CN106939029B - 一种泰拉霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种泰拉霉素的制备方法，该方法用氯甲酸对硝基苄酯保护去甲基阿奇霉素中的2，‑羟基，再对4”‑羟基进行氧化，环氧化，最后用正丙胺进行脱保护和4”‑环氧进行亲核加成，制备得到泰拉霉素。与现有技术相比，本发明步骤简单，条件温和，收率高，而且不采用钯炭加氢脱保护，有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种泰拉霉素的制备方法。
背景技术
呼吸道感染是畜牧业中难控制的传热病之一，对畜牧业生产危害严重。由于呼吸道感染一般为多重感染，致病因素多，病情复杂，因此目前尚无十分有效的预防措施。对动物的呼吸道感染，在寻求生物治疗和环境阻断的同时，药物治疗仍是目前的主要手段。寻求对呼吸道感染有效，安全，广谱，高效，低残留的新型抗菌药物是兽药研究开发的重要方向。
泰拉霉素(Tulathromycin)，又被称为土拉霉素、托拉霉素，商品名为″Draxxin″，中文名称为“瑞克新”。是由美国辉瑞动物保健品公司于上世纪90年代末期开发出来的一种新型的红霉素类半合成兽用抗生素，属于第三代大环内酷类抗生素。主要用于治疗和防治由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病。辉瑞公司在1998年到2003年期间分别对其化合物、合成工艺及制剂进行了专利注册保护。2004年10月13日欧盟兽医医学咨询委员会(VMAC)批准泰拉霉素注射剂瑞克新(Draxxin)在欧盟上市；2005年5月24日美国食品药品管理局(FDA)批准泰拉霉素注射剂瑞克新在美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次批准在国内使用泰拉霉素。并从美国辉瑞公司Groton生产厂和法国辉瑞公司Ambiose生产厂进口泰拉霉素原料药和泰拉霉素注射液。由于泰拉霉素具有抗菌活性强，抗菌谱广，超长半衰期和单次给药完成整个治疗过程等众多有点，成为治疗家畜呼吸道感染的一线药物。
目前，泰拉霉素制备方法包括如下技术方案：
1、辉瑞公司报道了以氯甲酸苄酯保护去甲基阿奇霉素2’-羟基，再对4”-羟基进行氧化，环氧化，用钯炭氢化脱除苯甲基酰基，最后用正丙胺进行4”-环氧进行亲核加成，制备泰拉霉素。(US6420536，US6472371，CN1793155，CN1259136，EP1253153)
该合成路线中采用了氯甲酸苄酯保护羟基，钯炭加氢脱除该保护基的方法，此方法中钯炭成本高，而且钯炭加氢危险系数高，不利于工业化生产。
2、山东鲁抗舍里乐药业发明了以乙酰基保护去甲基阿奇霉素2’-羟基和6-位氨基，再对4”-羟基进行氧化，环氧化，最后用无机碱醇溶液，高温下脱除乙酰基并用正丙胺进行4”-环氧进行亲核加成，制备泰拉霉素(CN102260306)；
该合成路线中采用了乙酰基保护羟基和氨基，无机碱醇溶液条件下脱除保护基的方法，由于泰拉霉素本身含有一个酯基，在碱性条件下容易开环，副产物较多，收率低，产品不易纯化。
3、安徽中升药业选择使用碳酸二叔丁酯保护去甲基阿奇霉素2’-羟基和6-位氨基，对4”-羟基进行氧化，再用三氟乙酸脱保护，同时生成三氟乙酸盐，对4”-碳基环氧化，最后用正丙胺进行4”-环氧进行亲核加成，制备泰拉霉素。(CN102786569)
该合成路线中采用了叔丁氧碳基保护羟基和氨基的方法。双保护中间体收率低，而且在环氧化之前就进行脱保护，导致环氧化杂质多，不易纯化。
因此如何克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种更加适合工业生产的泰拉霉素的制备方法成为亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有泰拉霉素合成过程中存在的诸多不足之处，本发明的发明人提供了一种泰拉霉素的制备方法，该方法用氯甲酸对硝基苄酯保护去甲基阿奇霉素中的2’-羟基基，再对4”-羟基进行氧化，环氧化，最后用正丙胺进行脱保护和4”-环氧进行亲核加成，制备得到泰拉霉素。与现有技术相比，本发明步骤简单，条件温和，收率高，而且不采用钯炭加氢脱保护，有利于工业生产。
本发明所述的制备方法，主要采用使用氯甲酸对硝基苄酯保护剂提供对硝基苄氧羰基保护基来保护羟基，该保护基优点是易保护，也容易去保护，避免了现有技术中使用苄氧酰基做保护基脱除时用到的催化氢化方法，工业生产更加安全可行，有利于工业化生产；另外一点则是在正丙胺醇溶液的条件下，脱除对硝基苄氧羰基保护基的同时，进行了4”-环氧的亲核加成反应，“一步法”得到产品，方法简单，条件温和。
本发明的具体技术方案如下：
a.用对硝基苄氧酰基保护去甲基阿奇霉素中的2’-羟基，制得中间体A；
b.用Swern氧化剂氧化步骤a所得中间体A的4”-羟基，制得中间体B；
c.用Corey-chaykovsky试剂对步骤b所得中间体B的4”-羰基进行环氧化，制得中间体C；
d.用正丙胺对步骤c所得中间体C进行脱保护和亲核加成，制得目标化合物泰拉霉素；
所述的对硝基苄氧酰基来源于氯甲酸对硝基苄酯；
其合成路线如下：
为了实现上述目的，本发明所采取的更为具体的技术方案如下：具体步骤为：
a、中间体A的制备
去甲基阿奇霉素溶于反应溶剂中，调节反应温度，依次加入对硝基苄氧碳基保护剂，碱，加毕后，反应1-6小时，制得中间体A溶液；
所述反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种，用量为去甲基阿奇霉素5-15倍v/w；
所述反应温度为-50℃-0℃；
所述对硝基苄氧碳基保护剂为氯甲酸对硝基苄酯，摩尔量为去甲基阿奇霉素1-3倍；
所述碱为二异丙基乙胺，三乙胺，三丁胺中的一种，摩尔量为去甲基阿奇霉素1-4倍；
b、中间体B的制备
往步骤(1)所得中间体A溶液中加入二甲基亚砜，调节反应温度，加入三氟乙酸酐，反应1小时，滴加碱，加完反应0.5-2小时；之后体系用纯化水洗涤三次，减压蒸馏溶剂至粘稠状；加入结晶溶剂和酸，调节结晶温度，搅拌4-8小时，过滤，45℃真空干燥6小时，制得中间体B；
所述反应温度为-90℃--60℃；
所述二甲基亚砜摩尔量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素的10-20倍；
所述三氟乙酸酐摩尔量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素的3-6倍；
所述碱为二异丙基乙胺，三乙胺，三丁胺中的一种，摩尔量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素的5-10倍；
所述结晶溶剂为丙酮，乙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种或多种，用量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素10-20倍v/w；
所述酸为磷酸，盐酸，乙酸，三氟乙酸中的一种，摩尔量为去步骤(1)中甲基阿奇霉素的2-5倍；
所述结晶温度为0℃-30℃；
c、中间体C的制备
将三甲基溴化硫醚溶于有机溶剂A中，控制温度-20--10℃，加入碱，反应1-4小时，制得硫叶立德溶液；将步骤b所得中间体B溶于有机溶剂B中，控制反应温度，滴加硫叶立德溶液，加完，反应2-5小时；体系用氯化钠水溶液洗涤三次；减压蒸馏有机相，制得中间体C；
所述三甲基溴化硫醚摩尔量为中间体B的5-10倍；
所述有机溶剂A为二氯甲烷或四氢呋喃中；用量为三甲基溴化硫醚的6-10倍v/w；
所述碱为六甲基二硅胺钠，六甲基二硅胺钾，叔丁醇钾，甲醇钠中的一种，摩尔量为三甲基溴化硫醚的5-10倍；
所述有机溶剂B为二氯甲烷或四氢呋喃中；用量为中间体B的6-10倍v/w；
所述反应温度为-90℃--60℃；
d、泰拉霉素的制备
往步骤c所得中间体C加入有机溶剂C，搅拌澄清，加入正丙胺，调节反应温度，反应18-48小时；反应结束后减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入二氯甲烷溶清；体系用水洗涤三次，减压蒸馏有机相至粘稠状，加入有机溶剂D溶清，滴加水，析出固体；过滤，抽干，45℃真空干燥10小时，得到目标化合物泰拉霉素；
所述有机溶剂C为甲醇，四氢呋喃，异丙醇，乙醇中一种；用量为中间体C的5-10倍v/w；
所述正丙胺摩尔量为中间体C的10-20倍；
所述反应温度为30℃-60℃；
所述二氯甲烷用量为中间体C的4-7倍v/w；
所述有机溶剂D为四氢呋喃，异丙醇，乙醇，丙酮中一种；用量为中间体C的4-7倍v/w。
更进一步的步骤a中反应时间为3小时；步骤b中结晶搅拌时间为8小时；步骤d中所述反应时间为30小时。
上述方法中：我们用氯甲酸对硝基苄酯保护去甲基阿奇霉素中的2’-羟基，制得中间体A的溶液，采用“一锅法”合成中间体B，缩短工艺流程，节约时间降低生产成本；中间体B结晶方法采用成盐形式析出，纯度高；中间体B环氧化得到中间体C(环氧化物)；由于中间体C不稳定，因此我们直接采用中间体C的粗品合成泰拉霉素；这个过程我们又采用“一锅法”进行脱保护和亲核加成制备泰拉霉素，缩短合成时间，提高了收率。各个步骤彼此配合，起到了最佳的效果。
综上所述，本发明用氯甲酸对硝基苄酯保护去甲基阿奇霉素中的2’-羟基，再对4”-羟基进行氧化，环氧化，最后用正丙胺进行脱保护和4”-羟基进行亲核加成，制备得到泰拉霉素。与现有技术相比，本发明步骤简单，条件温和，收率高，而且不采用钯炭加氢脱保护，有利于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。
实施例1：
(1)中间体A的制备
在反应烧瓶中加入140mL二氯甲烷，17g(23.1mmol)去甲基阿奇霉素，控温-5～0℃，加入6.0g(27.6mmol)氯甲酸对硝基苄酯，滴加3.0g(23.1mmol)二异丙基乙胺，反应3h，制得中间体A的二氯甲烷溶液，直接进行下一步反应。
(2)中间体B的制备
向所得的中间体A的溶液中加入二甲基亚砜32g(409.5mol)，降温至-80～-70℃，滴加三氟乙酸酐16.2g(77.0mmol)，滴毕反应1小时，滴加三乙胺17.2g(170.0mmol)，反应1小时，反应完毕后，向体系中每次加入100mL水萃取三次，有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL异丙醇溶解后，调节结晶温度15～30℃，加入4.2g(69.3mmol)乙酸，搅拌8小时后，抽滤，45℃下真空干燥6小时，制得中间体B 23.8g，重量收率140％(按去甲基阿奇霉素计)。
(3)中间体C的制备
在反应瓶中加入130mL THF，20.8g(132mmol)三甲基溴化硫醚，控制温度-20～-10℃，加入9.5g(175mmol)甲醇钠，反应1.5h，制得硫叶立德溶液。
称取20g(21.9mmol)中间体B溶于200mL THF中，控制温度至-80℃～-70℃，将制得的硫叶立德溶液加入至中间体B的溶液中，反应5h后，使用200mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取三次，有机相减压浓缩后得中间体C。
(4)泰拉霉素的制备
向所得的中间体C中加入100mL异丙醇，搅拌至澄清，加入14.8g(250mmol)正丙胺，控制反应温度50～60℃，反应36小时。反应完毕后，减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入100mL二氯甲烷搅拌至澄清，然后再每次加入100mL水洗涤萃取三次。有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL丙酮溶解后，控温15～30℃，加入200mL水，析出固体，养晶2小时，抽滤，45℃下真空干燥10小时，得到泰拉霉素6.8g，产率34％(以中间体B计)。
实施例2：
(1)中间体A的制备
在反应烧瓶中加入170mL二氯甲烷，17g(23.1mmol)去甲基阿奇霉素，控温-5～0℃，加入6.0g(27.6mmol)氯甲酸对硝基苄酯，滴加6.5g(34.7mmol)三丁胺，反应3h，制得中间体A的二氯甲烷溶液，直接进行下一步反应。
(2)中间体B的制备
向所得的中间体A的溶液中加入二甲基亚砜32g(409.5mol)，降温至-80～-70℃，滴加三氟乙酸酐16.2g(77.0mmol)，滴毕反应1小时，滴加三丁胺31.4g(170.0mmol)，反应1小时，反应完毕后，向体系中每次加入100mL水萃取三次，有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL异丙醇溶解后，调节结晶温度15～30℃，加入7.9g(69.3mmol)三氟乙酸，搅拌6小时后，抽滤，45℃下真空干燥6小时，制得中间体B 23.0g，重量收率135％(按去甲基阿奇霉素计)。
(3)中间体C的制备
在反应瓶中加入150mLTHF，20.8g(132mmol)三甲基溴化硫醚，控制温度-20～-10℃，滴加六甲基二硅胺钠四氢呋喃溶液(175mmol)，反应1.5h，制得硫叶立德溶液。
称取20g(21.9mmol)中间体B溶于200mL THF中，控制温度至-80℃～-70℃，将制得的硫叶立德溶液加入至中间体B的溶液中，反应5h后，使用200mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取三次，有机相减压浓缩后得中间体C。
(4)泰拉霉素的制备
向所得的中间体C中加入120mL异丙醇，搅拌至澄清，加入14.8g(250mmol)正丙胺，控制反应温度50～60℃，反应36小时。反应完毕后，减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入100mL二氯甲烷搅拌至澄清，然后再每次加入100mL水洗涤萃取三次。有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL丙酮溶解后，控温15～30℃，加入200mL水，析出固体，养晶2小时，抽滤，45℃下真空干燥10小时，得到泰拉霉素6.5g，产率32.5％(以中间体B计)。
实施例3：
(1)中间体A的制备
在反应烧瓶中加入200mL二氯甲烷，17g(23.1mmol)去甲基阿奇霉素，控温-5～0℃，加入6.0g(27.6mmol)氯甲酸对硝基苄酯，滴加3g(34.7mmol)三乙胺，反应3h，制得中间体A的二氯甲烷溶液，直接进行下一步反应。
(2)中间体B的制备
向所得的中间体A的溶液中加入二甲基亚砜32g(409.5mol)，降温至-80～-70℃，滴加三氟乙酸酐16.2g(77.0mmol)，滴毕反应1小时，滴加三乙胺17.2g(170.0mmol)，反应1小时，反应完毕后，向体系中每次加入100mL水萃取三次，有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL乙醇溶解后，调节结晶温度15～30℃，加入4.5g(46.2mmol)磷酸，搅拌6小时后，抽滤，45℃下真空干燥6小时，制得中间体B 23.3g，重量收率137％(按去甲基阿奇霉素计)。
(3)中间体C的制备
在反应瓶中加入150mLTHF，20.8g(132mmol)三甲基溴化硫醚，控制温度-20～-10℃，滴加六甲基二硅胺钾四氢呋喃溶液(132mmol)，反应1.5h，制得硫叶立德溶液。
称取20g(21.9mmol)中间体B溶于200mL二氯甲烷中，控制温度至-80℃～-70℃，将制得的硫叶立德溶液加入至中间体B的溶液中，反应5h后，使用200mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取三次，有机相减压浓缩后得中间体C。
(4)泰拉霉素的制备
向所得的中间体C中加入120mL乙醇，搅拌至澄清，加入13.0g(220mmol)正丙胺，控制反应温度50～60℃，反应40小时。反应完毕后，减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入100mL二氯甲烷搅拌至澄清，然后再每次加入100mL水洗涤萃取三次。有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL丙酮溶解后，控温15～30℃，加入200mL水，析出固体，养晶2小时，抽滤，45℃下真空干燥10小时，得到泰拉霉素6.6g，产率33.0％(以中间体B计)。
实施例4：
(1)中间体A的制备
在反应烧瓶中加入250mL三氯甲烷，17g(23.1mmol)去甲基阿奇霉素，控温-5～0℃，加入6.0g(27.6mmol)氯甲酸对硝基苄酯，滴加4.5g(34.7mmol)二异丙基乙基胺，反应3h，制得中间体A的二氯甲烷溶液，直接进行下一步反应。
(2)中间体B的制备
向所得的中间体A的溶液中加入二甲基亚砜32g(409.5mol)，降温至-80～-70℃，滴加三氟乙酸酐16.2g(77.0mmol)，滴毕反应1小时，滴加二异丙基乙基胺19.2g(150.0mmol)，反应1小时，反应完毕后，向体系中每次加入100mL水萃取三次，有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL乙醇溶解后，调节结晶温度15～30℃，加入5.3g(46.2mmol)三氟乙酸，搅拌6小时后，抽滤，45℃下真空干燥6小时，制得中间体B 23.5g，重量收率138％(按去甲基阿奇霉素计)。
(3)中间体C的制备
在反应瓶中加入120mLTHF，23.6g(150mmol)三甲基溴化硫醚，控制温度-20～-10℃，加入19.6g(175mmol)叔丁醇钾，反应3h，制得硫叶立德溶液。
称取20g(21.9mmol)中间体B溶于200mL二氯甲烷中，控制温度至-80℃～-70℃，将制得的硫叶立德溶液加入至中间体B的溶液中，反应4h后，使用200mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取三次，有机相减压浓缩后得中间体C。
(4)泰拉霉素的制备
向所得的中间体C中加入120mL异丙醇，搅拌至澄清，加入13.0g(220mmol)正丙胺，控制反应温度50～60℃，反应40小时。反应完毕后，减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入100mL二氯甲烷搅拌至澄清，然后再每次加入100mL水洗涤萃取三次。有机相减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入200mL乙醇溶解后，控温15～30℃，加入200mL水，析出固体，养晶2小时，抽滤，45℃下真空干燥10小时，得到泰拉霉素6.7g，产率33.5％(以中间体B计)。
Claims (3)
1.一种泰拉霉素的制备方法，其特征在于：
其合成路线如下：
具体的步骤如下：
a、用氯甲酸对硝基苄酯保护去甲基阿奇霉素中的2，-羟基，制得中间体A
去甲基阿奇霉素溶于反应溶剂中，调节反应温度，依次加入氯甲酸对硝基苄酯，碱，加毕后，反应1-6小时，制得中间体A溶液；
所述反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种，用量为去甲基阿奇霉素5-15倍v/w；
所述反应温度为-50℃-0℃；
所述氯甲酸对硝基苄酯摩尔量为去甲基阿奇霉素1-3倍；
所述碱为二异丙基乙胺，三乙胺，三丁胺中的一种，摩尔量为去甲基阿奇霉素1-4倍；
b、用Swern氧化剂氧化步骤a所得中间体A的4”-羟基，制得中间体B
往步骤(1)所得中间体A溶液中加入二甲基亚砜，调节反应温度，加入三氟乙酸酐，反应1小时，滴加碱，加完反应0.5-2小时；之后体系用纯化水洗涤三次，减压蒸馏溶剂至粘稠状；加入结晶溶剂和酸，调节结晶温度，搅拌4-8小时，过滤，45℃真空干燥6小时，制得中间体B；
所述反应温度为-90℃--60℃；
所述二甲基亚砜摩尔量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素的10-20倍；
所述三氟乙酸酐摩尔量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素的3-6倍；
所述碱为二异丙基乙胺，三乙胺，三丁胺中的一种，摩尔量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素的5-10倍；
所述结晶溶剂为丙酮，乙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种或多种，用量为步骤(1)中去甲基阿奇霉素10-20倍v/w；
所述酸为磷酸，盐酸，乙酸，三氟乙酸中的一种，摩尔量为去步骤(1)中甲基阿奇霉素的2-5倍；
所述结晶温度为0℃-30℃；
c、用Corey-chaykovsky试剂对步骤b所得中间体B的4”-羰基进行环氧化，制得中间体C
将三甲基溴化硫醚溶于有机溶剂A中，控制温度-20--10℃，加入碱，反应1-4小时，制得硫叶立德溶液；将步骤b所得中间体B溶于有机溶剂B中，控制反应温度，滴加硫叶立德溶液，加完，反应2-5小时；体系用氯化钠水溶液洗涤三次；减压蒸馏有机相，制得中间体C；
所述三甲基溴化硫醚摩尔量为中间体B的5-10倍；
所述有机溶剂A为二氯甲烷或四氢呋喃中；用量为三甲基溴化硫醚的6-10倍v/w；
所述碱为六甲基二硅胺钠，六甲基二硅胺钾，叔丁醇钾，甲醇钠中的一种，摩尔量为三甲基溴化硫醚的5-10倍；
所述有机溶剂B为二氯甲烷或四氢呋喃中；用量为中间体B的6-10倍v/w；
所述反应温度为-90℃--60℃；
d、用正丙胺对步骤c所得中间体C进行脱保护和亲核加成，制得目标化合物泰拉霉素
往步骤c所得中间体C加入有机溶剂C，搅拌澄清，加入正丙胺，调节反应温度，反应30小时；反应结束后减压蒸馏溶剂至粘稠状，加入二氯甲烷溶清；体系用水洗涤三次，减压蒸馏有机相至粘稠状，加入有机溶剂D溶清，滴加水，析出固体；过滤，抽干，45℃真空干燥10小时，得到目标化合物泰拉霉素；
所述有机溶剂C为甲醇，四氢呋喃，异丙醇，乙醇中一种；用量为中间体C的5-10倍v/w；
所述正丙胺摩尔量为中间体C的10-20倍；
所述反应温度为30℃-60℃；
所述二氯甲烷用量为中间体C的4-7倍v/w；
所述有机溶剂D为四氢呋喃，异丙醇，乙醇，丙酮中一种；用量为中间体C的4-7倍v/w。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中反应时间为3小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中结晶搅拌时间为8小时。
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