cuya divulgación se incorpora a la presente por su referencia. La patente de los EE.UU. no. 5.728.711 , que se expidió el 17 de marzo de 1998, describe la utilización de compuestos, tales como trovafloxacina y alatrofloxacina, para tratar infecciones del H. pylori y para tratar úlceras gástricas y duodenales . La patente precedente se incorpora a la presente por su referencia. Estas patentes describen dosificaciones y modos de administración para estos compuestos antibacterianos. En particular, estas patentes describen que los compuestos se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Estas señalan también que para una administración por vía parenteral, estos compuestos se utilizan óptimamente en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo, suficiente cantidad de sal o glucosa para hacer isotónica a la solución. La solución de patente internacional, PCT/IB98/0122, presentada el 23 de julio de 1998, (publicada como WO 99/06430 el 11 de febrero de 1999), y que designa, entre otros países, los Estados Unidos de América, se refiere a un mesilato de alatrofloxacina esencialmente exento de impurezas poco polares y a composiciones parenterales a base de éste, así como a procedimientos para purificar el mesilato de alatrofloxacina. De acuerdo con esta solicitud, para la administración por vía parenteral (para uso por las vías intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) se prepara usualmente una solución inyectable estéril, exenta de pirógenos, del ingrediente activo. Esta solicitud describe que se pueden preparar soluciones de mesilato de alatrofloxacina, sustancialmente exentas de impurezas poco polares, en el seno de un disolvente tal como aceite de sésamo, aceite de cacahuete, agua o propilen-glicol acuoso. Esta describe que preferiblemente la solución es agua sin tamponar y que las soluciones acuosas se pueden también ajustar y tamponar apropiadamente, si es necesario, y el diluyente líquido se puede primeramente hacer isotónico. También describe que dichas soluciones acuosas son apropiadas para finalidades de inyección intravenosa y que las soluciones oleosas son apropiadas para finalidades de inyección por las vías intraarticular, intramuscular y subcutánea. También describe la formulación intravenosa comercial corriente de mesilato de alatrofloxacina, que se describe con mayor detalle a continuación, y describe específicas composiciones parenterales de mesilato de alatrofloxacina purificado, que contienen 500 mg de dextrosa. La patente de los EE.UU. N° 5.763.454, que se expidió el 9 de junio de 1998, describe una nueva forma cristalina de mesilato de trovafloxacina anhidro, un método de usar el compuesto en el tratamiento de una infección bacteriana en mamíferos, especialmente seres humanos, y composiciones farmacéuticas del compuesto, cuya divulgación se incorpora a la presente por su referencia.

La publicación de patente internacional WO 97/07800, que se publicó el 6 de marzo de 1997, reivindica formas iónicas híbridas de trovafloxacina, que son útiles para la administración del compuesto en forma de una suspensión, cuya divulgación se incorpora a la presente por su referencia. La trovafloxacina está disponible como tabletas de TROVAN ® Tablets (mesilato de trovafloxacina) para administración por vía oral y como TROVAN® IV (inyectable de mesilato de alatrofloxacina), un profármaco de trovafloxacina, como antes se ha señalado, para administración por vía intravenosa. (Referencia del Cuadro de Médicos, Physician's Desk Reference (PDR), 52a edición, Suplemento A, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, páginas A72-A79 (1998). ) Las TROVAN® Tablets contienen mesilato de trovafloxacina, que es un agente antibacteriano sintético de amplio espectro para su administración por vía oral. Las tabletas están disponibles como tabletas revestidas con una película, de color azul, de 100 mg y 200 mg (equivalentes a trovafloxacina). El TROVAN® IV contiene mesilato de alatrofloxacina, que es el profármaco con L-alanil-L-alanilo del mesilato de trovafloxacina. Este está destinado a su administración por vía intravenosa (IV) después de haberse diluido en un apropiado diluyente para IV. A continuación de la administración por vía intravenosa, los sustituyentes de alanina en alatrofloxacina son hidrolizados con rapidez in vivo para proporcionar trovafloxacina. El TROVAN® IV está disponible en ampollas para un sólo uso de 40 mi y 60 mi de capacidad como un concentrado acuoso estéril, exento de conservantes, de 5 mg de trovafloxacina/ml como mesilato de alatrofloxacina, destinado a su dilución antes de la administración por vía intravenosa, de dosis de 200 mg o 300 mg de trovafloxacina, respectivamente. La formulación contiene agua para inyección, y puede contener hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para el ajuste de pH. El margen de valores del pH para el concentrado acuoso de 5 mg/ml es de 3.5 a 4.3. Después de administración por vía intravenosa, la alatrofloxacina se convierte rápidamente en trovafloxacina. La dosis por vía intravenosa se puede preparar retirando asépticamente el volumen apropiado de concentrado desde los viales de TROVAN® IV. Este se puede diluir luego con una solución intravenosa apropiada a una concentración final de 1-2 mg/ml. La resultante solución es infundida durante un período de tiempo de sesenta minutos por infusión directa o a través de un equipo para infusión intravenosa del tipo Y, que puede estar ya en su sitio de uso. Las siguientes se indican como soluciones intravenosas compatibles: 5% de dextrosa; 0.45% de cloruro de sodio; 5% de dextrosa y 0.45% de cloruro de sodio; 5% de dextrosa; y 0.2% de cloruro de sodio; solución inyectable de Ringer Lactatada y 5% de dextrosa. (Physicians' Desk Reference (PDR), 52a edición, suplemento A, Medical Economice Co., Inc., Montvale, NJ, páginas A72-A79 (1998).) Productos de fármacos parenterales que contienen glicerol son conocidos en la tecnología y están disponibles comercialmente. Por ejemplo el glucagón destinado e inyección, que es una formulación liófila para tratar una hipoglucemia, contiene 1.6% de glicerol; y D.H.E. 45® Injection (mesilato de dihidro-ergotamina) que es una formulación en solución para tratar una jaqueca o migraña, contiene 15% de glicerol. (Physicians* Desk Reference (PDR) 52a edición, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, páginas 1.455-1.458 y páginas 1.840-1.842 (1998).). La DIPRIVAN® 1 % Injectable Emulsión, que es una emulsión estéril, no pirógena, para utilizarse como agente sedante-hipnótico IV, contiene glicerol (22.5 mg/ml). (Physicians1 Desk Reference (PDR) 52a edición, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, páginas 3.157-3.163 (1998).) Sin embargo los productos de fármacos IV que contienen glicerol están destinados convencionalmente a un uso de nutrición. Por ejemplo, la; ProcalAmine, que es una solución IV para nutrición, contiene 3% de glicerol; las Liposyn II al 10% y 20%, que son emulsiones IV para nutrición, contienen 2.5% de glicerol; y las Intralipid Injection al 10% y 20%, que son emulsiones IV para nutrición, contienen 2.25% de glicerol. Drug Facts and Comparisons, páginas 36a, 36g y 40 hasta 40b, Facts and Comparisons, Inc., Wolters Kluwer Co., St. Louis, Mo. (Agosto de 1996). La solicitud de patente europea publicada 0.394.026, publicada el 24 de octubre de 1990, describe formulaciones farmacéuticas acuosas que contienen los fármacos antivíricos. 1-isobutil-1 H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amina o 1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amina, cuyas formulaciones son apropiadas para administración por vía parenteral. Estas formulaciones contienen esos compuestos, que están disueltos en un ácido acuoso, y un agente ajustador de la tonicidad, tal como glicerol, sorbitol y dextrosa. J. Pharm. Sci. Technol. (1994), 48(2), 86-91 , describe el desarrollo de una formulación líquida parenteral de un compuesto inhibidor de renina, en la que el manitol al 2.5% es el modificador de la tonicidad. Eura. J. Cáncer 34, Suplemento 2. S27, 1998, describe una formulación presta para su uso (RTU, de ready-to-use) de idarrubicina HGI para inyección por vía intravenosa, que contiene glicerol. Tal como se ha descrito anteriormente, la formulación IV de alatrofloxacina que actualmente se vende requiere la transferencia del producto a otro recipiente y su mezclamiento con un diluyente antes de la administración. Estas manipulaciones antes del uso aumentan el tiempo de dedicación de personal y el riesgo de contaminación. Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnología de una forma alternativa de dosificación IV de alatrofloxacina que esté previamente mezclada y presta para su uso.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona particularmente: Una composición farmacéutica para administración por vía intravenosa que comprende: una solución acuosa estéril, previamente mezclada, que comprende una cantidad eficaz antibacterialmente de alatrofloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y dos o más agentes de tonicidad; en la que uno de los agentes de tonicidad es cloruro de sodio, que está presente en una concentración no mayor que aproximadamente 0.45%; y en la que el otro (los otros) agente(s) de tonicidad se seleccionan entre el grupo que consta de dextrosa, sacarosa, manitol, glicerol, sorbitol y glicina; con la condición de que si está presente dextrosa, está ha de estar presente en una concentración que sea menor que aproximadamente 5%. La composición del presente invento contiene preferiblemente agentes de tonicidad que son cloruro de sodio y uno o más de los siguientes: sacarosa, manitol, glicerol, sorbitol y glicina. Lo más preferiblemente, la composición contiene agentes de tonicidad que son cloruro de sodio, que está presente en una concentración no mayor que aproximadamente 0.23%, y glicerol. Más particularmente, en una realización, la composición del presente invento comprende mesilato de alatrofloxacina, cloruro de sodio y glicerol. Incluso más particularmente, la composición tiene un pH en solución de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Opcionalmente, la composición del presente invento comprende además un agente de tamponamiento. También, opcionalmente, la composición del presente invento comprende además uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables.

Lo más particularmente, en una realización, la composición del presente invento comprende mesilatlo de alatrofloxacina, cloruro de sodio, glicerol, ácido láctico y un pH en solución de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Finalmente, el presente invento proporciona un método para tratar o prevenir infecciones bacterianas, que comprende administrar la composición del presente invento a un paciente que necesita de ella.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las composiciones de la presente invención son nuevas formas de dosificación de alatrofloxacina, que son soluciones acuosas prestas para , su uso para infusión IV directa sin dilución adicional. Ventajosamente, estas composiciones no requieren manipulaciones de ningún tipo para dar la forma de dosificación antes del uso, minimizando con ello el tiempo necesario para preparar las dosis y reduciendo posibles fuentes de contaminación. Las composiciones del presente invento comprenden el ingrediente activo, alatrofloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, tal como la sal mesilato o la sal de hidrocloruro, en aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7.0 mg/ml. Lo más preferiblemente, las composiciones comprenden mesilato de alatrofloxacina, y éste lo más preferiblemente está presente en aproximadamente 3.14 mg/ml. Esta cantidad de mesilato de alatrofloxacina es equivalente a una concentración en el fármaco de aproximadamente 2 mg/ml de trovafloxacina, que es la forma no salina progenitora del fármaco. Sin embargo, la cantidad real de mesilato de alatrofloxacina, que se necesita que sea equivalente a una concentración en el fármaco de aproximadamente 2 mg de trovafloxacina por mi, se puede ajusfar basándose en la potencia real del lote de sustancia de fármaco que se utilice. Además del ingrediente activo, las composiciones del presente invento contienen agentes de tonicidad (que también se pueden citar como agentes ajustadores de la osmolaridad u osmolalidad) cuyos agentes hacen a las composiciones compatibles con el sistema circulatorio. Una solución isotónica o iso-osmótica es una que tiene la misma o sustancialmente la misma presión osmótica que la sangre. La isotonicidad o iso-osmolaridad de una solución se determina con facilidad por una persona que tiene experiencia ordinaria en las tecnologías farmacéuticas. Las composiciones preferidas del presente invento son aproximadamente iso-osmóticas o isotónicas. Tales composiciones son toleradas óptimamente por el paciente. Algunas de las composiciones del presente invento son hipotónicas, pero todavía son aceptables para su administración por vía intravenosa de acuerdo con el presente invento. Sin embargo, el desarrollo de una forma de dosificación IV de alatrofloxacina presta para su uso ha resultado complicado por la incompatibilidad de la alatrofloxacina con los tradicionales agentes de tonicidad, tales como el cloruro de sodio (que también se conoce como sal común o solución salina) o la dextrosa (que también se conoce como glucosa). Típicamente, el cloruro de sodio o la dextrosa se utilizan como un agente de tonicidad en productos IV. Sin embargo, la alatrofloxacina en sus concentraciones preferidas es físicamente incompatible con concentraciones isotónicas o iso-osmóticas de cloruro de sodio, puesto que da como resultado la precipitación de la sal hidrocloruro de alatrofloxacina. También, la alatrofloxacina demuestra incompatibilidad química en la presencia de concentraciones isotónicas de dextrosa al almacenarse a largo plazo. Por lo tanto, éstas no serían preferidas como agentes de toxicidad únicos para su uso en un producto IV de alatrofloxacina presto para su uso. Sin embargo, sorprendentemente, se ha encontrado que los agentes de tonicidad en combinación con menores concentraciones de cloruro de sodio (que es un agente de tonicidad preferido) se pueden utilizar en las composiciones del presente invento. En la composición del presente del invento, deberá estar presente una concentración no mayor que la de alrededor de 0.45% de cloruro de sodio. Están disponibles en las tecnologías farmacéuticas una diversidad de otros agentes de tonicidad. Estos agentes incluyen, por ejemplo, dextrosa, sacarosa, manitol, glicerol, sorbitol y glicina. En la composición del presente invento, si está presente dextrosa como un agente de tonicidad, ésta deberá estar presente en una concentración hipotónica (que es menor que aproximadamente 5%). Los agentes de tonicidad binarios, cloruro de sodio (también conocido como sal común o solución salina) y glicerol (también conocido como glicerina), son preferidos. El cloruro de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4.5 mg/ml. Lo más preferiblemente, está presente en una cantidad de aproximadamente 2.3 mg/ml. El glicerol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 28 mg/ml. Lo más preferiblemente, está presente en una cantidad de aproximadamente 18.6 mg/ml. Con agentes de tonicidad binarios, una persona con experiencia ordinaria en la tecnología sería capaz de ajustar la cantidad de cada uno de los agentes con el fin de mantener la osmolaridad u osmolalidad fisiológicamente apropiada de la composición. Similarmente, con agentes de tonicidad ternarios, una persona con experiencia ordinaria en la tecnología sería capaz de hacer un ajuste similar en la cantidad de cada uno de dichos agentes. Opcionalmente, las composiciones del presente invento contienen también ingredientes para ajustar el pH de la solución. Por ejemplo, se pueden usar hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico en las composiciones del presente invento para realizar un ajuste del pH. Un margen final de pH de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 5.0 proporciona las óptimas estabilidades química y física de la solución del presente invento. Más preferiblemente, el pH de la solución es de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 4.0. Lo más preferiblemente, el pH de la solución es aproximadamente 3.5. También opcionalmente, las composiciones del presente invento contienen un agente de tamponamiento, que mantiene el pH de la composición. Ejemplos de apropiados agentes de tamponamiento incluyen ácido, ácido cítrico y, preferiblemente ácido láctico. El ácido láctico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 mg/ml. Lo más preferiblemente, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.34 mg/ml. Opcionalmente, un espacio superior protector de nitrógeno está presente en las composiciones acabadas para mejorar la estabilidad del producto frente a la oxidación y por lo tanto prolonga la vida de conservación útil de los productos. Las composiciones del presente invento contienen también opcionalmente uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables, que conservan la calidad de las composiciones desde un punto de vista químico o microbiológico. Se pueden utilizar en las composiciones del presente invento conservantes, tales como antioxidantes, agentes quelantes metálicos, agentes complejadores de metales y agentes antimicrobianos Estos conservantes se pueden usar en las composiciones, tanto a solas como en diversas combinaciones (por ejemplo uno (o varios) antioxidante (s) en combinación con un agente complejador de metales), para mejorar la estabilidad de las composiciones. Ejemplos de conservantes, que pueden estar presentes en las composiciones del presente invento, incluyen los siguientes: galato de propilo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ácido etilendiamina-tetraacético (EDTA) o sus sales (tales como la sal de disodio), ácido cítrico y fenol. También, pueden estar presentes en las composiciones del presente invento diversas combinaciones de estos conservantes, tales como galato de propilo y EDTA disódico. La cantidad de conservante que puede estar presente en las composiciones del presente invento fluctúa entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.5 mg/ml de la composición; lo más preferiblemente, los conservantes, tales como galato de propilo y EDTA disódico, están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.2 mg/ml de la composición. Como antes se describe, las composiciones del presente invento son productos prestos para su uso que ofrecen conveniencia de administración. No se necesita ninguna dilución adicional de estas formulaciones. Las dosis diarias para el mesilato de alatrofloxacina fluctúan entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 mg como trovafloxacina; más típicamente, las dosis diarias son de 200 y 300 mg como trovafloxacina, que se pueden suministrar directamente, por ejemplo, por una bolsa de 100 mi o de 150 mi, respectivamente. Este producto deberá ser administrado por infusión intravenosa durante un periodo de aproximadamente 60 minutos. La fabricación de las composiciones del presente invento utiliza equipos y procesos farmacéuticos convencionales. Por ejemplo, en una realización, la operación de formular implica disolver los excipientes y el fármaco en agua para inyección barrida por nitrógeno, luego ajusfar el pH, en lo que sea necesario, con NaOH 1 N en agua para inyección (WFI, de water for injection) y/o HCI 1 N en WFI. La solución se filtra a través de un filtro previo y otros filtros finales, y luego se envasa en recipientes, tales como bolsas flexibles o botellas de vidrio. Por ejemplo, las bolsas son cerradas herméticamente e introducidas dentro de una envoltura superior de material laminar. Un espacio superior protector de nitrógeno es introducido en la envoltura superior, que luego es cerrada herméticamente de inmediato. Las bolsas son finalmente esterilizadas por calor en húmedo. Con el fin de permitir la administración de una cantidad recabada en etiqueta de 200 mg y 300 mg (como trovafloxacina), se pueden incluir rellenos superiores mínimos de 2 mi y 3 mi en las respectivas presentaciones. Estas cantidades representan un relleno superior de 2% para las bolsas de 100 mi y 150 mi respectivamente. Alternativamente, las composiciones del presente invento se pueden fabricar asépticamente, someter a filtración en condiciones estériles y luego envasar dentro de recipientes, evitando con ello la tensión térmica de la esterilización terminal.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Formulación presta para su uso (2 mg de trovafloxacina/ml) agentes binarios de tonicidad a pH 3.50 El cloruro de sodio, el glicerol, el ácido láctico y el fármaco se disolvieron en agua para inyección y se valoraron a pH 3.5 con una solución al 5% de NaOH. Una solución como se muestra en el cuadro anterior, que contenía 3.14 mg/ml de mesilato de alatrofloxacina se preparó en una solución de glicerol al 1.86%, cloruro de sodio al 0.23% y ácido láctico al 0.034%, siendo ajustado el pH a 3.5 (+ o -0.5) por hidróxido de sodio (de aproximadamente 0.027 a aproximadamente 0.037 g/1000 mi; en promedio alrededor de 0.032 g/1000 mi). La composición anterior, almacenada o bien en recipientes flexibles o en ampollas de vidrio, ha demostrado una aceptable estabilidad física y química durante al menos 12 meses cuando se almacena a la temperatura ambiente (de 15°C a 30°C) y se protege con respecto de la luz. No se observó ningún aumento importante en las partículas o en la turbiedad en las mismas condiciones.

EJEMPLO 2 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 12.5 mg de dextrosa; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 2A Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de dextrosa; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 3 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 25 mg de sacarosa; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 3A Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 66.6 mg de sacarosa; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.00; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 3B Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 3.0 mg de cloruro de sodio; 50.0 mg de sacarosa; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 4 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 12.5 mg de manitol; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 4A Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de manitol; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.4; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 4B Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de manitol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 5 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 6.0 mg de glicerol: una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 5A Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 18.6 mg de glicerol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 6 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 12.5 mg de sorbitol; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de altrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 6A Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de sorbitol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 7 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 15 mg de glicina; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 8 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg dé cloruro de sodio; 16.7 mg de dextrosa; 33.3 mg de sacarosa; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 9 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de dextrosa; 16.7 mg de manitol; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.4; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección. EJEMPLO 10 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de dextrosa; 9.4 mg de glicerol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 10A Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de dextrosa; 9.3 mg de glicerol; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.4; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 11 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de dextrosa; 16.7 mg de sorbitol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 12 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de dextrosa; 7.5 mg de glicina; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 13 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de sacarosa; 9.4 mg de glicerol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 14 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de sacarosa; 7.5 mg de glicina; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 15 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de manitol; 9.4 mg de glicerol; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.4; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 16 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 9.4 mg de glicerol; 7.5 mg de glicina; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 17 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 9.4 mg de glicerol; 16.7 mg de sorbitol; 0.9 mg de ácido láctico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 18 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 16.7 mg de sorbitol; 7.5 mg de glicina; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 19 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de manitol; 0.9 mg de ácido láctico; 0.1 mg de galato de propilo; 0.1 de EDTA disódico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 20 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 18.6 mg de glicerol; 0.9 mg de ácido láctico; 0.1 mg de galato de propilo; 0.1 mg de EDTA disódico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección.

EJEMPLO 21 Un mi de una solución acuosa que contiene: 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina; 2.3 mg de cloruro de sodio; 33.3 mg de sorbitol; 0.9 mg de ácido láctico; 0.1 mg de galato de propilo; 0.1 mg de EDTA disódico; una solución de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio hasta pH 3.75; agua para inyección: cantidad suficiente para producir 1 mi de solución; el mesilato de alatrofloxacina y los excipientes se disolvieron con agitación en agua para inyección. Deberá entenderse que diversos cambios y modificaciones en las realizaciones actualmente preferidas que aquí se describen resultarán evidentes a los expertos en esta tecnología. Tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin apartarse ni del espíritu ni del alcance del presente invento y sin disminuir sus ventajas. Por lo tanto, se pretende que tales cambios y modificaciones estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1-. Una composición farmacéutica para administración por vía intravenosa que comprende: una solución acuosa estéril previamente mezclada, que comprende una cantidad eficaz antibacterianamente de alatrofloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, y dos o más agentes de tonicidad; en la que uno de los agentes de tonicidad es cloruro de sodio, que está presente en una concentración no mayor que aproximadamente 0.45%; y en la que el otro (los otros) agente (s) de tonicidad se seleccionan entre el grupo que consta de dextrosa, sacarosa, manitol, glicerol, sorbitol y glicina; con la condición de que si está presente dextrosa, ésta ha de estar presente en una concentración que sea menor que aproximadamente 5%.

2 - La composición de la reivindicación 1 , en la que la sal farmacéuticamente aceptable de alatrofloxacina es la sal mesilato. 3. - La composición de la reivindicación 1 , en la que los agentes de tonicidad son uno o más de los siguientes: sacarosa, manitol, glicerol, sorbitol y glicina. 4. - La composición de la reivindicación 3, en la que los agentes de tonicidad son cloruro de sodio, que está presente en una concentración no mayor que aproximadamente 0.23%, y glicerol. 5.- La composición de la reivindicación 1 , en la que la sal farmacéuticamente aceptable de alatrofloxacina es mesilato de alatrofloxacina, los agentes de tonicidad son cloruro de sodio y glicerol, y el pH de la solución es de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. 6.- La composición de la reivindicación 5, que comprende además un agente de tamponamiento seleccionado entre el grupo que consta de ácido cítrico, ácido acético y ácido láctico. 7. - La composición de la reivindicación 6, en la que el mesilato de alatrofloxacina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7.0 mg/ml, en la que el cloruro de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4.5 mg/ml, en la que el glicerol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 28 mg/ml, en la que el ácido láctico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 mg/ml y en la que el pH de la solución es de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. 8. - La composición de la reivindicación 7, en la que cada mililitro de la composición contiene aproximadamente 3.14 mg de mesilato de alatrofloxacina, aproximadamente 2.3 mg de cloruro de sodio, aproximadamente 18.6 mg de glicerol, aproximadamente 0.34 mg de ácido láctico, un pH de la solución de aproximadamente 3.5 y una cantidad suficiente de agua para producir un mililitro. 9. - La composición de la reivindicación 7, que comprende además uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consta de: galato de propilo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ácido entilendiamina-tetraacético (EDTA) o sus sales, ácido cítrico y fenol. 10.- Uso de una composición de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de infecciones bacterianas en un paciente que necesita de ello.