CN115010767A - 一种乙酰氨基阿维菌素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰氨基阿维菌素及其制备方法，所述乙酰氨基阿维菌素中8aO杂质的含量＜0.4%。所述制备方法是将乙酰氨基阿维菌素原粉加热溶解于溶剂A中，然后向溶解液中加入试剂B的水溶液进行结晶，再使用溶剂C进行后处理，最后真空干燥得到所述的乙酰氨基阿维菌素产品；其中，所述溶剂A为乙腈、乙醇、丙酮、甲苯中的一种或两种以上的混合液；所述试剂B为乙酸、盐酸、氢氧化钠、四甲基乙二胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合试剂；所述溶剂C为水、乙醇、乙醚中的一种或两种以上的混合液。本发明提高了产品质量，满足了市场的需求，增加产品高端市场的竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是涉及一种乙酰氨基阿维菌素及其制备方法。
背景技术
乙酰氨基阿维菌素是一种大环内酯类抗生素，是目前唯一可应用于哺乳期奶牛和肉牛，且不需休药期的广谱抗寄生虫药，它具有高效、低毒、广谱、低残留的特点。乙酰氨基阿维菌素主要用于防治畜类（特别是产乳期）的寄生虫、虱、螨、蝇等各种内外寄生虫，它作用于寄生虫的神经系统，促进γ- 氨基丁酸释放，打开氯离子通道，阻止向肌肉的兴奋传递，最终引起寄生虫麻痹致死，对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。
由于其对家畜体内外各种寄生虫的极高活性，以及在乳品中极低的分配系数，使其成为第一个可用于各种家畜任何生长期的杀虫剂，是一种防治家畜体内外各种寄生虫的首选药剂。加之国际和国内畜牧业市场对乙酰氨基阿维菌素高效、环保生物特性的认可，因此其具有良好的市场前景。
目前常用的乙酰氨基阿维菌素合成路线是将AVMB1的C5-OH保护起来，然后将C4″-OH氧化为羰基，再经胺化还原，在C4″上引入氨基，最后除去C5上的保护基，在C4″上进行乙酰化反应得到乙酰胺基阿维菌素。由于工艺流线长，反应复杂，生成较多副产物，使产品纯度和溶媒残留高，通过我们之前发明的一项专利技术《一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法》，解决了产品纯度低和溶媒残留量的高的问题。但是上述工艺还存在如下技术问题：乙酰胺基阿维菌素成品中8aO含量虽在USP标准范围内，但是含量相对较高，质量风险大。为解决这一问题，进一步提升产品质量和产品市场竞争力，急需研究一种能够降低乙酰氨基阿维菌素8aO杂质的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种乙酰氨基阿维菌素及其制备方法，以解决现有乙酰氨基阿维菌素产品8aO含量虽在USP标准范围内，但是含量相对较高的问题。
本发明的目的是这样实现的：一种乙酰氨基阿维菌素，所述乙酰氨基阿维菌素中8aO杂质的含量＜0.4%。
进一步地，所述乙酰氨基阿维菌素中8aO杂质的含量≤0.2%。
所述8aO杂质的结构式如下：
上述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其是将乙酰氨基阿维菌素原粉加热溶解于溶剂A中，然后向溶解液中加入试剂B的水溶液进行结晶，再使用溶剂C进行后处理，最后真空干燥得到所述的乙酰氨基阿维菌素产品；
其中，所述溶剂A为乙腈、乙醇、丙酮、甲苯中的一种或两种以上的混合液；
所述试剂B为乙酸、盐酸、氢氧化钠、四甲基乙二胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合试剂；
所述溶剂C为水、乙醇、乙醚中的一种或两种以上的混合液。
所述加热温度为80-90℃。
所述结晶为40℃以下结晶2-10小时。
所述乙酰氨基阿维菌素原粉与溶剂A的比例为1g：8-12mL。
试剂B的水溶液的体积浓度为5%-30%，所述乙酰氨基阿维菌素原粉与试剂B的水溶液的比例为1g：4-8mL。
所述乙酰氨基阿维菌素原粉与试剂C的比例为1g：4-10mL。
所述溶剂A由80vol%乙腈、20vol%乙醇组成；所述试剂B的水溶液由20vol%的乙酸或四甲基乙二胺、80vol%的水组成；所述溶剂C为乙醇和水的混合液，其中乙醇的体积分数为30-60%。
本发明所得的产品中8aO杂质含量低于0.4%，最优可低至0.1%，解决了现有乙酰氨基阿维菌素产品8aO含量虽在USP标准范围内，但是含量相对较高的问题，提高了产品质量，满足了市场的需求，增加产品高端市场的竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
下列实施例中未详细描述的过程和方法是乙酰氨基阿维菌素合成工艺常规的方法或者参照本公司公开的专利技术，所用的试剂为市售的分析纯和化学纯。下述实施例均实现了本发明的目的。以下所述的结晶粉是指现有技术中的方法制得的结晶粉，即乙酰氨基阿维菌素原粉。8aO是乙酰氨基阿维菌素产品中的一项杂质，USP标准≤0.5%。
实例1
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1000ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到90℃溶解，然后向溶解液中加入500ml (由v/v)20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至5℃结晶8小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉85g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉77g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉66g。
实例2
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入400ml (由v/v)20%盐酸、80%水组成的混合液B，降温至6℃结晶8小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉88g，再将其加入到700ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉79g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉69g。
实例3
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入900ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml (由v/v)20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至8℃结晶6小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉86g，再将其加入到800ml(由v/v)50%乙醇、50%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉77g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉68g。
实例4
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1100ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入700ml (由v/v)20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至10℃结晶5小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉83g，再将其加入到1000ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉75g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例5
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1200ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入800ml (由v/v)20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至26℃结晶5小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉86g，再将其加入到500ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉77g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉65g。
实例6
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1000ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入400ml(由v/v)20%四甲基乙二胺、80%水组成的混合液B，降温至10℃结晶10小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉82g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉74g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉62g。
实例7
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入500ml(由v/v)20%四甲基乙二胺、80%水组成的混合液B，降温至17℃结晶5小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉85g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉77g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例8
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入900ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml(由v/v)20%氢氧化钠、80%水组成的混合液B，降温至19℃结晶4小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉84g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉76g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例9
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1100ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入700ml(由v/v)5%氢氧化钠、95%水组成的混合液B，降温至10℃结晶7小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉80g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉72g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉60g。
实例10
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1200ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入800ml(由v/v)30%氢氧化钠、70%水组成的混合液B，降温至25℃结晶2小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉78g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉70g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉59g。
实例11
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入800ml(由v/v)5%乙酸、95%水组成的混合液B，降温至20℃结晶3小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉84g，再将其加入到600ml(由v/v)30%乙醇、70%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉76g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例12
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1000ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入800ml (由v/v)30%乙酸、70%水组成的混合液B，降温至23℃结晶3小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉80g，再将其加入到600ml(由v/v)60%乙醇、40%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉72g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉60g。
实例13
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入800ml (由v/v)5%四甲基乙二胺、95%水组成的混合液B，降温至17℃结晶4小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉83g，再将其加入到600ml(由v/v)30%乙醇、70%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉75g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉63g。
实例14
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml (由v/v)30%四甲基乙二胺、70%水组成的混合液B，降温至26℃结晶4小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉81g，再将其加入到800ml(由v/v)60%乙醇、40%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉73g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉61g。
实例15
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1000ml(由v/v)80%乙腈、20%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml (由v/v)5%盐酸、95%水组成的混合液B，降温至22℃结晶7小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉82g，再将其加入到700ml(由v/v)40%乙醚、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉74g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉62g。
实例16
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入1000ml(由v/v)70%乙腈、30%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml (由v/v)30%盐酸、70%水组成的混合液B，降温至15℃结晶6小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉81g，再将其加入到600ml(由v/v)30%乙醚、70%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉73g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉61g。
实例17
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)90%乙腈、10%乙醇组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml(由v/v) 20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至27℃结晶2小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉79g，，再将其加入到600ml(由v/v)60%乙醚、40%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉71g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉60g。
实例18
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%甲苯、20%丙酮组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入500ml(由v/v) 20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至3℃结晶9小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉85g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉68g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例19
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v) 70%甲苯、30%丙酮组成的混合溶剂A中加热到80℃溶解，然后向溶解液中加入600ml(由v/v) 20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至4℃结晶9小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉83g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉77g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例20
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v) 90%甲苯、10%丙酮组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入700ml(由v/v) 20%乙酸、80%水组成的混合液B，降温至20℃结晶10小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉84g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醇、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉76g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉64g。
实例21
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v)80%甲苯、20%丙酮组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml(由v/v) 20%四甲基乙二胺、80%水组成的混合液B，降温至35℃结晶2小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉83g，再将其加入到600ml(由v/v)50%乙醚、50%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉75g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉63g。
实例22
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v) 70%甲苯、30%丙酮组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入600ml(由v/v) 5%四甲基乙二胺、95%水组成的混合液B，降温至30℃结晶2小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉78g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醚、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉70g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉59g。
实例23
取乙酰氨基阿维菌素结晶粉100g加入800ml(由v/v) 90%甲苯、10%丙酮组成的混合溶剂A中加热到85℃溶解，然后向溶解液中加入700ml(由v/v) 30%四甲基乙二胺、70%水组成的混合液B，降温至5℃结晶10小时，固液分离后得到乙酰氨基阿维菌素重结晶粉82g，再将其加入到600ml(由v/v)40%乙醚、60%水组成的混合溶剂C中，充分搅拌，固液分离，得到乙酰氨基阿维菌素后处理粉74g，在真空条件下60℃干燥6h，得到乙酰氨基阿维菌素精粉62g。结果对比
按照美国药典中乙酰氨基阿维菌素的检定方法，对实施例中的产品杂质进行了检测并与药典USP标准对照，结果如表1所示。
表1：乙酰氨基阿维菌素产品杂质情况
本发明首先通过溶剂A对乙酰氨基阿维菌素结晶粉加热溶解，然后加入溶剂B进行结晶，去除传统结晶工艺不易去除的杂质，再使用溶剂C对产品进行后处理，主要是去除产品中的残留溶媒及部分杂质。本发明所得的产品中8aO杂质含量由0.5%降至0.4%以下，最优可降低至0.1%，且其他杂质也显著降低，解决了现有乙酰氨基阿维菌素产品8aO含量虽在USP标准范围内，但是含量相对较高的问题，提高了产品质量，满足了市场的需求，增加产品高端市场的竞争力。
Claims (10)
1.一种乙酰氨基阿维菌素，其特征在于，所述乙酰氨基阿维菌素中8aO杂质的含量＜0.4%。
2.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素，其特征在于，所述乙酰氨基阿维菌素中8aO杂质的含量≤0.2%。
3.根据权利要求1或2所述的乙酰氨基阿维菌素，其特征在于，所述8aO杂质的结构式如下：
4.权利要求1-3任一所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，将乙酰氨基阿维菌素原粉加热溶解于溶剂A中，然后向溶解液中加入试剂B的水溶液进行结晶，再使用溶剂C进行后处理，最后真空干燥得到所述的乙酰氨基阿维菌素产品；
其中，所述溶剂A为乙腈、乙醇、丙酮、甲苯中的一种或两种以上的混合液；
所述试剂B为乙酸、盐酸、氢氧化钠、四甲基乙二胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合试剂；
所述溶剂C为水、乙醇、乙醚中的一种或两种以上的混合液。
5.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述加热温度为80-90℃。
6.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述结晶为40℃以下结晶2-10小时。
7.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述乙酰氨基阿维菌素原粉与溶剂A的比例为1g：8-12mL。
8.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，试剂B的水溶液的体积浓度为5%-30%，所述乙酰氨基阿维菌素原粉与试剂B的水溶液的比例为1g：4-8mL。
9.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述乙酰氨基阿维菌素原粉与试剂C的比例为1g：4-10mL。
10.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述溶剂A由80vol%乙腈、20vol%乙醇组成；所述试剂B的水溶液由20vol%的乙酸或四甲基乙二胺、80vol%的水组成；所述溶剂C为乙醇和水的混合液，其中乙醇的体积分数为30-60%。
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