HU215156B - Eljárás 4'-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás 4'-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215156B HU215156B HU913937A HU393791A HU215156B HU 215156 B HU215156 B HU 215156B HU 913937 A HU913937 A HU 913937A HU 393791 A HU393791 A HU 393791A HU 215156 B HU215156 B HU 215156B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrahydro
- demicosine
- deoxy
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése hidroxilcsoport - szulfonilezik, az így kapott 4’ -(metán-szulfonil)-3,2 ’ -4”-tri(O-trimetil-szilil)-10,11,
12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált - ennél a vegyületnél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése metil-szulfonil- oxicsoport - alkálifém-jodiddal kezelik, az így kapott 4’dezoxi-4’ -jód-3,2 ’ ,4”-(tri-O-trimetil-szilil)-10,11,12,13 -tetrahidro-demikozin-dietil-acetált a védőcsoportok eltávolítása céljából hidrolízisnek vetik alá, végül az így kapott 4’-dezoxi-4’-jód-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozint katalitikus hidrogénezésnek vetik alá, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képeznek.
Az (I) képletű vegyület antibiotikus hatású.
A találmány az új 4’-dezoxi-10,l 1,12,13-tetrahidrodemikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány az új I képletű 4’-dezoxi-10,ll,12,13-tetrahidro-demikozin és ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A demikozin 16 tagú makrolid antibiotikum, amely a kiindulási antibiotikus hatású tilozin C-4’ helyzetében lévő mikaróz hidrolizálása útján állítható elő. [Hamill R. L.: Antibiotics and Chemotherapy, 11, 328 (1961)].
10,11,12,13-tetrahidro-demikozin előállítható demikozin katalitikus hidrogénezése útján a 272 304 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Ismeretes továbbá az is, hogy a 4’-dezoxi-demikozin előállítható olyan reakciósorozatban, amelynél a reakcióban részt nem vevő reakcióképes csoportokat előzetesen szelektíven védőcsoporttal látják el, majd a kívánt célreakció végrehajtása után a védőcsoportokat eltávolítják.
így például a J. Antibiot., 34, 1381 (1981) szakirodalmi helyen Tanaka A., és munkatársai olyan eljárást ismertetnek 4’-dezoxi-demikozin előállítására, amelynek során a demikozint C-2’ és C-4’ helyzetekben acetilezik, ezt követően a C-3 és 4” helyzetekben tetrahidrofuranizálást végeznek, ezután a C-2’ és 4’ helyzetekben az acetilcsoportokat metanolizisnek vetik alá, a C-4’ helyzetben szelektív szulfonilezést végeznek, ezután jódatommal helyettesítést hajtanak végre, a jódatomot ón-tributil-hidrid felhasználásával lehasítják, végül pedig a tetrahidrofuranil- és acetil védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítják.
A 4421911 számú amerikai egyesült államokbeli leírásból olyan módszer vált 4’-dezoxi-demikozin előállítására ismertté, amelynek során a tilozint C-2’ helyzetben szelektíven acetilezik, a mikarózt hidrolizálják, a kapott demikozint C-4” helyzetben acetilezik, a C-4’ helyzetben szulfonálnak, a szulfonilcsoportot jódatommal helyettesítik, a C-4” helyzetben dezacetilezést végeznek, a jódatomot óntributil-hidrid segítségével eltávolítják és a C-2’ helyzetben az acetilcsoportot hidrolízisnek vetik alá.
A J. Antibiot., 42, 903 (1989) szakirodalmi helyen Imái, A. és munkatársai olyan módszert ismertetnek 19-deformil-4’-demikozin előállítására, amelynek során tilozint deformilezésnek vetnek alá Wilkinson-katalizátor jelenlétében, ezt követően C-3,2’- és 4”-helyzetben lévő hidroxilcsoportokat szililezik, a C—4’ helyzetben szulfonálást végeznek, a szulfonilcsoportot jódatommal helyettesítik, a jódatomot ón-tributil-hidriddel redukálják, és a szililcsoportot hidrolízisnek vetik alá.
Figyelembe véve az általunk ismert technika állását, 15 tehát az I képletű 4’-dezoxi-10,l 1,12,13-tetrahidrodemikozin, ennek a vegyületnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói, továbbá az előállítása során használt Ia-Ie jelölésű köztitermékek új vegyületek, azaz eddig nem kerültek ismertetésre a szak20 irodalomban.
A fentiek alapján a találmány egyrészt az új I képletű 4 ’ -dezoxi-10,11,12,13 -tetrahidro-demikozin, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal képzett sói előállítására vonatkozik.
Az 1 általános képlettel jellemezhető köztitermékek a következő vegyületek:
| la | R=(OC2H5)2, | R'=H, | R2=OH |
| lb | R=(OC2H5)2, | Ri=Si(CH3)3, | R2=OH |
| Ic | R=(OC2H5)2, | Ri=Si(CH3)3, | R2=OSO2CH |
| 30 Id | R=(OC2H5)2, | Ri=Si(CH3)3, | R2=I |
| le | R=O, | R’=H, | R2=I |
A találmány értelmében a következőképpen járunk el: a II képletű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozint acetalizálásnak vetjük alá etanolban ekvimoláris mennyisé35 gű p-toluol-szulfonsavval. A reakció végét vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg, futtatószerként a következőkben ismertetésre kerülő összetételű B jelölésű oldószerelegyet használva. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet trietil-amin segítségével részlegesen semlegesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet eredeti térfogatának egynegyedére bepároljuk, majd hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Kloroformmal végzett extrahálás után az extraktumból 10,11,12,13 -tetrahidro-demikozin45 dietil-acetál különíthető el, azaz az la jelölésű vegyület, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport. Az la jelölésű vegyületet ezután szelektív szililezésnek vetjük alá a C-3,2’- és 4”-helyzetekben 6-8 mólekviva50 lens trimetil-klór-szilánt használva egy tercier szerves amin, így például piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban, 0-5 °C hőmérsékleten. A reakció befejeződését vé55 konyréteg-kromatográfiásan követjük, futtatószerként a következőkben ismertetett összetételű A jelölésű oldószerelegyet használva. Ezután a reakcióelegyhez víz és jég elegyét adjuk, majd 8-9 pH-értéken kloroformmal extrahálást végzünk. így a 3,2’, 4”-tri(O-trimetil60 szilil)-!0,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetál
HU 215 156 Β különíthető el, azaz az Ib jelölésű vegyület, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport, és R2 jelentése hidroxilcsoport. A nyers Ib jelölésű terméket ezután piridinben feloldjuk, majd a C-4’-helyzetben szulfonálást végzünk 5-7 mólekvivalens mennyiségben metán-szulfonil-kloridot használva, -5 °C és +15 °C közötti hőmérsékleten. A reakció befejeződését ugyancsak vékonyréteg-kromatográfiásan követjük, futtatószerként a későbbiekben ismertetésre kerülő összetételű A jelölésű oldószerelegyet használva. Ezt követően a reakcióelegyhez víz és jég elegyét adjuk, majd a pH-értékét 9 és 9,5 közé állítjuk be. Ekkor kicsapódik a 4’-(metán-szulfonil)-3,2’,4”tri(O-trimetil-szilil)-10,11,12,13 -tetrahidro-demikozin-dietil-acetál, azaz az le jelölésű vegyület, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetilszililcsoport, és R2 jelentése metil-szulfonil-oxicsoport. A nedves csapadékot feloldjuk kloroformban, majd a kapott oldathoz telített nátrium-klorid-oldatot adunk. Az extraktum szárítása és az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után az így kapott Ic jelölésű terméket azonnal a megfelelő 4’-jódszármazékká alakítjuk át úgy, hogy feloldjuk egy vízmentes közömbös oldószerben, majd a kapott oldathoz 4-6 mólekvivalens mennyiségben egy alkálifém-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet megnövelt hőmérsékleten, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten keveijük, míg a kiindulási vegyület elfogy, amit vékonyréteg-kromatográfiásan állapítunk meg, a későbbiekben ismertetendő összetételű C jelzésű oldószerelegyet használva futtatószerként. A reagáltatáshoz közömbös oldószerként használhatunk például dimetoxi-etánt vagy metil-etil-ketont, míg alkálifém-jodidként például kálium-jodidot, nátrium-jodidot vagy lítium-jodidot. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, majd víz és jég adagolását követően 9-9,5 pH-értéken kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot feldolgozzuk úgy, hogy 10 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4’-dezoxi4’-jód-3,2 ’,4” -tri(O-trimetil-szilil)-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált kapunk, azaz az Id jelölésű vegyületet, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése jódatom. Id jelölésű 4’-jód-származék védőcsoportjának hidrolizálását 50%-os acetonitril-oldat és 0,2 normál sósavoldat elegyében végezzük. A hidrolízis szobahőmérsékleten végbe megy. A reakció végét vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg, a későbbiekben ismertetendő összetételű A és B jelölésű oldószerelegyeket használva futtatószerként. Ezután a pH-értékét 9 és 9,5 közé állítjuk be, majd extrahálást végzünk. így a 4’-dezoxi-4’-jód-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozint kapjuk, azaz az le jelölésű vegyületet, amelynél R jelentése oxocsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése jódatom. Az így kapott nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként a későbbiekben ismertetendő összetételű A vagy C jelölésű oldószerelegyet használva. Az oldószerelegy használata esetén a 0,85 Rrértékű frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott sárga színű amorf terméket feloldjuk vízmentes etanolban, majd a kapott oldatot a jód eltávolítása céljából katalitikus mennyiségű, 5-10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor (0,1-2,0 tömeg%) jelenlétében 0,1-0,2 MPa hidrogéngáznyomáson, szobahőmérsékleten 2-8 órán át hidrogéngázzal kezeljük. A redukálás időtartamát vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg, futtatószerként a későbbiekben ismertetendő összetételű A vagy C jelölésű oldószerelegyet használva. A katalizátor szűréssel való eltávolítását követően a szűrlethez térfogatára számítva kétszeres térfogatú vizet adunk, majd 8 és 9 közötti pH-értéken extrahálást végzünk. Az extaktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így fehér kristályos termékként 4’-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidrodemikozint kapunk, azaz az I képletű célvegyületet.
A 4’-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a 4’-dezoxi10,11,12,13 -tetrahidro-demikozint közömbös oldószerben legalább 1 mólekvivalens mennyiségben vett szervetlen vagy szerves savval, így például hidrogénkloriddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, citromsavval vagy bórkősavval reagáltatjuk. A képződött só elkülönítését úgy érhetjük el, hogy egy alkalmas oldószerrel (amelyben a só nem oldódik) kicsapjuk, vagy még gyakrabban liofilizálást végzünk. A 4’-dezoxi-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozin és savaddíciós sói értékes antibakteriális aktivitásúak. Az in vitro végzett vizsgálataink eredményeit az I. és II. táblázatokban adjuk meg, a kiindulási antibiotikus hatású tilozinnal és az utóbbi 10,11,12,13-tetrahidroszármazékaival összehasonlításban.
A kapott eredmények szerint 4’-dezoxi-10,l 1,12,13tetrahidro-demikozin felhasználható antibiotikumként különböző fertőző megbetegedések kezelésére, hagyományos gyógyászati készítmények formájában.
I. táblázat
In vitro antibakteriális aktivitás Sarcina lutea ATCC 9341 törzsön
Kísérleti vegyület U/mg tilozin 983
10.11.12.13- tetrahidro-tilozin 1138
10.11.12.13- tetrahidro-demikozin 1118
4’-dezoxi-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozin 1358
A találmány szerinti új 10,11,12,13-tetrahidrodemikozin-származékok előállításánál szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz a következő oldószerelegyeket használjuk:
A jelölésű oldószerelegy = metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxi-oldat 90:9:1,5 térfogatarányú elegye;
B oldószerelegy = etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 85:10:5 térfogatarányú elegye;
C oldószerelegy = benzol és aceton 4:1 térfogatarányú elegye.
HU 215 156 Β
II. táblázat
Minimális gátlási koncentráció (MIC-érték) mcg/mL
| Mikroorganizmus | I | II |
| Sarcina lutea ATCC 9341 | 0,39 | 0,39 |
| Mycroc. pyog. var.St.aureaus | ||
| ATCC 6538 | 0,78 | 0,09 |
| Strep. b. hem.A | 0,05 | 0,05 |
| Strep. b. hem.B | 3,12 | 3,12 |
| Strep. pyog. animalis | 0,19 | 0,05 |
| Pasteurella hem. L-314 | 12,50 | 6,25 |
| Pasteurella múltoddá L-315 | 12,50 | 3,12 |
| Microc.flavus ATCC 10240 | 0,78 | 0,05 |
I = 10,11,12,13-tetrahidro-demikozin
II = 4’-dezoxi-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozin
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
10,11,12,13- Tetrahidro-demikozin-dietil-acetál la 500 ml vízmentes etanolban feloldunk 50 g (64,4 mmol) 10,11,12,13-tetrahidro-demikozint, majd a kapott oldathoz 12,5 g (65 mmol) p-toluol-szulfonsavmonohidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kettő órán át keveijük, majd 6 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegy térfogatát 1/4 részére csökkentjük úgy, hogy az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 700 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd ezt követően 100-100 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk.
Az egyesített extraktumot kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor száraz maradékként 50,9 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke az A oldószerelegy használata esetén 0,30, míg a B oldószerelegy használata esetén 0,50.
IR(KBr)cm-i 3480, 2970, 1720,1460, 1380,
1265, 1170, 1085, 1060,
1010, 960.
'H-NMRtCDClajppm 3,61 (3H,3”OCH3), 3,56(2H,20-OCH2-), 3,50(3H,2”OCH3), 3,45(2H,20-OCH2-), 2,49[6H,N(CH3)2] 13C-NMR(CDCl3)ppm 215,07 (C-9), 172,52 (C-l),
105.31 (C-l’),
102.31 (C-20),
100.62 (C-l”),
61,80 (20-OCH2-),
61,63 (3”-OCH3),
60.62 (20-O-CH2-),
59.31 (2”OCH3)
2. példa
3,2',4 ”-Tri(O-trimetil-szilil)-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetál Ib
200 ml vízmentes metilén-klorid és 7,8 ml (96,6 mmol) vízmentes piridin elegyében feloldunk 10 g (11,7 mmol) la jelölésű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietilacetált, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és ezután cseppenként 11 ml (84 mmol) trimetil-klórszilánt adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 5 °C-on kettő órán át keverjük, majd 400 ml jég-víz elegybe öntjük. Az így kapott vizes elegy pH-értékét tömény ammónium-hidroxid-oldat adagolása útján 9-re beállítjuk, majd 100-100 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 12,0 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke 0,75 az A oldószerelegy használata esetén.
IR(KBr)cm-i 2970,1730, 1460,1380,1265,
1255,1170, 1100,1085, 1060, 1010,970, 885,842,755 'H-NMR(CDCl3)ppm 3,59(5H,3”OCH3,20-OCH2-), 3,51(5H,2”OCH3,20-OCH2-), 2,52[6H,N(CH3)2], 0,17(27H,3xSí(CH3)3
3. példa ’-(Metán-szulfonil)-3,2 ’,4 ”-tri(O-trimetil-szilil)10.11.12.13- tetrahidro-demikozin-dietil-acetál lc
100 ml piridinben feloldunk 12 g (11,25 mmol) Ib jelölésű köztiterméket, majd az így kapott oldathoz 10 °C-ra való lehűtése után 5,2 ml (67 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A hűtést fenntartva a kapott reakcióelegyet négy órán át keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegy pH-értékét 9-re beállítjuk tömény ammónium-hidroxid-oldat használatával. 30 perc elteltével a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd azonnal feloldjuk 100 ml kloroformban. A kapott oldatot telített nátrium-klorid-oldattal alaposan mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor száraz maradékként 12,1 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke 0,90 az A jelölésű oldószerelegy használata esetén.
IR(KBr)cm-' 2970,1730,1460, 1380, 1360,
1265, 1255,1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885,842,755.
'H-NMRÍCDClúppm 3,59(5H,3”OCH3,20-OCH2-), 3,51 (5H,2”OCH3,20-OCH2-), 3,15(3H, SO2-CH3), 2,54 és 2,49[6H,N(CH3)2], 0,16[27H,3*Si(CH3)3]
4. példa ’-Dezoxi-4 ’-jód-3,2 ’,4 ’’-tri(O-trimetil-szilil)-10,
11.12.13- tetrahidro-demikozin-dietil-acetál Id
120 ml metil-etil-ketonban feloldunk 12 g (10,5 mmol) lc jelölésű vegyületet, majd a kapott oldathoz 7,8 g (52 mmol) nátrium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett gyenge forralás közben 2 órán át tartjuk, majd térfogatának tizedrészére bepároljuk az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása útján. A kapott maradékhoz 100 ml kloroformot és
HU 215 156 Β
200 ml vizet adunk, majd az így kapott elegy pH-értékét bázissal 9-re beállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist 100-100 ml 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal kétszer mossuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 11,22 g (90,9%) mennyiségben sárga színű, cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke az A jelölésű oldószerelegy használata esetén 0,95, míg a C jelölésű oldószerelegy használata esetén 0,85.
IR(KBr)cm-i 2970, 1725, 1460, 1380, 1265,
1255, 1170, 1100, 1085,
1060, 965, 885, 842, 755.
iH-NMR(CDCl3)ppm 3,59(5H,3”OCH3,20-OCH2-), 3,50(5H,2’OCH3,20-OCH2-), 2,54 és 2,49 [6H,N(CH3)2] 0,16[27H,3xSi(CH3)3]
5. példa ’-Dezoxi-4 '-jód-10,11,12,13-tetrahidrodemikozin le
110 ml acetonitril és 110 ml 0,2 normál sósavoldat elegyében feloldunk 11 g (9,3 mmol) ld jelölésű vegyületet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét szilárd halmazállapotú nátrium-hidrogénkarbonát adagolása útján 9-re beállítjuk. Ezután 6060 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 7,3 g (88,6%) mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet feloldunk kis mennyiségű metilénkloridban. Az így kapott oldatot a Merck amerikai egyesült államokbeli cég „Silica gél 60” márkanevű, 70-230 mesh méretű szilikagéljével töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként az A jelölésű oldószerelegyet használva. Ezt követően azokat a frakciókat bepároljuk, amelyek vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,85 az A jelölésű oldószerelegyet használva. így 3,44 g (55%) mennyiségben a kromatográfiásan tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke a C jelölésű oldószerelegy használata esetén 0,30. IR(KBr)cm-> 3480, 2970, 1720, 1460, 1380,
1260, 1170, 1085, 1060, 960.
' H-NMR(CDCl3)ppm 9,67( 1 H,20-CHO),
3,61(3H,3”OCH3), 2,49(3H,2”OCH3), 2,58 és 2,56 [6H,N(CH3)2] 13C-NMR(CDCl3)ppm214,68(C-9), 202,60(C-20), 172,35(C-1), 61,63(3”OCH3), 59,43(2”OCH3), 30,70(C-4’).
6. példa ’-Dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin If A. eljárás ml vízmentes etanolban feloldunk 1 g (1,1 mmol) le jelölésű vegyületet, majd a kapott oldathoz 0,2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át 0,2 mPas nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajos termékhez 100 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 8,5 pH-értéken kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,73 g (85,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér kristályos anyag formájában, amelynek R(-értéke az A jelölésű oldószerelegy használata esetén 0,35, illetve tömegspektrum aktivitás M+-értéke 759.
IR(KBr)cm-i 3480, 2970,1720,1460, 1380,
1260, 1170,1085,1060, 960.
iH-NMR(CDCl3)ppm 9,67( 1H,20-CHO), 3,62(3H,3”OCH3), 3,50(3H,2”OCH3), 2,26[6H,N(CH3)2], 1,25 (1H,4’), 1,18(1H,4’).
13C-NMR(CDCl3)ppm214,79(C-9), 202,99(C-20), 172,47(C-1), 61,74(3”OCH3), 59,43(2”OCH3), 28,27(C-4’).
B. eljárás ml vízmentes etanolban feloldunk 1 g (1,1 mmol) le vegyületet, majd a kapott oldathoz 0,1 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet azután 0,1 MPa nyomáson szobahőmérsékleten 8 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd a fenti A. eljárásnál ismertetett módon a terméket elkülönítjük. így olyan terméket kapunk, amelynek jellemzői azonosak a fenti A. eljárásnál kapott termékjellemzőivel.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű 4’-dezoxi-10,l 1,12,13tetrahidro-demikozin és gyógyászatilag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 10,11,12,13tetrahidro-demikozint acetalizálásnak vetjük alá, majd [a továbbiakban a köztitermékek meghatározásánál az (1) általános képletre hivatkozunk] a kapott (la) jelölésű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozint - ez olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 hidroxilcsoport - szelektív szililezésnek vetjük alá, az ekkor kapott (Ib) jelölésű 3,2’,4”-tri(O-trimetil-szilil)10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált - ez olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport, és R2 jelentése hidroxilcsoport - szulfonilezzük, az így kapott (Ic) jelölésű 4’-(metán-szulfonil)-3,2’,4”-tri(Otrimetil-szilil)-10,11,12,13-tetra-hidro-demikozin-diet il-acetált - ez olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetilszililcsoport és R2 jelentése metil-szulfonil-oxi-csoport - alkálifém-jodiddal kezeljük, az így kapott (ld) jelölésű 4’-dezoxi-4’-jód-3,2’,4”-(tri-O-trimetil-szilil)10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált - ezHU 215 156 Β olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport, R2 jelentése jód - a védőcsoportok eltávolítása céljából hidrolízisnek vetjük alá, végül az így kapott (le) jelölésű 4’-dezoxi-4’-jód-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozint- ez olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése oxocsoport, R1 jelentése hidrogén, R2 jelentése jód- katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, és ezután kívánt esetben az így kapott (I) képletű 4’-dezoxi10,11,12,13-tetrahidro-demikozint gyógyászatilag elfogadható, szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyag5 ként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 4’dezoxi-10,11,12,13 -tetrahidro-demikozint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készít10 ménnyé alakítjuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802416A HU219347B (en) | 1990-12-14 | 1991-12-13 | 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU236390A YU236390A (sh) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913937D0 HU913937D0 (en) | 1992-02-28 |
| HUT59936A HUT59936A (en) | 1992-07-28 |
| HU215156B true HU215156B (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=25557732
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913937A HU215156B (hu) | 1990-12-14 | 1991-12-13 | Eljárás 4'-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
| HU95P/P00743P HU211493A9 (en) | 1990-12-14 | 1995-07-03 | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00743P HU211493A9 (en) | 1990-12-14 | 1995-07-03 | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490311B1 (hu) |
| JP (1) | JP2843695B2 (hu) |
| CN (1) | CN1030659C (hu) |
| AT (1) | ATE135708T1 (hu) |
| BG (1) | BG60571B1 (hu) |
| CA (1) | CA2056823C (hu) |
| CZ (1) | CZ280809B6 (hu) |
| DE (1) | DE69118126T2 (hu) |
| DK (1) | DK0490311T3 (hu) |
| ES (1) | ES2089100T3 (hu) |
| GR (1) | GR3019942T3 (hu) |
| HU (2) | HU215156B (hu) |
| PL (1) | PL167042B1 (hu) |
| RO (1) | RO111684B1 (hu) |
| RU (1) | RU2053238C1 (hu) |
| SI (1) | SI9012363A (hu) |
| SK (1) | SK278717B6 (hu) |
| UA (1) | UA34418C2 (hu) |
| YU (1) | YU236390A (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69309259T2 (de) * | 1992-01-14 | 1997-07-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio/Tokyo | 3,4'-didesoxymycaminosyltylonolid-derivate und herstellung davon |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| US5026832A (en) * | 1988-12-26 | 1991-06-25 | Toyo Jozo Co., Ltd. | 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
-
1990
- 1990-12-14 SI SI9012363A patent/SI9012363A/sl unknown
- 1990-12-14 YU YU236390A patent/YU236390A/sh unknown
-
1991
- 1991-12-05 CA CA002056823A patent/CA2056823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 AT AT91121070T patent/ATE135708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 DK DK91121070.6T patent/DK0490311T3/da active
- 1991-12-09 ES ES91121070T patent/ES2089100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 DE DE69118126T patent/DE69118126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 EP EP91121070A patent/EP0490311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-10 RO RO148931A patent/RO111684B1/ro unknown
- 1991-12-11 JP JP3327491A patent/JP2843695B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 SK SK3791-91A patent/SK278717B6/sk unknown
- 1991-12-13 HU HU913937A patent/HU215156B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 RU SU915010467A patent/RU2053238C1/ru active
- 1991-12-13 UA UA5010467A patent/UA34418C2/uk unknown
- 1991-12-13 BG BG95629A patent/BG60571B1/bg unknown
- 1991-12-13 PL PL91292767A patent/PL167042B1/pl unknown
- 1991-12-13 CZ CS913791A patent/CZ280809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-14 CN CN91107980A patent/CN1030659C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00743P patent/HU211493A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 GR GR960401308T patent/GR3019942T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194577A (ja) | 1993-08-03 |
| HU913937D0 (en) | 1992-02-28 |
| SI9012363A (sl) | 1998-04-30 |
| BG60571B1 (bg) | 1995-09-29 |
| EP0490311B1 (en) | 1996-03-20 |
| DE69118126T2 (de) | 1996-10-31 |
| RU2053238C1 (ru) | 1996-01-27 |
| DK0490311T3 (da) | 1996-07-22 |
| GR3019942T3 (en) | 1996-08-31 |
| CN1062535A (zh) | 1992-07-08 |
| BG95629A (en) | 1994-03-31 |
| DE69118126D1 (de) | 1996-04-25 |
| CN1030659C (zh) | 1996-01-10 |
| CA2056823A1 (en) | 1992-06-15 |
| HUT59936A (en) | 1992-07-28 |
| ES2089100T3 (es) | 1996-10-01 |
| JP2843695B2 (ja) | 1999-01-06 |
| YU236390A (sh) | 1993-05-28 |
| EP0490311A1 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280809B6 (cs) | 1996-04-17 |
| CA2056823C (en) | 1999-04-27 |
| CS379191A3 (en) | 1992-06-17 |
| ATE135708T1 (de) | 1996-04-15 |
| HU211493A9 (en) | 1995-11-28 |
| UA34418C2 (uk) | 2001-03-15 |
| RO111684B1 (ro) | 1996-12-30 |
| SK278717B6 (sk) | 1998-01-14 |
| PL292767A1 (en) | 1992-11-16 |
| PL167042B1 (pl) | 1995-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| CA1239639A (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| EP0180415A2 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| US4382085A (en) | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents | |
| PL182790B1 (pl) | Sposób wytwarzania antybiotyków antracyklinowych | |
| US5066645A (en) | Epipodophyllotoxin altroside derivatives | |
| CA1323628C (en) | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides | |
| US4933439A (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| JPH0592987A (ja) | ４′−デメチルエピポドフイロトキシングリコシド類 | |
| HU215156B (hu) | Eljárás 4'-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP3063943B2 (ja) | 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法 | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| HU219347B (en) | 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin | |
| CN1066455C (zh) | 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| JPH0529038B2 (hu) | ||
| JPH0550519B2 (hu) | ||
| JPH07309889A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 | |
| JPH07149788A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの効率的製造法 | |
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
| JPH0812696A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの効率的製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |