WO2015093669A1 - 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2015093669A1
WO2015093669A1 PCT/KR2013/011954 KR2013011954W WO2015093669A1 WO 2015093669 A1 WO2015093669 A1 WO 2015093669A1 KR 2013011954 W KR2013011954 W KR 2013011954W WO 2015093669 A1 WO2015093669 A1 WO 2015093669A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
moxifloxacin
aqueous
formulation
free base
solution
Prior art date
Application number
PCT/KR2013/011954
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이민경
김은선
최광도
홍주용
변상환
고재경
Original Assignee
씨제이헬스케어 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨제이헬스케어 주식회사 filed Critical 씨제이헬스케어 주식회사
Priority to PCT/KR2013/011954 priority Critical patent/WO2015093669A1/ko
Publication of WO2015093669A1 publication Critical patent/WO2015093669A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous formulation of moxifloxacin and a method for preparing the same. More specifically, the hygroscopicity does not matter at all in the manufacturing process and storage, so that the quality, content uniformity and accuracy are excellent, and the manufacturing process is simple and suitable for mass production. Moxifloxacin male dosage form and method for preparing the same.
  • Moxifloxacin hydrochloride represented by the following formula (1) is an antibiotic compound of the known 8-methoxyquinolone carboxylic acid class, and an aqueous formulation containing the same is developed by Bayer AG and sold under the trade name Avelox®. It is becoming.
  • Korean Patent No. 10-0735788 discloses an aqueous formulation comprising moxifloxacin hydrochloride and sodium chloride for preventing or treating bacterial infections in humans or animals, and US Pat.
  • Aqueous formulations containing excellent stability of moxifloxacin hydrochloride and glucose, mannitol, less than 10 ppb is disclosed, but there is a problem that the content uniformity and accuracy is poor due to the hygroscopicity of moxifloxacin hydrochloride.
  • Korean Patent No. 10-0525146 discloses that moxifloxacin hydrochloride anhydride absorbs water due to hygroscopicity when stored in the air or under conditions of moisture and when the active ingredient is processed into a pharmaceutical form, thereby reducing the accuracy and quality of the formulation.
  • New moxifloxacin hydrochloride monohydrate and its preparation method which can improve the storage stability at high humidity and stably prepare the pharmaceutical composition, but the manufacturing process is difficult and there are too many manufacturing steps. There is a problem that production is not easy.
  • the present invention does not have any problem in the manufacturing process and storage hygroscopicity is excellent in quality, content uniformity and accuracy, the manufacturing process is simple and suitable for mass production moxifloxacin aqueous formulation and It is an object to provide a method for producing the same.
  • the present invention provides a method for preparing an aqueous moxifloxacin formulation comprising dissolving moxifloxacin free base and an aqueous moxifloxacin formulation prepared therefrom.
  • Dissolving the moxifloxacin free base may be a step of dissolving the moxifloxacin free base in an aqueous salt solution, an acid solution, or a mixed solution thereof.
  • the aqueous salt solution may be an aqueous NaCl solution.
  • the NaCl aqueous solution is preferably 0.4 to 1.2% NaCl aqueous solution.
  • the moxifloxacin free base is preferably 0.05 to 0.5 g based on 100 ml of the NaCl aqueous solution.
  • the moxifloxacin free base dissolves the moxifloxacin acid salt in water, and then extracts the moxifloxacin free base with an organic solvent that is not mixed with water, or inputs an organic solvent mixed with water to recrystallize the moxifloxacin organic base. It may be prepared to include a step.
  • the moxifloxacin free base may be prepared by dissolving the moxifloxacin acid salt in water and then adding a base before extracting or recrystallizing the moxifloxacin free base.
  • the hygroscopicity in the manufacturing process and storage is not a problem at all, and thus the moxifloxacin aqueous formulation suitable for mass production is excellent in quality, content uniformity and accuracy, and the manufacturing process is simple. It is effective to provide.
  • the method for preparing an aqueous moxifloxacin formulation of the present invention is characterized by comprising dissolving the moxifloxacin free base in an aqueous NaCl solution.
  • the moxifloxacin free base, the moxifloxacin hydrochloride and the moxifloxacin hydrochloride monohydrate refer to compounds represented by the following Tables 1 to 3, respectively.
  • an aqueous formulation means that the formulation components are present in water, and% (w / v) means weight (g) per 100 ml dose, ie g / 100 ml.
  • the content accuracy is superior to that when the moxifloxacin hydrochloride is used, and the content uniformity and quality are excellent in mass production, and the manufacturing cost is higher than when the moxifloxacin hydrochloride monohydrate is used. Low economic effect is excellent.
  • the moxifloxacin hydrochloride requires strict handling conditions due to its hygroscopicity, and requires a long time operation due to a slow dissolution rate.
  • the NaCl aqueous solution may be 0.4 to 1.2% NaCl aqueous solution, preferably 0.6 to 1.0% NaCl aqueous solution, and more preferably 0.7 to 0.9% NaCl aqueous solution, and the solubility of moxifloxacin free base is excellent within this range.
  • the working time is greatly shortened, and it is easy to control the osmotic pressure according to physiological conditions.
  • the NaCl aqueous solution may be prepared by dissolving sodium chloride in water, or by diluting a physiological saline solution.
  • the moxifloxacin may be included in an amount of 0.05 to 0.5 g based on 100 ml of the NaCl aqueous solution, preferably 0.08 to 0.32 g, more preferably 0.1 to 0.2 g, and most preferably Is included in 0.16 g.
  • the method for preparing the moxifloxacin aqueous formulation comprises the steps of: i) dissolving the moxifloxacin free base in an aqueous NaCl solution; And ii) adjusting the pH by adding an acid.
  • the method for preparing the aqueous moxifloxacin formulation is i) adding an acid to an aqueous NaCl solution to acidify; And ii) dissolving moxifloxacin free base in an acidified NaCl aqueous solution.
  • the acid is HCl.
  • the HCl is preferably an aqueous 10 to 35% HCl solution, more preferably an aqueous 10 to 25% HCl solution, and most preferably an aqueous 10 to 15% HCl solution.
  • the acidification may be adjusted to pH of 1.0 to 6.0, preferably to 3.0 to 5.0, more preferably to 3.5 to 5.0, most preferably to 4.0 to 4.6.
  • the method for preparing the aqueous moxifloxacin formulation may further include adjusting the concentration of NaCl and moxifloxacin by adding a diluent if necessary.
  • the diluent may be water.
  • the method for preparing the aqueous moxifloxacin formulation is to dissolve the moxifloxacin acid in water, and then extract the free base of the moxifloxacin with an organic solvent (organic layer) that is not mixed with water or inject an organic solvent mixed with water to moxiflox. Recrystallization may be further included.
  • the moxifloxacin acid salt is preferably moxifloxacin hydrochloride anhydride.
  • the base is preferably an aqueous NaOH solution as a specific example.
  • the base may be added in an amount such that the pH of the aqueous solution of moxifloxacin acid is 6.0 to 9.0, preferably 7.0 to 9.0, more preferably 7.5 to 8.5, most preferably 8.0 to 8.5 It will be put in the amount to be.
  • the moxifloxacin aqueous formulation of the present invention is characterized in that it is prepared by the method for preparing the moxifloxacin aqueous formulation.
  • the moxifloxacin aqueous formulation may contain moxifloxacin at 0.08 to 0.32% (w / v), preferably 0.1 to 0.2%, more preferably 0.14 to 0.18%, most preferably 0.16 % (Eg 400 mg / 250 mL).
  • the moxifloxacin aqueous formulation may contain 0.4 to 0.9% (w / v) of NaCl, preferably 0.5 to 0.9%, more preferably 0.7 to 0.9%, most preferably 0.8% In this range, it is controlled to an osmotic pressure of 270 to 350 mOsmol / kg for the physiological conditions within this range is effective to avoid damage of red blood cells and tissue irritation due to low osmotic or hyperosmotic conditions.
  • the moxifloxacin aqueous formulation is preferably an osmolality of 270 to 350 mOsmol / kg.
  • the moxifloxacin aqueous formulation may further comprise a pH adjusting agent commonly used in the parenteral formulation field.
  • the pH adjusting agent may be HCl, NaOH and the like.
  • the prepared moxifloxacin mixed solution was filtered through a 0.2 ⁇ m sterile filter, injected into each 250 ml glass bottle, sealed, and sterilized for 20 minutes in a 120 ° C. autoclave to prepare an aqueous moxifloxacin formulation.
  • the prepared moxifloxacin mixed solution was filtered through a 0.2 ⁇ m sterile filter, injected into each 250 ml glass bottle, sealed, and sterilized for 20 minutes in a 120 ° C. autoclave to prepare an aqueous moxifloxacin formulation.
  • the moxifloxacin aqueous formulations according to the present invention are much easier to work with and produce a significantly shorter production time compared to the conventional method for making moxifloxacin aqueous formulations using moxifloxacin hydrochloride. It was confirmed that the content uniformity, accuracy and storage stability were all excellent.
  • the solubility of the moxifloxacin free base was about 8 times higher in the NaCl aqueous solution than the solubility of the moxifloxacin hydrochloride, it was confirmed that the same in the pH-controlled NaCl aqueous solution.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 목시플록사신 수성 제형의 제조방법 및 이로부터 제조된 목시플록사신 수성 제형에 관한 것으로, 보다 상세하게는 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하여 이루어지는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법 및 이로부터 제조된 목시플록사신 수성 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 효과가 있습니다.

Description

목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
본 발명은 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 목시플록사신 염산염은 공지된 8-메톡시퀴놀론 카르복실산 부류의 항생제 화합물로, 이를 함유하는 수성 제형은 바이엘(Bayer AG)사에서 개발하여 상품명 Avelox®인 정맥주사제로 시판되고 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013011954-appb-I000001
또한, 대한민국특허 제10-0735788호는 인간 또는 동물의 세균감염을 예방 또는 치료하기 위한 목시플록사신 염산염과 염화나트륨을 포함하는 수성 제형을 개시하고 있고, 미국특허 제6916484호는 주입제 용액으로 사용되고 저장 안정성이 우수한 목시플록사신 염산염과 글루코스, 마니톨, 10 ppb 이하의 철 등을 포함하는 수성 제형을 개시하고 있으나, 목시플록사신 염산염의 흡습성으로 인해 함량 균일성 및 정확도가 떨어지는 문제가 있다.
또한, 대한민국특허 제10-0525146호는 목시플록사신 염산염 무수물은 흡습성으로 인해, 대기 중이나 수분이 존재하는 조건 하에서 저장 시 및 활성 성분을 약제형태로 가공 시 물을 흡수하여, 제제의 용량 정확도 및 품질을 손상시킨다고 소개하고, 고습도에서 저장 안정성이 향상되고 제약 조성물을 안정되게 제조할 수 있는 신규한 목시플록사신 염산염 일수화물 및 그의 제조방법을 개시하고 있으나, 제조공정이 까다롭고 제조단계가 너무 많아 대량 생산이 용이하지 않은 문제가 있다.
따라서, 인간 또는 동물의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 함량 균일성 및 정확도가 우수하고, 제조공정이 간단하여 대량 생산이 용이한 목시플록사신 수형 제형의 제조방법의 개발이 시급한 실정이다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은. 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법 및 이로부터 제조된 목시플록사신 수성 제형을 제공한다.
상기 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계는 염 수용액, 산 수용액 또는 이들의 혼합 용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계일 수 있다.
상기 염 수용액은 NaCl 수용액일 수 있다.
상기 NaCl 수용액은 0.4 내지 1.2 % NaCl 수용액인 것이 바람직하다.
상기 목시플록사신 유리염기는 상기 NaCl 수용액 100 ml를 기준으로 0.05 내지 0.5 g인 것이 바람직하다.
상기 목시플록사신 유리염기는 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 물과 혼합되지 않는 유기용매로 목시플록사신 유리염기를 추출하거나 물과 혼합되는 유기용매를 투입하여 목시플록사신 유기염기를 재결정시키는 단계를 포함하여 제조되는 것일 수 있다.
상기 목시플록사신 유리염기는 상기 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 목시플록사신 유리염기를 추출 또는 재결정하기 전에 염기를 투입하는 단계를 더 포함하여 제조되는 것일 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 효과가 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 목시플록사신 유리염기, 목시플록사신 염산염 및 목시플록사신 염산염 일수화물은 각각 하기 표 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 의미한다.
[화학식 1](유리염기)
Figure PCTKR2013011954-appb-I000002
[화학식 2](염산염)
Figure PCTKR2013011954-appb-I000003
[화학식 3](염산염 일수화물)
Figure PCTKR2013011954-appb-I000004
명세서에서 수성 제형은 제형 성분들이 물 중에 존재하는 것을 의미하고, %(w/v)은 용량 100 ㎖ 당 중량(g), 즉 g/100㎖를 의미한다.
상기 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 경우, 습도에 영향을 받지 않아 작업이 용이하고 함량 변화가 없으며, 용해속도가 빨라 작업시간이 크게 단축되는 효과가 있다.
상기 목시플록사신 유리염기를 사용하는 경우 목시플록사신 염산염을 사용하는 경우에 비하여 함량 정확도가 뛰어나고, 대량생산 시 함량 균일성과 품질이 우수하며, 또한 목시플록사신 염산염 일수화물을 사용한 경우에 비하여 제조단가가 낮아 경제성이 뛰어난 효과가 있다.
상기 목시플록사신 염산염은 그 흡습성으로 인하여 엄격한 취급 조건이 필요하고, 용해속도가 느려 장시간의 작업이 요구된다.
상기 NaCl 수용액은 0.4 내지 1.2 % NaCl 수용액일 수 있고, 바람직하게는 0.6 내지 1.0 % NaCl 수용액이며, 보다 바람직하게는 0.7 내지 0.9 % NaCl 수용액인데, 이 범위 내에서 목시플록사신 유리염기의 용해도가 뛰어나 작업시간이 크게 단축되고, 생리적 조건에 맞는 삼투압으로의 조절이 용이한 효과가 있다.
상기 NaCl 수용액은 구체적인 예로, 물에 염화나트륨을 용해시켜 제조된 것이거나, 생리식염 주사액을 묽혀 제조된 것일 수 있다.
상기 목시플록사신은 상기 NaCl 수용액 100 ml를 기준으로 0.05 내지 0.5 g으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.08 내지 0.32 g으로 포함되는 것이며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.2 g으로 포함되는 것이고, 가장 바람직하게는 0.16 g으로 포함되는 것이다.
상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 i) NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계; 및 ii) 산을 투입하여 pH를 조절하는 단계;를 포함하여 이루어질 수 있다.
또한, 상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 i) NaCl 수용액에 산을 투입하여 산성화시키는 단계; 및 ii) 산성화된 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계;를 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 산은 HCl인 것이 바람직하다.
상기 HCl은 10 내지 35 % HCl 수용액인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 내지 25 % HCl 수용액이고, 가장 바람직하게는 10 내지 15 % HCl 수용액이다.
상기 산성화는 pH가 1.0 내지 6.0으로 조절되는 것일 수 있고, 바람직하게는 3.0 내지 5.0으로 조절되는 것이며, 보다 바람직하게는 3.5 내지 5.0으로 조절되는 것이고, 가장 바람직하게는 4.0 내지 4.6으로 조절되는 것이다.
상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 필요에 따라 희석액을 투입하여 NaCl과 목시플록사신의 농도를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 희석액은 물일 수 있다.
상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 물과 혼합되지 않는 유기용매(유기층)로 목시플록사신 유리염기를 추출하거나 물과 혼합되는 유기용매를 투입하여 목시플록사신 유기염기를 재결정시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 목시플록사신 유리염기를 추출 또는 재결정시키기 전에 염기를 투입하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 목시플록사신 산염은 목시플록사신 염산염 무수물인 것이 바람직하다.
상기 염기는 구체적인 예로 NaOH 수용액인 것이 바람직하다.
상기 염기는 목시플록사신 산염 수용액의 pH를 6.0 내지 9.0이 되게하는 양으로 투입될 수 있고, 바람직하게는 7.0 내지 9.0이며, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.5이고, 가장 바람직하게는 8.0 내지 8.5이 되게 하는 양으로 투입되는 것이다.
본 발명의 목시플록사신 수성 제형은 상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법으로 제조됨을 특징으로 한다.
상기 목시플록사신 수성 제형은 목시플록사신을 0.08 내지 0.32 % (w/v)로 함유할 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 %이며, 보다 바람직하게는 0.14 내지 0.18 %이고, 가장 바람직하게는 0.16 %(예로 400㎎/250㎖)로 함유하는 것이다.
상기 목시플록사신 수성 제형은 NaCl을 0.4 내지 0.9 %(w/v)로 함유할 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 0.9 %이며, 보다 바람직하게는 0.7 내지 0.9 %이고, 가장 바람직하게는 0.8 %로 함유하는 것인데, 이 범위 내에서 생리적 조건에 맞는 270 내지 350 mOsmol/kg의 삼투압으로 조절되어 저삼투압성 또는 고삼투압성 조건으로 인한 적혈구의 손상 및 조직의 자극을 피하는 효과가 있다.
상기 목시플록사신 수성 제형은 삼투몰농도가 270 내지 350 mOsmol/kg인 것이 바람직하다.
상기 목시플록사신 수성 제형은 비경구 제형 분야에서 통상적으로 사용되는 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 HCl, NaOH 등일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
제조예 1
<목시플록사신 유리염기의 제조>
목시플록사신 염산염 100 g과 물 1500 g을 넣고 교반하였다. 이 혼합액에 디클로로메탄 1500 mL를 추가하여 강하게 교반하였다. 이후 1N NaOH 수용액을 사용하여 혼합액의 pH를 8.0으로 조절하고 강하게 교반한 뒤, 용액을 정치하여 디클로로메탄층(유기층)을 추출(분리)하였다. 물층에 디클로로메탄 1000 mL를 추가하고 5 분간 강하게 교반한 다음 정치하여 디클로로메탄(유기층)을 추출하고 난 뒤, 이 디클로메탄(유기층)을 전에 추출한 디클로로메탄(유기층)과 합하였다. 합쳐진 디클로로메탄에 3차 정제수 1000 g을 넣고 5 분간 강하게 교반한 다음 정치하고 디클로로메탄을 추출하였다. 이 추출된 디클로로메탄에 황산마그네슘 10 g을 넣고 10 분간 교반한 다음 여과하여 여액을 얻었다. 상기 여액을 45 ℃ 하에서 농축하여 농축액을 수득하였다. 수득된 농축액에 에탄올 1000 mL를 첨가하고 1 시간 동안 교반하여 고체를 숙성(결정화)시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, 이 여과된 고체를 70 ℃ 하에서 16 시간 동안 건조하여, 최종적으로 77.9 g의 연한 노란색 결정질의 목시플록사신 유리염기를 수득하였다.
제조예 2
목시플록사신 염산염 100 g과 물 1000 g을 넣고 교반하였다. 이 혼합액에 10 % NaOH 수용액을 투입하여 pH를 8.1로 조절한 뒤, 1 시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합액에 디메틸설폭사이드 1000 mL를 천천히 적가하여 고체를 석출시켰다. 고체가 석출된 혼합액을 2 시간 동안 25 ℃에서 교반하여 고체를 숙성(결정화)하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 이 여과된 고체를 70 ℃ 하에서 16 시간 동안 건조하여, 최종적으로 82.5 g의 연한 노란색 결정질의 목시플록사신 유리염기를 수득하였다.
실시예 1
상기 제조예 1 또는 2에서 제조된 목시플록사신 유리염기 0.4 g을 0.8 % NaCl 수용액에 투입하여 용해시키고, 15 % 염산 수용액을 투입하여 pH가 4.26으로 조절된 목시플록사신 혼합액을 제조하였다.
제조된 목시플록사신 혼합액을 0.2 ㎛ 살균필터를 통해 여과시키고, 이를 각각 250 ml 유리병에 주입하고 밀폐한 다음, 120 ℃ 오토클레이브에서 20 분간 살균하여 목시플록사신 수성 제형을 제조하였다.
실시예 2
0.8 % NaCl 수용액에 10 % 염산 수용액을 투입하여 pH를 4.5로 조절한 다음, 여기에 상기 제조예 1 또는 2에서 제조된 목시플록사신 유리염기 0.4 g을 실온으로 냉각한 다음 바로 투입하고 용해시켜 목시플록사신 혼합액을 제조하였다.
제조된 목시플록사신 혼합액을 0.2 ㎛ 살균필터를 통해 여과시키고, 이를 각각 250 ml 유리병에 주입하고 밀폐한 다음, 120 ℃ 오토클레이브에서 20 분간 살균하여 목시플록사신 수성 제형을 제조하였다.
결과적으로, 본 발명에 따른 목시플록사신 수성 제형(실시예 1 및 2)은 종래 목시플록사신 염산염을 사용하여 목시플록사신 수성 제형을 만드는 방법에 비하여 작업이 매우 용이하고, 제조시간이 현저히 단축되며, 함량 균일성, 정확도 및 저장 안정성이 모두 뛰어남을 확인할 수 있었다.
[시험예]
상기 목시플록사신 유리염기 및 목시플록사신 염산염의 용해도를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
구분 용해도(mg/ml, 25℃)
0.9% NaCl 용액 0.9% NaCl 용액, pH=4.1~4.6
목시플록사신 유리염기 23 3
목시플록사신 염산염 3 3
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 목시플록사신 유리염기의 용해도는 목시플록사신 염산염의 용해도에 비하여 NaCl 수용액에서 약 8배 정도 높고, pH가 조절된 NaCl 수용액에서는 동일함을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계는, 염 수용액, 산 수용액 또는 이들의 혼합 용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 염 수용액은, NaCl 수용액인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 NaCl 수용액은, 0.4 내지 1.2 % NaCl 수용액인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 목시플록사신 유리염기는, 상기 NaCl 수용액 100 ml를 기준으로 0.05 내지 0.5 g인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 목시플록사신 유리염기는, 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 물과 혼합되지 않는 유기용매로 목시플록사신 유리염기를 추출하거나 물과 혼합되는 유기용매를 투입하여 목시플록사신 유기염기를 재결정시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 목시플록사신 유리염기는, 상기 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 목시플록사신 유리염기를 추출 또는 재결정하기 전에 염기를 투입하는 단계를 더 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
  8. 목시플록사신 유리염기를 함유하는 목시플록사신 수성 제형.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 수성 제형은 목시플록사신을 0.08 내지 0.32%(w/v)로 함유하는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 수성 제형은 NaCl을 0.4 내지 0.9 %(w/v)로 함유하는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 수성 제형은 삼투몰농도가 270 내지 350 mOsmol/kg인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 수성 제형은 pH 조절제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형.
PCT/KR2013/011954 2013-12-20 2013-12-20 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 WO2015093669A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2013/011954 WO2015093669A1 (ko) 2013-12-20 2013-12-20 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2013/011954 WO2015093669A1 (ko) 2013-12-20 2013-12-20 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015093669A1 true WO2015093669A1 (ko) 2015-06-25

Family

ID=53403000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2013/011954 WO2015093669A1 (ko) 2013-12-20 2013-12-20 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015093669A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010089424A (ko) * 1998-11-10 2001-10-06 빌프리더 하이더 목시플록사신 제약 제제
KR20020022794A (ko) * 1999-08-06 2002-03-27 빌프리더 하이더 일반 염을 함유하는 목시플록사신 제형
WO2008059521A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Msn Laboratories Limited Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin
US20110293717A1 (en) * 2008-12-08 2011-12-01 Ratiopharm Gmbh Compacted moxifloxacin
KR20120116100A (ko) * 2011-04-12 2012-10-22 씨제이제일제당 (주) 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010089424A (ko) * 1998-11-10 2001-10-06 빌프리더 하이더 목시플록사신 제약 제제
KR20020022794A (ko) * 1999-08-06 2002-03-27 빌프리더 하이더 일반 염을 함유하는 목시플록사신 제형
WO2008059521A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Msn Laboratories Limited Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin
US20110293717A1 (en) * 2008-12-08 2011-12-01 Ratiopharm Gmbh Compacted moxifloxacin
KR20120116100A (ko) * 2011-04-12 2012-10-22 씨제이제일제당 (주) 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1598873A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
DE3433924C2 (ko)
US20040234593A1 (en) Diphenhydramine tannate compositions and methods of use
DD263290A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten
WO2019147094A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
HU194735B (en) Process for preparing hydro-basic pharmaceutical compositions containing quinolone-carboxylic acide derivatives
BG100639A (bg) Нова кристална форма на безводна 7-(/1 алфа,5 алфа,6 алфа/-6-амино- 3-азабицикло/3.1.0/хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4- дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
WO2019009661A1 (en) Composition for injection
CA3233930A1 (en) Mesembrine derivatives
WO2018124700A1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 신규한 제제
CN119033846B (zh) 博落回中生物碱在制备防治水产动物细菌性致病菌的产品中的用途
EP0235676B1 (de) 7-(1-Pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure-Derivate
EP0224178A1 (de) 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
WO2013147452A1 (en) Pharmaceutical composition in form of non-aqueous liquid comprising revaprazan or its salt
WO2015093669A1 (ko) 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
WO2015130110A1 (ko) 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
KR20120116100A (ko) 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
WO2022108334A1 (ko) 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물
US4670440A (en) Medicinal norfloxacin salts
WO2018062837A1 (ko) 칼콘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 미토콘드리아의 산소 소모율 감소에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CA2453256A1 (en) Diphenhydramine tannate compositions and methods of use
US6172059B1 (en) Pharmaceutical suspension comprising nevirapine hemihydrate
CN115010767A (zh) 一种乙酰氨基阿维菌素及其制备方法
WO2011031100A2 (en) Aripiprazole-bentonite-aea hybrid, pharmaceutical composition containing the same and method for preparing the same
US9682997B2 (en) Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13899565

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13899565

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1