KR850000967B1 - Omt의 c-23-변형 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

OMT의 C-23-변형 유도체의 제조방법

본 발명은 신규의 항생제 및/또는 항생제 제조시 중간체로 유용한 하기 일반식(1)로 표시되는 5-0-마이카미노실틸로놀라이드(OMT)의 C-23 변형 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R은 -S-R⁴, -NHR⁵, 피리디늄 또는 -OSO₂CF₃이고, R¹은 수소, 임의 치환된 C₁내지 C₅의 알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸, 또는 페닐티오아세틸이며, R²및 R³는 수소, 임의 치환된 C₁내지 C₅의 알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐 프로피오닐이고, R⁴는 수소, 임의 치환된 C₁내지 C₆의 알킬, 시클로헥실, C₁내지 C₅의 알카노일, 임의 치환된 페닐 또는 벤질이며, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 C₁내지 C₅의 알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 또는 페닐프로피오닐 또는 임의 치환된 페닐글리실 또는 페닐알라닐에서 부터 선택된 아실그룹이다.

본 발명은 OMT의 특정한 유도체 및 약제학적으로 무독한 그의 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물로 동물에 있어서, 특정의 감염증을 치료하는 방법, 성장의 촉진시키는 방법에도 관련된다.

신규의 개선된 항생제의 요구가 계속되고 있다. 인체의 질병치료제로 유용한 항생제 이외에도 개선된 항생제는 수의학적 분야에서도 요구되고 있다. 개선된 항생제의 몇가지 목표는 효력의증가, 세균억제 스펙트럼의 확대, 생체내 효율의 증대 및 개선된 약학적 특성(경구 흡수율의 증가, 혈중 또는 조직내 농도의 상승, 생체내 반감기의 연장 및 배설속도 또는 경로 및 대사속도 또는 패턴의 바람직한 변화)이다.

본 발명은 또한 하기 일반식(2)의 OMT의 C-23-변형 유도체 및 산부가염에도 관련된다.

상기 식에서, R⁶및 R⁷은 함께, CH₂=그룹을 이루거나 R⁶는 R⁸O-이고 R⁷은 메틸이며, R⁸은 C₁내지 C₄의 알킬, 벤질 또는 펜에틸이며, R¹, R²및 R³는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다. R⁶및 R⁷이 함께 CH₂=를 이루고, R¹, R²및 R³가 수소인 일반식(2)의 화합물은 "제거-재배열" 생성물로 칭한다.

OMT는 1969년 8월 5일에 특허된 미합중국 특허 제3,459,853호에서 엠·고맨(M. Gorman)및 알·비·모린(R. B. Morin)에 의해 기술된 항생제이다. OMT의 구조는 하기 구조식 (3)과 같다.

OMT의 23-하이드록실그룹을 치환하여, 본 발명 일반식(1) 화합물의 유도체를 제조한다. 치환은 23-하이드록실그룹을 트리플레이트와 같은 적합한 이탈그룹으로 전환시킨 후, 적합한 조건하에서 이탈그룹을 적합한 친핵체와 치환함으로써 수행한다.

R⁶및 R⁷이 함께 메틸렌을 이루고, R¹, R²및 R³가 수소인 일반식(2)의 유도체(제거-재배열 생성물)는 치환 반응의 부산물이다. R⁶가 R⁸O-이고 R⁷이 메틸인 일반식(2)의 유도체는 23-0-트리플레이트 유도체를 적합한 알코올로 처리하여 제조할 수 있다.

대표적인 그람 양성 및 그람음성 균 및 마이코플라즈마(Mycoplasma)종에 대한 최소억제농도(MIC)로써 측정된 바와 같이, 본 발명 유도체는 일반적으로 OMT 자체보다 항생제로서의 효력이 강하다.

본 발명의 OMT의 C-23-변형 유도체의주그룹은 일반식(1)의 화합물이다. 일반기(1)의 화합물 및 일반식(2) 화합물의 산부가염도 본 발명의 일부이다.

본 명세서에서 언급하는 "C₁내지 C₅의 알카노일"은 탄소수 1 내지 5인 카복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 이와같은 기에서, 알킬 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 환상일 수 있다. 임의 치환된 경우, 이 그룹은 1개 내지 3개의 할로치환기를 함유할 수 있다. 할로치환기는 Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹에서부터 선택된다. 이들 그룹의 예로는 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-발레릴 및 이소발레릴을 들 수 있다.

"임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸", "임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐" 및 "임의 치환된 페닐 도는 벤질"은 이들 기의 페닐부분이 1개 내지 5개의 할로 또는 메틸 또는 1개 내지 2개의 메톡실, 니트로, 또는 하이드록실 그룹으로 임의 치환됨을 의미한다.

본 명세서에서 언급하는 "C₁내지 C₆의 알킬" 및 "C₁내지 C₄의 알킬"은 각각 C₁내지 C₆또는 C₁내지 C₄의 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹을 의미한다. 이들 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 3급-부틸이 포함되고, 전자(C₁내지 C₆의 알킬)에는 n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등도 포함된다.

"임의 치환된 페닐글리실 또는 페닐알라닐"은 아미노그룹이 3급-부톡시카보닐(t-BOC) 그룹과 같은 적합한 보호그룹으로 임의 치환됨을 의미한다. 이와같은 그룹은 아실화 조건하에서 안정하나 일단 제조된 유도체로부터 용이하게 제거될 수 있는 그룹이다.

본 발명의 C-23-변형 유도체는 OMT 또는 OMT의 에스테르 유도체로부터 제조할 수 있다. OMT의 제조는 미합중국 특허 제3,459,853호에서 고맨(Gorman) 등에 의해 기술되어 있다.

OMT는 데마이시노실틸로신(DMT)으로부터 제조할 수도 있다. DMT는 1982년 3월 23일에 특허된 미합중국특허 제4,321,361호에 리차드 에이치·발쯔(Richard H. Baltz), 진 엠·와일드(Gene M. Wild) 및 유겐 티·세노(Eugene T. Seno)에 의해 기술된 항생제이다.

DMT의 구조는 하기 구조식(4)와 같다.

C-23-변형 OMT 유도체의 제조는 2단계를 포함한다. 1단계에서는 23-하이드록실 그룹을 본 분야에서 공지된 적합한 이탈그룹으로 전환시킨다. 트리플레이트 음이온은 바람직한 이탈그룹이다. 그러나 매우 반응성이 큰 친핵체의 경우에는 메실레이트 음이온, 토실레이트 음이온, 아이오다이드 또는 브로마이드와 같은 다른 이탈그룹도 적합하다.

OMT 유도체 제조에서 제2단계는, 치환 반응분야에서 잘 알려진 적합한 조건하에 적절한 친핵체로 이탈그룹을 치환하는 것이다. 따라서, 일반식(1)의 화합물의 하기 일반식(5)의 화합물을 일반식(1)의 화합물(여기서 R은 SR⁴, 아지도 도는 피리디늄이다)을 생성할 수 있는 적합한 친핵체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서 L은 좋은 이탈그룹이다.

R이 SR⁴인 일반식(1)의 화합물을 제조할 경우 가장 편리한 친핵체는 일반식 HSR⁴의 화합물이다. 아지드를 제조하기 위하여 사용하는 친핵체는 바람직하게는 리튬 아지드와 같은 알칼리금속 아지드이다. 피리디늄 화합물은 바람직하게는 피리딘 염기와의 반응으로 제조한다.

친핵성 치환반응은 바람직하게는 -80℃ 내지 100℃의 온도에서, 전형적으로는 염소화된 탄화수소와 같은 불활성 유기용매를 사용하여 실온에서 수행한다.

R이 -NHR⁵인 C-23 유도체는 23-아지도 유도체(R=N₃)를 거쳐 제조될 수 있다. 23-아지도 유도체는 먼저 염화크롬 또는 트리페닐포스핀 같은 아지도그룹에 대해 특이적인 환원제를 이용하여 23-아미노 유도체로 환원시킨다. 이 반응에는 테트라-하이드로푸란(THF)를 예로 들 수 있다. 에테르성 용매와 같은 수성 유기용매가 유용하다. 환원반응은 0° 내지 100℃에서 이루어질 수 있다. 23-아미노 유도체를 표준아실화공정을 사용하여 선택적으로 아실화시켜 R⁵가 아실그룹인 OMT 유도체를 생성할 수 있다. 본분야에서 숙력된 이들에게 인식되어 있는 바와 같이 아실화는 -20 내지 70℃의 온도에서 수행할 수 있다.

23-0-트리플레이트는 바람직하게는, 23-OH 중간체를 트리플루오로메탄설폰산의 활성화 유도체(예, 무수물)와 바람직하게는 2, 6-루티딘 또는 S-콜리딘 같은 입체장해 피리딘 유도체 존재하에 -20℃ 내지 실온에서 반응시켜 제조한다. 23-이외의 위치에 존재하는 하이드로 아실그룹은 아세틸그룹으로 보호할 수 있는데 이는 가메탄을 분해, 예를들어 메탄올 중에서 환류시키므로써 제거할 수 있다. 이와 같은 방법으로 존재하는 그외의 하이드록실 그룹에서의 부수적인 반응을 유발하지 않고 OMT의 23-0-트리플레이트를 제조할 수 있다. 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트를 직접 제조하는데 유사한 반응을 사용할 수 있다.

트리플레이트를 이탈그룹으로 사용할때, 중간체인 트리플레이트 유도체는 분리할 필요가 없으며, 적절한 친핵체에 의한 동일 반응계내에서 이루어질 수 있다. 반응성이 그보다 약한 이탈그룹을 사용할는 경우, 중간체는 충분히 안정하므로 원한다면 치환반응에 앞서 분리할 수도 있다.

R¹, R²또는 R³가 수소가 아니며(에스테르유도체) R은 -S-R⁴또는 NHR⁵이며, R⁵는 수소가 아닌 본 발명의 C-23-변형 유도체는 상응하는 C-23-변형 OMT 유도체의 2', 4', 및/또는 3-하이드록실 그룹을 이 분야에 잘 알려진 표준방법에 따라 아실화제로 처리하여 에스테르화시키므로써 제조할 수 있다.

또한, OMT의 C-23-변형 유도체는 DMT의 상응하는 C-23-변형 유도체로부터 마이타로오즈를 산가수분해함으로써 제조할 수 있는데, 이 제조방법은 "DMT의 C-23-변형 유도체의 제조방법"이란 명칭으로 동일날짜에 출원한 미합중국 특허원 제399,656호에 기술되어 있다. 또, OMT의 C-23-변형 유도체의 특정 에스테르는 DMT의 상응하는 C-23-변형 에스테르 유도체를 가수분해하여 제조할 수 있는데, 이 제조방법도 상기 동일자 특허원에 기술되어 있다.

본 발명의 OMT 유도체는 산부가염을 생성한다. 이러한 산부가염 또한 항생제로 유용하며 본 발명의 일부이다. 다른 면에서도, 그런 염은 중간체로 유용한데, 예를들면 OMT 유도체의 분리 및 정제 과정에 사용된다. 또한, 염은 향상된 수용성을 나타낸다.

적절한 대표적인 염으로는 황산, 염화수소산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 뮤스산, D-글루탐산, d-캄포산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄솔폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산등과 같은 유기 및 무기산과의 표준반응에 의해 생성된 염이 포함된다. 일반식(1)의 화합물은 바람직한 본 발명 화합물이다. 약제학적으로 무독한 산부가염은 본 발명의 유리한 염이다.

본 발명의 OMT 유도체의 예에는 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 제시된 일반식(1)의 화합물 및 표 Ⅲ 및 Ⅳ에 제시된 일반식(2)의 화합물이 포함된다.

[표 Ⅰ]

일반식(1)의 OMT의 C-23유도체

[표 Ⅱ]

일반식(1)의 C-23 유도체의 예

[표 Ⅲ]

일반식 2^a의 OMT의 C-23 유도체

^aR¹, R², R³=H

[표 Ⅳ]

일반식(2)의 C-23 유도체의 예

본 발명의 OMT 유도체는 그람양성균 및 그람음성균 및 마이코플라즈마(Mycoplasma)중의 병인성 세균의 성작을 억제한다. 몇가지 유도체에 있어서 OMT에 비해 그람음성균에 대한 효과가 향상된 점이 특히 주목할 만하다. 표 Ⅴ, Ⅵ 및 Ⅶ에서 본 발명의 대표적 화합물이 특정의 세균을 억제하는 최소 억제농도(MIC'S)를 제시한다. 표 Ⅴ 및 Ⅵ의 MIC는 표준 한천 회석법에 의해 측정하였다. 표 Ⅶ의 MIC는 통상적인 육즙-희석 마이크로타이티 시험으로 구하였다.

[표 Ⅴ]

OMT 유도체의 항생 활성^a

^a활성……=MIC(mcg/ml)^d메티실린-내성-균주^gNT=시험안함

^b표 Ⅰ 내지 표 Ⅲ의 화합물 번호^e암피실린-감수성 균주^hMIC≥128

^c페니실린-내성 균주^f암피실린-내성 균주

[표 Ⅵ]

OMT 유도체의 항생활성^a

^a활성=MIC(mcg/ml)

^b표 Ⅰ 내지 Ⅲ의 화합물 번호

^cMIC≥128mcg/ml

[표 Ⅶ]

OMT 유도체의 항생활성^a

^a활성=MIC (mcg/ml)^b표 Ⅰ 내지 Ⅲ의 화합물번호^c소의 분리물^d조류의 분리물

본 발명의 OMT C-23 변형 유도체는 실험적으로 유도시킨 실험동물의 감염증에 대해 항미생물 생체내활성을 보인다. 그람양성균인 에스. 파이오제네스(s. pyogenes) C 203으로 실험적 감염시킨 마우스에 시험화합물을 2회 투여하여, 그 활성을 ED₅₀값〔시험동물의 50％를 보호하는 유효용량, mg/kg〕으로 구한다. warren wick, et al., J. Bacteriol. 81, 233-235(1961). 구한 대표적인 화합물의 ED₅₀값은 다음 표 Ⅷ에 주어져 있다.

[표 Ⅷ]

OMT 유도체의 ED₅₀값^a

^amg/kg×2; 그람양성균 감염 1시간 후 및 4시간 후의 투여용량.

^b표 Ⅰ 내지 Ⅲ의 화합물 번호.

OMT의 C-23 변형 유도체는 그람음성균에 의해 야기된 감염에 대해서도 생체내 항균 활성을 나타낸다. 표 Ⅸ에서는 생후 1일된 병아리의 파스튜렐라(Pasteurella) 감염에 대한 대표적 화합물의 시험결과가 요약되어 있다. 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida)를 감염시킨지(조류의 파스튜렐라 멀토시다의 20시간 트립토오즈 육즙 배양물 0.1ml를 피하투여함) 1시간 후 및 4시간 후에 이들 화합물을 30mg/kg 용량으로 피하 주사한다. 이 시험에서 10마리의 비투약 감염 병아리는 모두 파스튜렐라 감염 24시간 이내에 치사된다.

[표 Ⅸ]

OMT 유도체의 병아리에 대한 보호^a

^a치사동물 수/약물처리 동물 수^b표 Ⅰ의 화합물 번호^c30mg/kg×2 피하투여

본 발명은 또한 세균성 또는 마이코플라즈마 감염증을 치료하는 방법에도 관련된다. 본 발명의 방법을 수행함에 있어, 유효량의 일반식(1) 화합물을 감염되었거나 감수성을 나타내는 온혈동물에 비경구 투여한다.

감염을 치료하는데 효과적인 용량은 동물의 감염정도, 나이, 체중 및 상태에 따라 달라진다. 동물을 보호하기 위해 필요로 하는 비경구 총용량은 일반적으로 약 1 내지 약 100mg/kg이며, 약 1 내지 50mg/kg이 바람직하다. 용법은 적절히 선택할 수 있다.

또 다른 점에 있어서, 본 발명은 세균성 또는 마이코플라즈마 감염증의 치료에 유용한 조성물에도 관련된다. 이들 조성물은 일반식(1) 화합물과 적절한 담체로 이루어진다. 이들은 약학분야에 공지된 방법으로 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다.

이 화합물을 함유하는 효과적인 주사용 조성물은 현탁제 도는 액제형태일 수 있다. 적절한 제형을 제조하는데, 일반적으로 산부가염의 수용성이 유리염기 보다 크다는 것을 유의해야 한다. 마찬가지고, 염기는 중성 또는 염기성용액 보다는 희산 또는 산성용액에 대해 용해도가 크다.

본 화합물을 생리학적으로 무독한 담체에 용해하여 액제를 제조한다. 그런 담체는 적절한 용매, 벤질알콜 같은 보존제 및 필요하다면 완충액으로 이루어진다.

유용한 용매로는 물 및 수성 알콜, 글리콜 및 디에틸 카보네이트 같은 카보네이트 에스테르가 포함된다. 그런 수용액은 일반적으로 50％(용량) 정도의 유기용매를 함유한다.

주사용 현탁제 조성물은 보조제 존재 또는 부재하에 액체 현탁매질을 담체로써 필요로 한다. 현탁매질의 예로는 수성 폴리비닐피롤리돈, 식물유 또는 고도로 정제된 광유 같은 불활성유, 또는 수성카복시메틸 셀루로스가 있다.

현탁 조성물의 경우 본 화합물을 현탁된 상태로 유지시키기 위해 적절한 생리학적으로 무독한 보조제가 필요하다. 보조제는 카복시메틸셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트 같은 점증제중에서 선택할 수 있다. 현탁화제로 계면활성제 또한 유용한데, 레시틴, 알킬페놀 폴리에틸렌옥사이드 부가생성물. 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠설포네이트 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르가 유용한 현탁화제이다.

주사용 현탁제를 제조하는 경우, 경우에 따라서는 액체 현탁매질의 친수성, 비중 및 표면장력에 영향을 미치는 많은 종류의 물질을 사용할 수 있다.

예를들어, 실리콘, 소포제, 솔비톨 및 당류가 현탁화제로 유용하다.

일반식(1) 및 (2)의 화합물과 그의 산부가염도 표면살균제로 사용할 수 있다. 살균목적으로는 0.01％(중량) 용액이 유용하다. 이들 용액은 바람직하게는 세제를 함유할 수도 있으며, 멸균상태를 유지해야 하는 물질 및 표면을 살균하는 데에 유용하다.

다음의 실시예는 본 발명의 수행을 보다 상세히 설명해준다.

[실시예 1]

2'-0-아세틸-23-데옥시-23-피리디늄-OMT 트리플루오로메탄설포네이트

디클로로메탄(10ml)중에 용해시킨 2'-0-아세틸-OMT(640mg, 1.0밀리몰) 및 피리딘(0.4ml, 5.0밀리몰)의 용액을 0℃에서 아르곤 대기하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.18ml, 1.1밀리몰)을 적가 처리한다. 10분후, TLC로 반응이 완결되지 않음이 확인되면, 다시 트리플로오로메탄 설폰산무수물(0.20ml, 1.2밀리몰)을 적가한다. 적가를 끝내고 10분 후, 포화 중탄산 액으로 반응을 종결한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과한다. 여액을 부분 증발시켜 수득한 침전을 여과시킨 후 건조시켜 343mg의 2'-0-아세틸-23-데옥시-23-피리디늄-OMT 트리플루오로메탄 설포네이트를 수득한다. 수율 40％

NMR : δ(CDCl₃) 8.1-9.2(5H, 피리디늄 UV :

(ε) 276(22,000); 말단 흡수 FDMS : 모 m/e 851

[실시예 2]

23-데옥시-23-(페닐)티오-OMT

디클로로메탄(110ml)에 용해시킨 OMT(3.0g, 5.03밀리몰) 및 s-콜리딘(2.0ml, 15.1밀리몰)의 용액을 아르곤대기하에 -78℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.2ml, 7.04밀리몰)로 적가 처리한다. 적가를 끝내고 10분후 반응 혼합물을 -25℃로 가온한 후, 티오페놀(0.75ml, 7.04밀리몰)을 가한다. 냉각조를 치우고, 온도를 1시간에 걸쳐 실온으로 올린다. 반응용액을 중탄산나트륨 포화용액으로 추출하고, 황산 나트륨상에서 탈수시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 다시 시클로헥산으로 증발시켜 투명한 물질을 수득한다. 이 생성물을 실리카겔 섬광 크로마토그라피하여 직선구배관계의 1ℓ디클로로메탄 및 1ℓ메탄올/디클로로메탄(15:85)으로 용출시켜 정제함으로써 280mg(수율 8％)의 23-데옥시-23-(페닐)티오-OMT 및 1.97g의 비반응 23-0-트리플루오로메탄설포닐-OMT 및 23-데옥시-23-(페닐)티오-OMT의 혼합물을 수득한다. NMR : δ(CDCl₃) 7.3(5H, sph) UV :

nm(ε) 283(18,000), 358sh. (11,500) FDNS : 모 m/e 689

[실시예 3]

23-데옥시-23-(아세틸)티오-OMT

디틀로로메탄(50ml) 중에 용해시킨 OMT(2.39g, 4.0밀리몰) 및 s-콜리딘(2.0ml, 15.1밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.05ml, 6.2밀리몰)을 적가 처리한다. 적가를 끝내고 10분 후, 고상의 칼륨 티오아세테이트(460mg, 4.0밀리몰)을 가하고, 냉각욕을 제거한다. 3시간 후, 다시 칼륨 티오아세테이트(90mg, 0.8밀리몰)을 가하고, 1시간 동안 교반시킨다. 포화증탄산 나트륨액으로 반응 혼합물을 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 다시 시클로헥산으로 증발시켜 투명한 물질을 수득한다. 이 생성물을 직선구배관계의 1ℓ디클로로메탄 및 1ℓ의 메탄올/티클로로메탄(15: 85)을 용출제로 실리카겔 섬광 크로마도그라피로 정제하여, 465mg(수율 18％)의 23-데옥시-23(아세틸)티오-OMT 및 245mg(수율 9％)의 제거-재배열 생성물(화합물 16)을 수득한다. NMR : δ(CDCl₃) 2.32(3H, SAC) UV :

nm(ε) 282(20,000) FDMS :모 m/e 655.

[실시예 4]

23-데옥시-23-아지도-OMT

디클로로메탄 중에 용해시킨 OMT(20.0g, 33.5밀리몰) 및 s-콜리딘 용액을 아르곤대기하에 -78℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(8.4ml, 50.0밀리몰) 및 리듐 아지드(3.3g, 67밀리몰)의 순으로 적가 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 30분 후, 반응혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 리튬 아지드를 가한다. 2시간후, 용액을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시켜 통상적으로 수득한다.

조생성물을 실리카겔 크로마토그라피(Waters Prep 500)로 정제한다. 직선 구배관계의 4ℓ 디클로로메탄 및 4ℓ메탄올/디클로로메탄(5:95)으로 3ℓ 및 5ℓ의 용출용적으로, 용출시킨 후 후자의 용액에 100ml의 메탄올을 가하여, 12.0g의 23-데옥시-23-아지도-OMT를 수득한다. (수율 58％) IR : rN₃cm^-1(CHCl₃)=2100 UV :

nm (ε) 282(20, 300) FDMS : 모 m/e 622

[실시예 5]

23-데옥시-23-아미노-OMT

증류한 테트라하이드로 푸란(200ml)에서 23-데옥시-23-아지도-OMT(12.0g, 19.3밀리몰), 트리페닐포스핀(5.3g, 20.3밀리몰) 및 물(0.37ml, 20.3밀리몰)을 용해시킨 용액을 실온에서 4일간 교반시킨다. 이 용액을 증발시켜 투명한 물질을 수득하고 에틸아세테이트 밀 0.1M 아세트산 용액간에 분배시킨다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트로조심스럽게 세척하여 포화 중탄산나트륨 액에 주가한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시킨 후, 증발시켜 10.5g의 23-데옥시-23-아미노-OMT를 수득한다. (수율 91％) UV :

nm (ε) 282(17, 200) TLC 상에서 닌히드린 양성 반응결과로 23-아미노그룹의 존재를 확인한다.

[실시예 6]

23-데옥시-23-N-(페닐아세틸) 아미노-OMT

10％ 수성 아세톤(50ml)에 용해시킨 23-아미노-OMT(900ml, 1.5밀리몰)의 용액을 N-페닐아세틸옥시-석신이미드(352mg, 1.5밀리몰)로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반한다. 수적의 메탄올을 가한 반응 혼합물을 수용액으로 증발시킨 후 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 포화중탄산나트륨액으로 추출하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과한다. 여액을 증발시켜 투명한 물질을 수득한다.

직선구배관계의 500ml 디클로로메탄 및 500ml 메탄올/디클로로메탄(1:3)을 용출제로 실리카겔 섬광 크로마토그라피하여 정제함으로써 487mg의 23-데옥시-23-(페닐아세틸) 아미노-OMT를 수득한다. (수율 45％) NMR : δ(CDCl₃) 7.3(5H, pH) UV :

nm (ε) 282(23,000) FDNS : 모 m/e 6714

[실시예 7]

23-데옥시-23-〔(D)-(-)-(N-t-BOC-페닐글리실(아미노〕-OMT

실시예 6의 방법에 따라 23-데옥시-23-아미노-OMT(3.0g, 5.0밀리몰)와 N-(D-(-)-

-BOC-페닐글리실옥시)-석신이미드(1.752g, 5.0밀리몰)를 반응시켜 조생성물을 수득한다.

직선구배관계의 1ℓ 디클로로메탄 및 1ℓ 메탄올/디클로로메탄(1 : 4)을 용출제로 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 2.5-데옥시-23-(N-t-BOC-페닐글리실) 아미노-OMT(1.0g, 1.2밀리몰)를 트리플루오로아세트산(10ml) 중에 용해시킨 후 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한다. 생성된 침전을 여과지로 수집하고

-헥산으로 세척한 후, 건조시켜 정량적으로 23-데옥시-23-N-(D-(-)-페닐글리실) 아미노-OMT비스(트리-플루오로아세테이트)염을 황갈색 분말로 수득한다.

NMR : δ(CDCl₃) 7.3(5H, pH), 1.4(9H,

-BOC), 5.8(1H, NH)

UV :

nm (ε) 238(19,600)

FDMS : 모 m/e 829.

[실시예 8]

23-데옥시-23-N-(D-(-)-페닐글리실) 아미노-OMT 비스(트리플루오로아세테이트)염

0℃ 에서 23-데옥시-23-(N-

-BOC-페닐글리실) 아미노-OMT(1.0g, 1.2밀리몰)를 트리플루오로아세트산(10ml) 중에 용해시킨 후 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한다. 생성된 침전을 여과지로 수집하고

-헥산으로 세척한 후, 건조시켜 정량적으로 23-데옥시-23-N-(D-(-)-페닐글리실) 아미노-OMT 비스(트리-플루오로아세테이트)염을 황갈색 분말로 수득한다.

NMR : δ(CDCl₃) 7.7(5H, pH)

UV :

nm (ε) 290(16,000)

[실시예 9]

제거-재배열 생성물 (화합물 16)

디클로로메탄(40ml) 중에 용해시킨 OMT(2.39g, 4.0밀리몰) 및 s-콜리딘(1.5ml, 11.3밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각시키고, 트리풀루오로메탄설폰 산 무수물(1.05ml, 6.2밀리몰)을 적가처리한다. 적가를 끝내고 10분후 반응 혼합물을 디아자비시클로운데켄(66.9mg, 4.4밀리몰)으로 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 반응물의 온도를 2시간에 걸쳐 실온으로 한다. 실시예 8에서와 같이 반응을 종결하여 투명한 물질을 수득한다. 직선구배관계의 1ℓ 디클로로메탄 및 1ℓ 메탄올/디클로로메탄(15 : 85)을 용출제로 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 정제하여 475mg의 제거-재배열 생성물(화합물 16)을 수득한다. (수율 20.5％)

NMR : δ(CDCl₃) 5.05, 5.30(2H, C=CH₂), 6.46, 6.62, 7.23, 7.40 (2H, 비닐)

UV :

nm (ε) 275(11,200)

FDMS : 모 m/e 579

[실시예 10]

메탄올-재배열 생성물 (화합물 17)

디클로로메탄중에 OMT(6.0g, 10.05밀리몰) 및 s-콜리딘(4.0ml, 30.0밀리몰)을 용해시킨 용액을 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각하고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.4ml, 14.07밀리몰)을 적가 처리한다.

적가를 끝내고 5분후, 반응 혼합물을 0℃로 가온한다. 반응용액의 일부(40ml, 2.5밀리몰 이론치)를 다른 플라스크에 옮기고, 아르곤대기하에 실온에서 메탄올(1.01ml, 과량)로 처리한다. 5시간 동안 교반시킨 후, 실시예 13에서와 같은 방법으로 수행한다 : 직선구배관계의 600ml 디클로로메탄 및 600ml의 메탄올/디클로로메탄 및 600ml의 메탄올/디클로로메탄(1:9)으로 용출시켜 440mg의 화합물 17을 수득한다. (수율 29％)

NMR : δ(CDCl₃) 3.35, (3H, OCH₃) 6.35, 6.52, 6.87, 7.04(2H, 비닐)

UV :

nm (ε) 282(4,600) 232(9,000)

FDMS : 모 m/e 611

[실시예 11]

펜에탄올-재배열 생성물 (화합물 18)

실시예 1의 방법을 사용하여, 23-0-트리플루오로메탄설포닐-OMT 용액(40ml, 2.5밀리몰 이론치)을 아르곤 대가하에 실온에서 펜에틸알코올(2ml, 과량)과 반응시킨다. 반응혼합물을 4시간동안 교반시켜 실시에 9에서와 같은 방법으로 수행한다. 직선구배관계의 700ml 디클로로메탄 및 700ml의 메탄올/디클로로메탄(1:9)으로 용출시켜 500mg의 화합물 18을 수득한다. (수율 29％)

NMR : δ(CDCl₃) 3.35, (3H, OCH₃) 6.35, 6.52, 6.87, 7.04(2H, 비닐)

UV :

nm (ε) 283(2900) 231(8800)

FDMS : 모 m/e 701

[실시예 12]

23-데옥시-23-아미노-OMT의 다른 제조방법

탈기시킨 20％ 수성 메탄올(25ml)에 23-데옥시-23-아지도-OMT(622mg, 1.0밀리몰)를 용해시킨 용액을 아르곤 대기하에서 고체 염화 크롬(290mg, 2.4밀리몰)으로 처리한다. 30분간 교반시킨 후, 디시 염화크롬(135mg, 1.1밀리몰)을 가한다. 10분 후 최종적으로 염화크롬(90mg, 0.7밀리몰)을 가한다. 최종적으로 염화크롬을 가하고, 30분후, 반응 혼합물을 증발시켜 수용액으로 만들고, 포화 중탄산 나트륨액으로 희석한 후 셀라이트(Celite) 패드로 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고, 증발시켜 350mg의 23-데옥시-23-아미노-OMT를 무색의 고체롤 수득한다. 생성물의 UV 스펙트럼은 실시예 5와 동일하다.

A) 일반식(1) 염기를 프로필렌 글리콜에 가한다. 물 및 벤질알콜을 가해 용액중에 50％(용량)의 프로필렌글리콜, 4％(용량)의 벤질알콜 및 200mg/ml의 일반식(1) 염기라 함유되도록 한다.

B) A)항에 기술한대로 용액을 제조하는데 단 용액중의 일반식(1) 염기량은 50mg/ml가 되도록 한다.

C) A)항에 기술한대로 용액을 제조하는데 단 용액중의 일반식(1) 염기량은 350mg/ml가 되도록 한다.

D) A)항에 기술하대로 용액을 제조하는데 단 용액중의 일반식(1) 타트레이트 양은 500mg/ml가 되도록 한다.

E) 세분된 일반식(1) 화합물을 카복시메틸 셀룰로스에 완전히 혼화하면서 가해 현탁액을 제조하는데, 일반식(1)의 염기가 현탁액 ml당 200mg 함유되도록 한다.

Claims (3)

1. (A) 하기 일반식(5)의 화합물을, (a) 일반식 HSR⁴의 머캅토 유도체와 반응시켜 R이 SR⁴인 일반식(1)의 화합물을 생성하거나, (B) R이 아지도인 일반식(1)의 화합물을 환원시켜 R이 피리디늄인 일반식(1)의 화합물을 생성하거나, (B) R이 아지도인 일반식(1)의 화합물을 환원시켜 R이 -NH₂일반식(1)의 화합물을 생성하고 임의로는 아미노 유도체를 아실화하여 R이 -NHR⁵(여기서 R⁵는 아실그룹임)인 일반식(1)의 화합물을 생성하거나 (C) R이 -OH인 일반식(1)의 화합물을 트리플루오로메탄설폰 산 또는 그의 활성화된 유도체와 반응시켜 R이 -OSO₂CF₃인 일반식(1)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여 일반식(1)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서 R은 -S-R⁴, NHR⁵, 피리디늄 또는 -OSO₂CF₃이고, R¹은 수소, 임의 치환된 C₁내지 c₅의 알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸이며, R²및 R³는 수소, 임의 치환된 C₁내지 c₅의 알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이고, R⁴는 수소, 임의 치환된 C₁내지 C₆의 알킬, 시클로헥실, C₁내지 C₅의 알카노일, 임의 치환된 페닐 또는 벤질이며, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 C₁내지 C₅의 알카노일, 임의 치환된 제조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐 또는 임의 치환된 페닐글리실 또는 페닐알라닐에서 부터 선택된 아실그룹이고, L은 좋은 이탈그룹이다.
2. 제1항에 있어서, R이 -NH₂인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
3. 제1항에 있어서, R이 -OSO₂CF₃인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.