JP2843695B2 - １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 - Google Patents

１０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途

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JP2843695B2 JP3327491A JP32749191A JP2843695B2 JP 2843695 B2 JP2843695 B2 JP 2843695B2 JP 3327491 A JP3327491 A JP 3327491A JP 32749191 A JP32749191 A JP 32749191A JP 2843695 B2 JP2843695 B2 JP 2843695B2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、チロシン(tylosin) の
誘導体、すなわち抗菌活性をもつマクロライド系抗生物
質の系列の新規化合物に関する。特に本発明は、次の式
(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1は
基 Si(CH3)3又はＨ原子を表わし、Ｒ2はＨ原子、OH基、
Ｉ原子又は基 OSO2CH3を表わす；但し、Ｒ2がOH基を表
わす場合にはＲは基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし且つＲ1は基 S
i(CH3)3又はＨ原子を表わすものとする〕で示される10,
11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン(desmycosin）
誘導体又はその薬学的に許容される付加塩、それらの製
造法及び4´-デオキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デス
マイコシンを有効成分として含有する抗菌剤に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】デスマ
イコシン(desmycosin)は、抗生物質チロシンのＣ-4' 位
のミカロース(mycarose)を加水分解することによって得
られる16員マクロライドである〔R.L.Hamillの論文:Ant
ibiotics and Chemotherapy,11,328(1961)〕。
【０００３】10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシ
ンは, デスマイコシンの接触水素添加によって製造され
る〔Narandjaらの西独国特許出願公開第272,304A5 号明
細書（1989年) 〕。
【０００４】4'- デオキシ- デスマイコシンは、反応に
関与しない反応性基を予め選択的に保護し、目的の反応
を実施した後にそれらを脱保護する一連の反応により合
成されることが知られている。この様な次第で、A. Tan
aka らは、次の一連の反応：すなわちデスマイコシンの
C-2'位及び4'位をアセチル化し、Ｃ-3位及び4"位をテト
ラヒドロフラニル化し、C-2'位及び4'位のアセチル基を
メタノール分解し、C-4'位を選択的にスルホン化し、該
スルホニル基を沃素原子で置換し、該沃素原子を水素化
トリブチル錫で脱沃素化し、次いで前記のテトラヒドロ
フラニル保護基及びアセチル保護基を加水分解する一連
の反応を経由して4'- デオキシ- デスマイコシンを合成
した〔 J. Antibiot.,34,1381(1981）〕。
【０００５】また、Fujivaraらが次の一連の反応：すな
わちチロシンのC-2'位を選択的にアセチル化し、該チロ
シンのミカロースを加水分解し、得られたデスマイコシ
ンのC-4"位をアセチル化し、C-4'位をスルホン化し、該
スルホニル基を沃素原子で置換し、C-4"位のアセチル基
を脱アセチル化し、上記の沃素原子を水素化トリブチル
錫で脱沃素化し、次いでC-2'位のアセチル基を加水分解
することからなる一連の反応を経由して4'- デオキシ-
デスマイコシンを合成したことも知られている〔米国特
許第4,421,911 号明細書（1983年）〕。
【０００６】さらにまた、Imaiらがウィルキンソン触媒
を用いてチロシンを脱ホルミル化し、該チロシンのＣ-3
位、2'位及び4"位の水酸基をシリル化し、C-4'位をスル
ホン化し、該スルホニル基を沃素原子で置換し、該沃素
原子を水素化トリブチル錫で還元し、次いで上記シリル
化で得られたシリル基を加水分解することにより19- デ
ホルミル-4'-デスマイコシンを合成したことも知られて
いる〔J.Antibiot.,42, 903(1989) 〕。
【０００７】公知の従来技術によれば、4'-デオキシ-1
0,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン(If)及びその
無機酸又は有機酸との付加塩、並びにその製造用の下記
の中間体（Ia〜Ie）は新規化合物であり、これまでに文
献に記載されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明の
第一の目的は、次の式(I): 〔式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(Ia)〜(I
f): (Ia) Ｒ＝(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝OH (Ib) Ｒ＝(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝ Si(CH３）３、Ｒ２
＝OH (Ic) Ｒ＝(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝ Si(CH３）３、Ｒ２
＝ OSO２CH３ (Id) Ｒ＝(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝ Si(CH３）３、Ｒ２
＝Ｉ (Ie) Ｒ＝=O、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｉ (If) Ｒ＝=O、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ に示される意義を有する〕で示される新規10,11,12,13-
テトラヒドロ- デスマイコシン誘導体及びその薬学的に
許容される無機酸又は有機酸との塩にある。
【０００９】本発明の別の目的は、次の式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1は
基 Si(CH3)3又はＨ原子を表わし、Ｒ2はＨ原子、OH基、
Ｉ原子又は基 OSO2CH3を表わす；但し、Ｒ 2 がOH基を表
わす場合にはＲは基(ＯＣ 2 Ｈ 5 ) 2 を表わし且つＲ 1 は基 S
i(CH 3 ) 3 又はＨ原 子を表わすものとする〕で示される10,
11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン誘導体の製造法
であって、次の式(II): で示される10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン
をエタノール中でアセタール化して、前記の式(I) 中の
Ｒが基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1がＨ原子を表わし且つ
Ｒ2がOH基を表わす化合物10,11,12,13-テトラヒドロ-デ
スマイコシン ジエチルアセタール(Ia)を得；次いで該
化合物のＣ-３位、２´位及び４″位をトリメチルクロ
ロシランを用いて第三級有機アミンの存在下に不活性溶
媒中で選択的にシリル化して、前記の式(I)中のＲが基
(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1が基Si(CH3)3を表わし且つＲ
2がOH基を表わす化合物3,2',4″-トリ-O-トリメチルシ
リル-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン ジエ
チルアセタール(Ib) を得；該化合物をメタンスルホニ
ルクロリドを用いてスルホン化して、前記の式(I)中の
Ｒが基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1が基 Si(CH3)3を表わ
し且つＲ2が基OSO2CH3を表わす化合物4'-メタンスルホ
ニル-3,2',4″-トリ−O-トリメチルシリル-10,11,12,13
-テトラヒドロ-デスマイコシン ジエチルアセタール(I
c)を得；該化合物を無水不活性溶媒に溶解し、アルカリ
金属沃化物を加えて沃素化して、前記の式(I)中のＲが
基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1が基Si(CH3)3を表わし且つ
Ｒ2がＩ原子を表わす化合物4'-デオキシ-4'-ヨード-3,
2',4″-トリ-O-トリメチルシリル-10,11,12,13-テトラ
ヒドロ-デスマイコシン ジエチルアセタール(Id) を
得；該化合物の複数の保護基を加水分解して、前記の式
(I)中のＲがＯ原子を表わし、Ｒ1がＨ原子を表わし且つ
Ｒ2がＩ原子を表わす化合物4'-デオキシ-4'-ヨード-10,
11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン(Ie)を得；該化
合物を脱沃素化して、前記の式(I)中のＲがＯ原子を表
わし且つＲ1及びＲ2が同一でありＨ原子を表わす化合物
4'-デオキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシ
ン(If)を得；且つ場合によっては該化合物を少なくとも
１当量の対応する有機酸又は無機酸と反応させることに
より薬学的に許容される付加塩に転化させることを特徴
とする10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン誘導
体の製造法にある。
【００１０】上記10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイ
コシン誘導体の製造法においては、先ず上記の式(II)で
示される10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシンを
当モル量のp-トルエンスルホン酸の存在下にエタノール
中でアセタール化する。
【００１１】この反応の終結はクロマトグラフィー（溶
媒系は以下に記載の溶媒系Ｂ）で決定し；その後に反応
混合物をトリエチルアミンで部分中和し、溶媒をその容
量の４分の１まで蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液を加え、次いでクロロホルムで抽出することにより
10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン ジエチル
アセタール〔Ia、前記の式(I）においてＲ＝(OＣ
２Ｈ５）２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝OH〕を単離する。
【００１２】得られた化合物(Ia)のＣ-3位、2'位及び4"
位を６〜８当量のトリメチルクロロシランを用いて、有
機第三級アミン例えばピリジン、トリエチルアミン又は
ジメチルアニリンの存在下に不活性溶媒例えばジクロロ
メタン、ジクロロエタン又はクロロホルム中で０〜５℃
の温度で選択的にシリル化する。
【００１３】この反応の終結はクロマトグラフィー（溶
媒系は以下に記載の溶媒系Ａ）で決定し；その後に反応
混合物に水と氷の混合物を加え、次いでpH８〜９でクロ
ロホルムで抽出することにより3,2',4"-トリ-O- トリメ
チルシリル-10,11,12,13- テトラヒドロ- デスマイコシ
ン ジエチルアセタール〔Ib、前記の式(I）においてＲ
＝(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝ Si(CH３）３、Ｒ２＝OH基〕
を単離する。
【００１４】得られた粗生成物(Ib)をピリジンに溶解
し、次いで対応するスルホクロリド例えばメタンスルホ
ニルクロリド又はベンジルスルホニルクロリドの５〜７
当量を用いて−５℃〜15℃の温度でC-4'位をスルホン化
する。
【００１５】この反応の終結はクロマトグラフィー（溶
媒系は以下に記載の溶媒系Ａ）で決定し、その後に反応
混合物に水と氷の混合物を加え、次いでpHを９〜9.5 に
調整することにより4'- メタンスルホニル-3,2',4"- ト
リ-O- トリメチルシリル-10,11,12,13- テトラヒドロ-
デスマイコシン ジエチルアセタール〔Ic、前記の式
(I）においてＲ＝(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝ Si(C
H３）３、Ｒ２＝ OSO２CH３〕を沈殿させる。
【００１６】得られた湿潤沈殿物をクロロホルムに溶解
し、塩化ナトリウムの飽和溶液で抽出する。得られた抽
出液を乾燥し、次いで減圧で溶媒を蒸発させ、得られた
生成物(Ic)を無水不活性溶媒に溶解し、４〜６当量のア
ルカリ金属沃化物を加え、その後に高められた温度です
なわち最高で還流温度で出発化合物が消失するまで（以
下に記載の溶媒系Ｃでクロマトグラフィーで確認）攪拌
することにより直ちに4'- ヨード誘導体に転化させる。
不活性溶媒としてはジメトキシエタン又はメチルエチル
ケトンが使用し得、また前記のアルカリ金属沃化物は例
えばKI、NaI 又はLiI である。
【００１７】得られた反応混合物を濃縮し、次いで水と
氷の混合物を加え、pH９〜9.5 でクロロホルムで抽出す
る。得られた抽出物をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（10
％）で処理し、次いで減圧で溶媒を蒸発させることによ
り4'- デオキシ-4'-ヨード-3,2',4"- トリ-O- トリメチ
ルシリル- 10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン
ジエチルアセタール〔Id、前記の式(I）においてＲ＝
(OＣ２Ｈ５）２、Ｒ１＝ Si(CH３）３、Ｒ２＝Ｉ〕を単
離する。
【００１８】この4'- ヨード誘導体(Id)の保護基の加水
分解はアセトニトリルと0.2N HClの50％溶液中で行う。
この加水分解は室温で進行し、その反応終結（以下に記
載の溶媒系Ａ，溶媒系Ｂでクロマトグラフィーで確認）
後にpHを９〜9.5 に調整し、抽出することにより4'- デ
オキシ-4'-ヨード-10,11, 12,13-テトラヒドロ- デスマ
イコシン〔Ie、前記の式(I）においてＲ＝ =Ｏ、Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２＝Ｉ〕を単離する。
【００１９】得られた粗生成物を以下に記載の溶媒系Ａ
又はＣでシリカゲル上で精製する。Ｒf 値0.85（溶媒系
は以下に記載の溶媒系Ａ）の画分から溶媒を減圧で蒸発
させる。
【００２０】次いで、得られた黄色の無定形生成物を無
水エタノールに溶解し、触媒量の５〜10％パラジウム担
持炭素(palladium-on-carbon)(0.1 〜2.0%w/w)の存在下
に、0.1 〜 0.2 MPa の水素圧で室温で２〜８時間、還
元脱沃素化する。還元時間はクロマトグラフィー（溶媒
系は以下に記載の溶媒系Ａ又Ｃ）で決定し；反応終結後
に触媒を濾過して分離し、得られた生成物に２倍容の水
を加え、次いでそれをpH８〜９で抽出する。得られた抽
出液を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。減圧で抽
出液から溶媒を蒸発させて、白色結晶質化合物である4'
- デオキシ-10,11, 12,13-テトラヒドロ- デスマイコシ
ン〔If、前記の式（Ｉ）においてＲ＝ =Ｏ、Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｈ〕を得る。
【００２１】本発明の別の目的である4'- デオキシ-10,
11,12,13- テトラヒドロ- デスマイコシンの酸付加塩
は、4'- デオキシ-10,11,12,13- テトラヒドロ- デスマ
イコシンと少なくとも当モル量の有機酸又は無機酸、例
えば塩化水素、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、クエ
ン酸、酒石酸とを反応不活性溶媒中で反応させることに
よって製造する。
【００２２】上記付加塩の単離は、非溶剤を用いて沈殿
させることによって行うか、あるいはほとんどの場合は
凍結乾燥法によって行う。
【００２３】4'- デオキシ-10,11, 12,13-テトラヒドロ
- デスマイコシン及びその付加塩は効果的な抗菌活性を
示す。生体外(in vitro)抗菌活性試験の結果を、親抗生
物質であるチロシン及びその10,11,12,13-テトラヒドロ
誘導体と比較して表Ｉ及び表IIに示す。
【００２４】得られた結果によれば、4´-デオキシ-10,
11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシンは、抗生物質と
して慣用の抗菌剤として投与することにより種々の感染
症の治療に使用し得る。
【００２５】 表Ｉ 生体外(in vitro)抗菌活性ａ 化 合 物 Ｕ/mg チロシン 983 10,11,12,13-テトラヒドロ- チロシン 1138 10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン 1118 4'- デオキシ-10,11,12,13- テトラヒドロ- デスマイコシン 1358 注ａ サルシナ ルテア(Sarcina lutea) ATCC9341で試験した。
【００２６】新規10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイ
コシン誘導体の合成の次後に次の溶媒系：すなわち 溶媒系Ａ：塩化メチレン：メタノール：濃NH４OH 90：
９：1.5 溶媒系Ｂ：酢酸メチル：メタノール：濃NH４OH 85：
10：５ 溶媒系Ｃ：ベンゼン：アセトン ４：
１ でシリカゲル上でTLC(薄層クロマトグラフィー）分析を
行った。
【００２７】 表II 最小阻止濃度MIC(mcg/mL) 微 生 物 Ｉ II サルシナ ルテア(Sarcina lutea) ATCC9341 0.39 0.39 ミクロコッカス・ピオゲネス変種株 0.78 0.09 スタヒロコッカス・アウレウス ATCC6538 （Microc. pyog. var. St. aureus) ストレプトコッカス・ベータ・ヘモリチカスＡ 0.05 0.05 （Strep. b. hem. A) ストレプトコッカス・ベータ・ヘモリチカスＢ 3.12 3.12 （Strep. b. hem. B) ストレプトコッカス・ピオゲネス・アニマリス 0.19 0.05 （Strep. pyog. animalis) パスツレラ・ヘモリチカ L-314 12.50 6.25 （Pasteurella hem.) パスツレラ・ムルトシダ L-315 12.50 3.12 （Pasteurella multocida) ミクロコッカス・フラブス ATCC10240 0.78 0.05 （Microc. flavus) 表中のＩ及びIIは以下の化合物を示す。 Ｉ＝10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン II＝4'- デオキシ-10,11,12,13- テトラヒドロ- デスマ
イコシン。
【００２８】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明するが、実
施例の範囲に限定されるべきものではない。
【００２９】実施例１ 10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン ジエチル
アセタール(Ia)の製造 10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン(50g；64.4
ミリモル）を無水エタノール500mL に溶解し、次いでこ
れにp-トルエンスルホン酸一水和物(12.5g；65ミリモ
ル）を加えた。室温で２時間攪拌した後にトリエチルア
ミン６mLを加え、エタノールをその容量の４分の１まで
減圧留去し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液700m
L を加え、それをクロロホルム（２×100mL)で抽出し
た。得られた抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、次いでク
ロロホルムを減圧留去して無水残留物を得た。Ｒｆ値0.
30（前記の溶媒系Ａ）、Ｒｆ値0.50（前記の溶媒系Ｂ）
の標題化合物50.9g(収率93％）を得た。
【００３０】 実施例２ 3,2',4"-トリ-O- トリメチルシリル-10,11,12,13- テト
ラヒドロ- デスマイコシン ジエチルアセタール(Ib)の
製造 10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン ジエチル
アセタール(Ia)(10g；11.7ミリモル）を無水塩化メチレ
ン200mL と無水ピリジン7.8mL(96.6ミリモル）とに溶解
した。この溶液を０℃まで冷却し、次いでトリメチルク
ロロシラン11mL（87ミリモル）を滴加した。この反応混
合物を５℃で２時間攪拌した後に、氷水混合物400mL に
注加し、濃NH４OHを添加することによりpH9 に調整し、
次いでクロロホルム（２×100mL)で抽出した。得られた
抽出液を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥し、次いでクロロホルムを減圧留去した。Ｒ
ｆ値0.75（前記の溶媒系Ａ）の標題化合物12.0g(収率96
％）を得た。
【００３１】 実施例３ 4'- メタンスルホニル-3,2',4"- トリ-O- トリメチルシ
リル-10,11,12,13- テトラヒドロ- デスマイコシン ジ
エチルアセタール(Ic)の製造 前記で得られた化合物(Ib)(12g；11.25 ミリモル）をピ
リジン100mL に溶解した。これを冷却した溶液（10℃）
にメタンスルホニルクロリド 5.2mL（67ミリモル) を加
え、次いで混合物を冷却下で４時間攪拌した。得られた
反応溶液を氷水1500mL中に注加し、次いで濃NH４OHを添
加することによりpHを９に調整した。30分後に、生成し
た沈殿物を濾過することにより分離し直ちにクロロホル
ム100mLに溶解した。このクロロホルム溶液を、塩化ナ
トリウムの飽和溶液で充分に洗浄し、MgSO４で乾燥し、
次いでクロロホルムを減圧留去し無水残留物を得た。Ｒ
ｆ値0.90（前記の溶媒系Ａ）の標題化合物12.1g(収率94
％）を得た。
【００３２】 実施例４ 4'- デオキシ-4'-ヨード-3,2',4"- トリ-O- トリメチル
シリル-10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコシン
ジエチルアセタール(Id)の製造 前記で得られた化合物(Ic)(12g；10.5ミリモル）をメチ
ルエチルケトン120mLに溶解し、次いで沃化ナトリウム
7.8g(52ミリモル）を加え、得られた混合物を極めて穏
やかな還流下で２時間加熱した。溶媒をその容量の10分
の１まで減圧留去し、その後にクロロホルム100mL と水
200mL とを加え、得られた溶液をアルカリを用いてpH９
に調整し、次いで分液した。得られた有機化合物層をチ
オ硫酸ナトリウムの10％水溶液（２×100mL)で洗浄し
た。クロロホルムを減圧留去して黄色の標題化合物11.2
2g（収率90.9％）を得た。Ｒｆ値0.95（前記の溶媒系
Ａ）、Ｒｆ値0.85（前記の溶媒系Ｃ）。
【００３３】 実施例５ 4'- デオキシ-4'-ヨード-10,11,12,13- テトラヒドロ-
デスマイコシン(Ie)の製造 前記で得られた化合物(Id)(11g； 9.3ミリモル）をアセ
トニトリル 110mLと0.2N HCl 110mLとの混合物に溶解
し、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物にpHが
9 になるまで固形の炭酸水素ナトリウムを加えた後に、
クロロホルム（２×60mL) で抽出した。得られた抽出液
を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いでクロ
ロホルムを減圧留去した。粗生成物7.3g（収率88.6％）
を得、これを少量の塩化メチレンに溶解し、クロマトグ
ラフィーにより前記の溶媒系Ａでシリカゲルカラム（商
品名Silicagel 60、Merck Co. 製、70〜230 メッシュ）
上で精製した。得られたＲｆ値0.85（前記の溶媒系Ａ）
の画分から溶媒を蒸発させて、Ｒｆ値0.30（前記の溶媒
系Ｃ）のクロマトグラフィーで純粋な標題化合物3.44g
(収率55％）を得た。
【００３４】 実施例６ 4'- デオキシ-10,11,12,13- テトラヒドロ- デスマイコ
シン(If)の製造 方法Ａ 前記で得られた化合物(Ie)(1g; 1.1ミリモル）を無水エ
タノール50mLに溶解した。これに10％パラジウムカーボ
ン（炭素に担持させたパラジウム）0.2gを加えて、0.2M
Paの水素圧で室温で２時間水素添加した。パラジウムカ
ーボン触媒を濾過し、エタノールを減圧留去して油状生
成物を得、これに水100mL を加え、それをpH8.5 でクロ
ロホルムで抽出した。得られた抽出液を炭酸カリウムで
乾燥し、次いでクロロホルムを減圧留去して白色結晶質
化合物を得た。Ｒｆ値0.35（前記の溶媒系Ａ）、Ｍ＋75
9 の標題化合物0.73g(収率85.9％）を得た。
【００３５】 方法Ｂ 前記で得られた化合物(Ie)(1g ; 1.1ミリモル）を無水
エタノール50mLに溶解し、５％パラジウムカーボン（炭
素に担持させたパラジウム）0.1gを加え、次いでこれを
0.1MPaの水素圧で室温で８時間水素添加した。水素添加
が完結した後に、パラジウムカーボン触媒を濾過し、そ
の後に方法Ａに記載のようにして単離を行った。方法Ａ
と同じ特性をもつ化合物が得られた。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 17/08 A61K 31/70 ADZ C07F 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1は
    基 Si(CH3)3又はＨ原子を表わし、Ｒ2はＨ原子、OH基、
    Ｉ原子又は基 OSO2CH3を表わす；但し、Ｒ 2 がOH基を表
    わす場合にはＲは基(ＯＣ 2 Ｈ 5 ) 2 を表わし且つＲ 1 は基 S
    i(CH 3 ) 3 又はＨ原 子を表わすものとする〕で示される10,
    11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン誘導体又はその
    薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 10,11,12,13-テトラヒドロ- デスマイコ
    シン ジエチルアセタール。
  3. 【請求項３】 3,2',4"-トリ-O- トリメチルシリル-10,
    11,12,13- テトラヒドロ- デスマイコシン ジエチルア
    セタール。
  4. 【請求項４】 4'- メタンスルホニル-3,2',4"- トリ-O
    - トリメチルシリル-10,11,12,13-テトラヒドロ- デス
    マイコシン ジエチルアセタール。
  5. 【請求項５】 4'- デオキシ-4'-ヨード-3,2',4"- トリ
    -O- トリメチルシリル- 10,11,12,13-テトラヒドロ- デ
    スマイコシン ジエチルアセタール。
  6. 【請求項６】 4'- デオキシ-4'-ヨード- 10,11,12,13-
    テトラヒドロ- デスマイコシン。
  7. 【請求項７】 4'- デオキシ- 10,11,12,13-テトラヒド
    ロ- デスマイコシン。
  8. 【請求項８】 次の式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1は
    基 Si(CH3)3又はＨ原子を表わし、Ｒ2はＨ原子、OH基、
    Ｉ原子又は基 OSO2CH3を表わす；但し、Ｒ 2 がOH基を表
    わす場合にはＲは基(ＯＣ 2 Ｈ 5 ) 2 を表わし且つＲ 1 は基 S
    i(CH 3 ) 3 又はＨ原 子を表わすものとする〕で示される10,
    11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン誘導体の製造法
    であって、次の式(II): で示される10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン
    をエタノール中でアセタール化して、前記の式(I)中の
    Ｒが基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1がＨ原子を表わし且つ
    Ｒ2がOH基を表わす化合物10,11,12,13-テトラヒドロ-デ
    スマイコシン ジエチルアセタール(Ia)を得；次いで該
    化合物のＣ-３位、２'位及び４″位をトリメチルクロロ
    シランを用いて第三級有機アミンの存在下に不活性溶媒
    中で選択的にシリル化して、前記の式(I) 中のＲが基
    (ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1が基Si(CH3)3を表わし且つＲ
    2がOH基を表わす化合物3,2',4″-トリ-O-トリメチルシ
    リル-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン ジエ
    チルアセタール(Ib) を得；該化合物をメタンスルホニ
    ルクロリドを用いてスルホン化して、前記の式(I)中の
    Ｒが基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1が基 Si(CH3)3を表わ
    し且つＲ2が基OSO2CH3を表わす化合物4'-メタンスルホ
    ニル-3,2',4″-トリ−O-トリメチルシリル-10,11,12,13
    -テトラヒドロ-デスマイコシン ジエチルアセタール(I
    c)を得；該化合物を無水不活性溶媒に溶解し、アルカリ
    金属沃化物を加えて沃素化して、前記の式(I)中のＲが
    基(ＯＣ2Ｈ5)2を表わし、Ｒ1が基Si(CH3)3を表わし且つ
    Ｒ2がＩ原子を表わす化合物4'-デオキシ-4'-ヨード-3,
    2',4″-トリ-O-トリメチルシリル-10,11,12,13-テトラ
    ヒドロ-デスマイコシン ジエチルアセタール(Id) を
    得；該化合物の複数の保護基を加水分解して、前記の式
    (I)中のＲがＯ原子を表わし、Ｒ1がＨ原子を表わし且つ
    Ｒ2がＩ原子を表わす化合物4'-デオキシ-4'-ヨード-10,
    11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン(Ie)を得；該化
    合物を脱沃素化して、前記の式(I)中のＲがＯ原子を表
    わし且つＲ1及びＲ2が同一でありＨ原子を表わす化合物
    4'-デオキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシ
    ン(If)を得；且つ場合によっては該化合物を少なくとも
    １当量の対応する有機酸又は無機酸と反応させることに
    より薬学的に許容される付加塩に転化させることを特徴
    とする10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコシン誘導
    体の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項７記載の化合物の殺菌有効量と薬
    学的に許容される担体とを含有してなることを特徴とす
    る抗菌剤。
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