HU211493A9 - Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals - Google Patents

Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
HU211493A9
HU211493A9 HU95P/P00743P HU9500743P HU211493A9 HU 211493 A9 HU211493 A9 HU 211493A9 HU 9500743 P HU9500743 P HU 9500743P HU 211493 A9 HU211493 A9 HU 211493A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydro
demicosine
trimethylsilyl
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00743P
Other languages
English (en)
Inventor
Amalija Narandja
Slobodan Djokic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of HU211493A9 publication Critical patent/HU211493A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tilozin-származékokra, nevezetesen antimikrobiális hatású makiolidok csoportjába tartozó új termékekre vonatkozik. Közelebbről a találmány a
10.11.12.13- tetrahidro-demikozin (I) képletű - a képletben
R jelentése oxigénatom vagy két etoxicsoport,
R1 jelentése trimetil-szililcsoporl vagy hidrogénatom, míg
R2 jelentése hidrogénatom vagy jódatom vagy hidroxil- vagy metil-szulfonil-oxicsoport származékaira és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, ezek előállítási eljárásaira, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
A demikozin 16-tagú makrolid antibiotikum, amely a kiindulási antibiotikus hatású tilozin C-4' helyzetében lévő mikaróz hidrolizálása útján állítható elő [1],
A 10,11,12,13-tetrahidro-demikozint demikozin katalitikus hidrogénezése útján állították elő [2],
Ismeretes volt, hogy a 4’-dezoxi-demikozint olyan reakciósorozatban állították elő. amelynél a reakcióban részt nem vevő reakcióképes csoportokat előzetesen szelektíven védőcsoporttal látták el, majd a kívánt célreakció végrehajtása után a védőcsoportokat eltávolították. Így például a [3] szerint a 4’-dezoxi-demikozint a következőképpen állították elő: demikozin C-2' és C-4' helyzetekben való acetilezése, ezt követően a C-3 és 4” helyzetekben tetrahidrofuranizálás. ezután a C-2’ és 4’ helyzetekben az acetilcsoportok metanolízise, a C-4’ helyzetben szelektív szulfonilezés, ezután jódatommal helyettesítés, a jódatom ón-tributil-hidrid felhasználásával való lehasítása, végül pedig a tetrahidrofuranil- és acetil-védőcsoportok hidrolízissel való eltávolítása.
A (4] szerint a 4’-dezoxi-demikozint a következő reakciósorozatban állították elő: a tilozin C-2’ helyzetben való szelektív acetilezése, a makaróz hidrolizálása, a kapott demikozin C-4 helyzetben való acetilezése, a C-4’ helyzetben szulfonálás. a szulfonilcsoport jódatommal való helyettesítése, a C-4” helyzetben dezacetilezés, a jódatom ón-tributilhidrid segítségével való eltávolítása és a C-2' helyzetben az acetilcsoport hidrolízise.
Az [5] szerint az is ismeretes, hogy a 19-deformil4'-demikozint úgy állították elő, hogy tilozint deformilezésnek vetettek alá Wilkinson-katalizátor jelenlétében. ezt követően C-3,2’- és 4”-helyzetben lévő hidroxilcsoportokat szililezték, a C-4’-helyzetben szulfonálást végeztek, a szulfonilcsoportot jódatommal helyettesítették, a jódatomot ón-tributil-hidriddel redukálták és a szililcsoportot hidrolízisnek vetették alá.
Figyelembe véve a technika állását tehát a következőkben ismertetésre kerülő 4’-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin (If>, továbbá az előállítása során használt (la) - (le) köztitermékek új vegyületek és eddig nem kerültek ismertetésre a szakirodalomban.
A találmány első tárgya az új (I) képletű
10.11.12.13- tetrahidro-demikozin-szánnazékok, valamint ezek szerves vagy szervetlen savakkal képzett, gyógyászatilag elfogadható sói. Az (1) képlet alá közelebbről a következő vegyületek esnek:
la R=(OC2H5)2, R’=H, R2=OH
Ib R=(OC2H5)2, R'=Si(CH,)„ r2=oh
Ic R=(OC2H5)2, R’=Si(CH3)3, r2=oso2ch
Id R=(OC2H;)2, R'=Si(CH3)3, R2=l
le R=O, R'=H, R2=I
If R=O, R>=H, r2=h
A találmány további tárgya eljárás 10,11,12,13tetrahidro-demikozin-származékok előállítására, amelynek során a (II) képletű 10,11,12,13-tetrahidrodemikozint acetalizálásnak vetjük alá etanolban ekvimoláris mennyiségű p-toluol-szulfonsavval. A reakció végét vékonyrétegkromatográfiásan határozzuk meg, futtatószerként a következőkben ismertetésre kerülő összetételű B jelölésű oldószerelegyet használva, ezután a reakcióelegyet trietil-amin segítségével részlegesen semlegesítjük, az oldószert eredeti térfogatának egynegyedére bepároljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk és kloroformmal végzett extrahálás után az extraktumból
10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált (la, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport) különítünk el. Az la vegyületet ezután szelektív szililezésnek vetjük alá a C-3,2’- és 4”-helyzetekben 6-8 mólekvivalens trimetil-klórszilánt használva egy tercier szerves amin, így például piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban, 0-5 °C hőmérsékleten. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként a következőkben ismertetett összetételű A jelölésű oldószerelegyet használva, majd a reakcióelegyhez víz és jég elegyét adjuk és 8-9 pH értéken kloroformmal extrahálást végzünk, 3,2’,4”-tri(O-trimetil-szilil)-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietilacetált (Ib, amelynél R jelentése kél etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport, és R2 jelentése hidroxilcsoport) különítve el. A nyers Ib terméket ezután piridinben feloldjuk, majd a C-4’ helyzetben szulfonálást végzünk 5-7 mólekvivalens mennyiségben egy megfelelő szulfonil-klorid-származékot, így például metán-szulfonil-kloridot vagy benzil-szulfonil-kloridot használva -5 °C és +15 °C közötti hőmérsékleten. A reakció befejeződését ugyancsak vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként a későbbiekben ismertetésre kerülő összetételű Ajelölésű oldószerelegyet használva. Ezután a reakcióelegyhez víz és jég elegyét adjuk, majd a pH értékét 9-9,5 értékre állítjuk be, ekkor kicsapódik a 4’-(metánszulfon il)-3,2 ’ ,4 ”-tr i(O-trimetiI-szil il)-10,11,12,13-t etrahidro-demikozin-dietil-acetál (Ic, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése metil-szulfonil-oxicsoport). A nedves csapadékot feloldjuk kloroformban, majd a kapott oldathoz telített nátrium-klorid-oldatot adunk. Az extraktum szárítása és az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után az így kapott Ic terméket azonnal a megfelelő 4’jód-származékká alakítjuk át úgy. hogy feloldjuk egy vízmentes közömbös oldószerben, majd a kapott oldathoz 4-6 mó2
HU 211 493 A9
Iekvivalens mennyiségben egy alkálifém-jodidot adunk, az így kapott reakcióelegyet megnövelt hőmérsékleten, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten keverjük, míg a kiindulási vegyült elfogy, amit vékonyrétegkromatográfiásan állapítunk meg, a képsőbbiekben ismertetendő összetételű C jelzésű oldószerelegyet használva futtatószerként. A reagáltatáshoz közömbös oldószerként használhatunk például dimetoxi-etánt vagy metil-etilketont, míg alkálifém-jodidként például kálium-jodidot, nátrium-jodidot vagy lítium-jodidot. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, majd víz és jég adagolását követően 9-9,5 pH értéken kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot feldolgozzuk, úgy, hogy 10tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4’-dezoxi-4'-jód-3,2', 4”-tri(O-trimetil-szilil)10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált kapunk (Id, amelynél R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése jódatom) A 4’-jód-származék védőcsoportjának hidrolizálását 50%-os acetonitril-oldat és 0,2 normál sósavoldat elegyében végezzük. A hidrolízis szobahőmérsékleten végbe megy. A reakció végét vékonyrétegkromatográfiásan határozzuk meg, a későbbiekben ismertetendő összetételű A és B jelölésű oldószerelegyeket használva futlatószerként. Ezután a pH értékét 9 és 9,5 közé állítjuk be, majd extrahálást végzünk, így a 4’-dezoxi-4’-jód-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozint kapjuk (le. amelynél R jelentése oxocsoport, R1 jeletnése hidrogénatom és R2 jelentése jódatom). Az így kapott nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként a későbbiekben ismertetendő összetételű A vagy C jelölésű oldószerelegyet használva. Az A oldószerelegy használatával kapott, 0,85 R,-értékű frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott sárga színű amorf terméket feloldjuk vízmentes etanolban, majd a kapott oldatot a jód eltávolítása céljából katalitikus mennyiségű, 5-10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor (0,1-2,0 tömeg%) jelenlétében 0,1-0,2 MPa hidrogéngáz nyomáson szobahőmérsékleten 2-8 órán át hidrogéngázzal kezeljük. A redukálás időtartamát vékonyrétegkromatográfiásan határozzuk meg, futtatószerként a későbbiekben ismertetendő összetételű A vagy C jelölésű oldószerelegyet használva; a katalizátor szűréssel való eltávolítását követően a szűrlethez térfogatára számítva kétszeres térfogatú vizet adunk, majd 8 és 9 közötti pH-értéken extrahálást végzünk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így fehér kristályos termékként 4’ -dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozint kapunk (If, amelynél R jelentése oxocsoport, míg R1 és R2 hidrogénatomot jelentenek).
A 4'-dezoxi-10,ll,12,13-tetrahidro-demikozin savaddíciós sóit - amelyek a találmány további tárgyát képezik - úgy állítjuk elő. hogy a 4’-dezoxi-10,11,1213-tetrahidro-demikozint közömbös oldószerben legalább ekvimoláris mennyiségben vett szervetlen vagy szerves savval, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, citromsavval vagy borkősavval reagáltatjuk. A képződött só elkülönítését úgy érhetjük el, hogy egy alkalmas oldószerrel (amelyben a só nem oldódik) kicsapjuk vagy még gyakrabban liofilizálást végzünk.
A 4’-dezoxi-10,ll,12,13-tetrahidro-demikozin és savaddíciós sói értékes antibakteriális aktivitásúak. Az in vitro végzett vizsgálataink eredményeit a I. és II. táblázatokban adjuk meg, a parens antibiotikus hatású tilozinnal és 10,11,12,13-tetrahidro-demikozinnal öszszehasonlításban.
A kapott eredmények szerint a 4’-dezoxi10,11,12,13-tetrahidro-demikozin felhasználható antibiotikumként különböző fertőző megbetegedések kezelésére hagyományos gyógyászati készítmények adagolása útján.
1. táblázat
In vitro antibakteriális aktivitás Sarcina lutea ATCC 9341 törzsön
Kísérleti vegyület U/mg
tilozin 983
10,11,12,13-tetrahidro-tilozin 1138
10,11,12.13-tetrahidro-demikozin 1138
4'-dezoxi-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozin 1358
II. táblázat
Minimális gátlási koncentráció (MIC-érték) mcg/mL
Mikroorganizmus 1 11
Sarcina lutea ATCC 9341 0,39 0,39
Mycroc.pyog. var. St.au reaus ATCC 6538 0.78 0,09
Strep.b.he.A 0,05 0,05
Strep.b.he.B 3,12 3,12
Strep.pyog.animalis 0,19 0,05
Pasteurella hem. L-314 12,50 6,25
Pasteurella multocida L-315 12,50 3,12
Microc.flavus ATCC 10240 0,78 0,05
1=10,11,12,13-tetrahidro-demikozin II=4’-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin
A találmány szerinti új 10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-származékok előállítását szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban követjük, a következtő oldószerelegyekkel;
A jelölésű oldószerelegy = metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 90:9:1,5 térfogatarányú elegye;
B oldószerelegy = etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 85:10:5 térfogatarányú elegye;
C oldószerelegy = benzol és aceton 4:1 térfogatarányú elegye.
HU 211 493 A9
A találmányt közelebbről a következő nem-korlátozó jellegű példákkal kívánjuk megvilágítani.
/. példa
10.11.12.13- Tetrahidro-demikozin-dietil-acetál (la)
500 ml vízmentes etanolban feloldunk 50 g (64,4 mmol) 10,11,12,13-tetrahidro-demikozint, majd a kapott oldathoz 12,5 g (65 mmol) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kettő órán át keverjük, majd 6 ml tiretil-amint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegy térfogatát 1/4 részére csökkentjük úgy, hogy az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 700 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd ezt követően 100-100 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk.
Az egyesített extraktumot kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor száraz maradékként 50,9 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke az A oldószerelegy használat esetén 0,30. míg a B oldószerelegy használata esetén 0,50.
IR (KBr) cm1 3480, 2970, 1720, 1460. 1380, 1265,
1170, 1085, 1060, 1010,960.
Ή-NMR (CDC1,) ppm 3,61 (3H, 3”OCH,), 3,56 (2H,
20-OCH2-), 3,50 (3H, 2”OCH3), 3,45 (2H, 20OCHr), 2,49 [6H, N(CH3)2] l3C-NMR (CDCL,) ppm 215,07 (C-9), 172,52 (C-l),
105,31 (C-l’), 102,31 (C-20), 100,62 (C-l”),
61,80 (20-OCH,-), 61,63 (3”-OCH3), 60,62 (20-0CH,-). 59,31 (2”OCH,)
2. példa
3,2'-4 ”-Tri( O-trimetil-szilil)-10,11,12,13-tetrahidrodemikozin-dietil-acetál (lb)
200 ml vízmentes metilén-klorid és 7,8 ml (96,6 mmol) vízmentes piridin elegyében feloldunk 10 mg (11.7 mmol) (la) jelölésű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált, majd az így kapott oldatot 0°C-ra lehűtjük és ezután cseppenként 11 ml (84 mmol) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 5 °C-on kettő órán át keverjük, majd 400 ml jég-víz elegybe öntjük. Az így kapott vizes elegy pH-értékét tömény ammónium-hidroxidoldat adagolása útján 9-re beállítjuk, majd 100-100 ml klorofrommal kétszer extrahálást vézünk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 12,0 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,75 az A oldószerelegy használat esetén.
IR (KBr) cm-' 2970, 1730, 1460, 1380, 1265, 1255,
1170, 1100, 1085, 1060, 1010,970, 885, 842, 755 Ή-NMR (CDCL,) ppm 3,59 (5H, 3”OCH,,20-OCH2-),
3,51 (5H, 2’OCH,, 20-OCH2-), 2,52 [6H,
N(CH,),] 0,17 [27H, 3xSi(CH3),]
3. példa ’-(Metán-szulfonil)-3,2’-4-tri( O-trinietil-szilil)10.11.12.13- tetiahidm-demtkoziii-dieril-acetál (1c)
100 ml piridinben feloldunk 12 g (11,25 mmol) (lb) jelölésű köztiterméket, majd az így kapott oldathoz 10°C-ra való lehűtése után 5,2 ml (67 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A hűtést fenntartva a kapott reakcióelegyet négy órán át keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegy pH értékét 9-re beállítjuk tömény ammónium-hidroxid-oldat használatával. 30 perc elteltével a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd azonnal feloldjuk 100 ml kloroformban. A kapott oldatot telített nátrium-klorid-oldattal alaposan mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor száraz maradékként 12,1 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke 0,90 az A jelölésű oldószerelegy használata esetén.
IR (KBr) cm-' 2970, 1730, 1460, 1380, 1360, 1265,
1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965,885, 842, 755 Ή-NMR (CDC13) ppm 3,59 (5H, 3”OCH3, 20-OCH2), 3,51 (5H, 2”OCH3, 20-OCH2-), 3,15 (3H, SO2CH3), 2,54 és 2,49 [6H, N(CH3)2], 0,16 [27H,
3xSi(CH,),]
4. példa ’-Dezoxi-4 -jód-3,2 4 ”-tri(O-trimetil-szilil)10,11,12,13-tetrahidm-demikozin-dietil-acetál (ld)
120 ml metil-etil-ketonban feloldunk 12 g (10,5 mmol) (Ic) jelölésű vegyületet, majd a kapott oldathoz 7,8 g (52 mmol) nátrium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett gyenge forralás közben 2 órán át tartjuk, majd térfogatának tizedrészére bepároljuk az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása útján. A kapott maradékhoz 100 ml kloroformot és 200 ml vizel adunk, majd az így kapott elegy pH-értékét bázissal 9-re beállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist 100100 ml 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal kétszer mossuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 11,22 g (99,9%) mennyiségben sárga színű, cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rrértéke az A jelölésű oldószerelegy használat esetén 0,95, míg a C jelölésű oldószerelegy használata esetén 0,85.
ÍR (KBr) cm1 2970, 1725, 1460, 1380, 1265, 1255,
1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842,755 Ή-NMR (CDCi3) ppm 3,59 (5H, 3”OCH3, 20-OCHr),
3,50 (5H, 2”OCH,, 20-OCH2-), 2,54 és 2,49 [6H,
N(CH3)2], 0,16 [27H, 3xSi(CH3)3]
5. példa '-Dezoxi-4 ’ -jód-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin (le)
110 ml acetonitril és 110 ml 0,2 normál sósavoldat elegyében feloldunk 11 g (9,3 mmol) (Id) jelölésű vegyületet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán és keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét szilárd halmazállapotú nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján 9-re beállítjuk. Ezután 60-60 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 7,3 g (88,6%) mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet
HU 211 493 A9 feloldunk kis mennyiségű metilén-kloridban. Az így kapott oldatot a Merck amerikai egyesült államokbeli cég „Silica gél 60” márkanevű, 70-230 mesh méretű szilikagéljével (öltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként az A jelölésű oldószerelegyet használva. Ezt követően azokat a frakciókat bepároljuk, amelyek vékonyrétegkromatográfiás Rf-érékte 0,85 az A jelölésű oldószerelegyet használva. így 3,44 g (55%) mennyiségben a kromatográfiásan tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke a C jelölésű oldószerelegy használata esetén 0,30.
IR (KBr) cm3 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260,
1170, 1085, 1060,960 1 H-NMR (CDC13) ppm 9,67 (IH, 20-CHO), 3,61 (3H,
3”OCHj), 2,49 (3H, 2”OCH3), 2,58 és 2,56 [6H,
N(CH3)2] 13C-NMR (CDClj) ppm 214,68 (C-9), 202,60 (C-20),
172,35 (C-l), 61,63 (3”OCH3), 59,43 (2”OCH3),
30,70 (C-4’)
6. példa
4'-Dezoxi-l 0,11,12,13-tetrahidro-demikozin (If)
A. eljárás ml vízmentes etanolban feloldunk 1 g (l,lmmol) (le) jelölésű vegyületet, majd a kapott oldathoz 0,2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át 0,2 mPas nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajos termékhez 100 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 8,5 pH-értéken kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,73 g (85,9%) mennyiségben cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér kristályos anyag formájában, amelynek Rfértéke az A jelölésű oldószerelegy használat esetén 0.35, illetve tömegspektrum aktivitás M+-értéke 759.
IR (KBr) cm’1 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260,
1170, 1085, 1060, 960
Ή-NMR (CDC13) ppm 9,67 (IH, 20-CHO), 3,62 (3H,
3”OCH3), 3,50 (3H, 2”OCH3), 2,26 [6H, N(CH3)2]
1.25(1H,4’), 1,18(1H,4’) ,3C-NMR (CDCU) ppm 214,79 (C-9), 202,99 (C-20),
172,47 (C-l), 61,74 (3”OCH,), 59,43 (2”OCH3),
28,27 (C-4’)
B. eljárás ml vízmentes etanolban feloldunk I g (1,1 mmol) (le) vegyületet, majd a kapott oldathoz 0,1 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort adunk. Az így kapott reakciólegyet azután 0,1 MPa nyomáson szobahőmérsékleten 8 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd a fenti A. eljárásnál ismertetett módon a terméket elkülönítjük. így olyan terméket kapunk, amelynek jellemzői azonosak a fenti A. eljárásnál kapott termékjellemzőivel.
Irodalomjegyzék
1. Hamill R. L : Antibiotics and Chemotherapy, 11, 328(1961)
2. Narandja és munkatársai: DD 272 304 A5 (1989)
3. Tanaka, A. és munkatársai: J. Antibiot., 34, 1381 (1983)
4. Fujivara és munkatársai: US 4 421 911 (2981)
5. Imái, A. és munkatársai: J. Antibiot., 42, 903 (1989)

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozinszármazékok - a képletben
    R jelentése oxigénatom vagy két etoxicsoport,
    R1 jelentése trimetil-szililcsoport vagy hidrogénatom, míg
    R2 jelentése hidrogénatom vagy jódatom vagy hidroxil- vagy metil-szulfonil-oxicsoport és gyógyászatilag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  2. 2. 10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetál.
  3. 3. 3,2’,4”-tri(O-trimetil-szilil)-10,l 1,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetál.
  4. 4. 4’-(metán-szulfonil)-3,2',4”-tri(O-trimetil-szilil)-10,11,12,13-telrahidro-demikozin-dietil-acetál.
  5. 5. 4’-dezoxi-4’-jód-3,2’,4”-tri(O-trimetil-szilil)10.11.12.13- tetrahidro-demikozin-dietil-acetál.
  6. 6. 4’-dezoxi-4’-jód-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin.
  7. 7. 4’-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin.
  8. 8. Eljárás az (I) képletű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-származékok előállítására - a képletben
    R jelentése oxigénatom vagy két etoxicsoport,
    R1 jelentése trimetil-szililcsoport vagy hidrogénatom, míg
    R2 jelentése hidrogénatom vagy jódatom vagy hidroxil- vagy metil-szulfonil-oxicsoport -, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 10,11,12,13-tetrahidro-demikozint acetalizálásnak vetjük alá etanolban ekvimoláris mennyiségű p-toluol-szulfonsavval szobahőmérsékleten 2 órán át, majd trietil-amint adagolunk, az etanolt eredeti térfogatának egynegyedére bepároljuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adagolunk és kloroformmal extrahálást végzünk, amikor a
    10.11.12.13- tetrahidro-demikozin-dietil-acetált (la, R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport) különítjük el; ezt a vegyületet azután szelektív szintezésnek vetjük alá a C-3,2’ és 4”-helyzetekben 6-8 ekvivalens trimetilklór-szilánnal egy tercier szerves amin, például piridin, trietil-amin vagy dimetil-amin jelenlétében közömbös oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban 0—5 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd víz és jég keverékét adagoljuk és kloroformmal 8-9 pH-értéken extrahálást végzünk a 3,2’,4”-tri(O-trimetil-szilil)-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietiIacetál (Ib, R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése hidroxilcsoport) elkülönítése céljából; az utóbbi terméket piridinben feloldjuk és szulfonálásnak vetjük alá 5-7 ekvivalens metán-szulfonil-kloriddal -5 °C és 15 °C közötti hő5
    HU 211 493 A9 mérsékleten 4 órán át, a reakcióelegyet jég és víz elegyébe öntjük, a keverék pH-értékét 9-9,5-re állítjuk be bázissal, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és klorofomban feloldjuk, az oldathoz telített nátriumklorid-oldatot adunk, ezután szárítást és csökkentett nyomáson bepárlást végzünk 4’-(metán-szulfonil)3,2’ ,4”-tri(O- tri metil-szi lil)-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetált (Ic, R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése metilszulfonil-oxicsoport) kapva; az utóbbi vegyületet vízmentes közömbös oldószerben, például dimetoxi-etánban vagy metil-etil-ketonban feloldjuk, az oldathoz 46 ekvivalens mennyiségben alkálifém-jodidot, például nátrium-jodidot, kálium-jodidot vagy lítium-jodidot adunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhe forralást végzünk 2 órán át, ezután az oldószert eredeti térfogatának egytizedére bepároljuk, jeget és vizet adagolunk, majd a pH értékét 9-9,5-re állítjuk be és kloroformmal extrahálást végzünk, az extraktumot feldolgozzuk 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal végzett kezelés után, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással 4'-dezoxi-4'-jód-3,2’,4”-tri(O-trimetil-szilil)10.11.12,13-tetrahidro-demikozin-dietil-acetáll (Id, R jelentése két etoxicsoport, R1 jelentése trimetil-szililcsoport és R2 jelentése jódatom) különítünk el; az utóbbi vegyületet a védőcsoportok eltávolítására szolgáló hidrolízisnek vetjük alá 50%-os acetonitril és 0,2 normál sósavoldat elegyében szobahőmérsékleten 2 órán át, azután a pH értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal
    11-re állítjuk be, kloroformmal extrahálást végzünk és az elkülönített nyers termékei szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 4’-dezoxi-4’jód-10,11,12,13tetrahidro-demikozint (le, R jelentése oxocsoport, R' jelentése hidrogénatom és R2 jelentése jódatom) kapva; az utóbbi vegyületet jódmentesítésnek vetjük vízmentes etanolban katalitikus mennyiségű 5-10%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,1-0,2 MPa hidrogéngáz-nyomáson szobahőmérsékleten 2-8 órán át, a katalizátor szűréssel való eltávolítása után kétszeres térfogatmennyiségff vizet adagolunk és a kapott elegyet 8-9 pH-értéken extraháljuk, az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, amikor fehér kristályos termékként 4’-dezoxi-10,ll,12,13tetrahidro-demikozint (If, R jelentése oxocsoport, továbbá R1 és R2 jelentése hidrogénatom) kapunk, és a terméket adott esetben gyógyászatilag elfogadható addíciós sóvá alakítjuk legalább egy ekvivalens megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett reagáltatással.
  9. 9. Antibakteriális hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy antibakteriálisan hatásos mennyiségben a 7. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  10. 10. Eljárás bakteriális fertőzések kezelésére embereknél és állatoknál, azzal jellemezve, hogy a betegeknek antibakteriálisan hatásos mennyiségben a 7. igénypont szerinti vegyületet adjuk be.
HU95P/P00743P 1990-12-14 1995-07-03 Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals HU211493A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU236390A YU236390A (sh) 1990-12-14 1990-12-14 Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211493A9 true HU211493A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=25557732

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913937A HU215156B (hu) 1990-12-14 1991-12-13 Eljárás 4'-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00743P HU211493A9 (en) 1990-12-14 1995-07-03 Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913937A HU215156B (hu) 1990-12-14 1991-12-13 Eljárás 4'-dezoxi-10,11,12,13-tetrahidro-demikozin és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0490311B1 (hu)
JP (1) JP2843695B2 (hu)
CN (1) CN1030659C (hu)
AT (1) ATE135708T1 (hu)
BG (1) BG60571B1 (hu)
CA (1) CA2056823C (hu)
CZ (1) CZ280809B6 (hu)
DE (1) DE69118126T2 (hu)
DK (1) DK0490311T3 (hu)
ES (1) ES2089100T3 (hu)
GR (1) GR3019942T3 (hu)
HU (2) HU215156B (hu)
PL (1) PL167042B1 (hu)
RO (1) RO111684B1 (hu)
RU (1) RU2053238C1 (hu)
SI (1) SI9012363A (hu)
SK (1) SK278717B6 (hu)
UA (1) UA34418C2 (hu)
YU (1) YU236390A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627443B1 (en) * 1992-01-14 1997-03-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative and production thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056616A (en) * 1976-03-05 1977-11-01 Schering Corporation Rosamicin derivatives and method of using same
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
SI8710674B (sl) * 1987-04-14 1998-06-30 Pliva Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina
US5026832A (en) * 1988-12-26 1991-06-25 Toyo Jozo Co., Ltd. 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives
YU149889A (en) * 1989-07-26 1991-02-28 Pliva Zagreb Process for preparing biologically active derivatives of tylozine

Also Published As

Publication number Publication date
BG95629A (en) 1994-03-31
YU236390A (sh) 1993-05-28
CN1062535A (zh) 1992-07-08
PL292767A1 (en) 1992-11-16
JP2843695B2 (ja) 1999-01-06
SK278717B6 (sk) 1998-01-14
DE69118126T2 (de) 1996-10-31
HU913937D0 (en) 1992-02-28
DE69118126D1 (de) 1996-04-25
CZ280809B6 (cs) 1996-04-17
HU215156B (hu) 1998-12-28
UA34418C2 (uk) 2001-03-15
DK0490311T3 (da) 1996-07-22
ATE135708T1 (de) 1996-04-15
CA2056823C (en) 1999-04-27
RU2053238C1 (ru) 1996-01-27
SI9012363A (sl) 1998-04-30
JPH05194577A (ja) 1993-08-03
PL167042B1 (pl) 1995-07-31
RO111684B1 (ro) 1996-12-30
HUT59936A (en) 1992-07-28
GR3019942T3 (en) 1996-08-31
ES2089100T3 (es) 1996-10-01
CS379191A3 (en) 1992-06-17
CA2056823A1 (en) 1992-06-15
EP0490311B1 (en) 1996-03-20
CN1030659C (zh) 1996-01-10
EP0490311A1 (en) 1992-06-17
BG60571B1 (bg) 1995-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
RU2230748C2 (ru) Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii
KR850000968B1 (ko) 에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법
US4196280A (en) Novel macrolactone derivatives and process of producing them
US4526889A (en) Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
US4382085A (en) 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents
US4150220A (en) Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives
NZ235053A (en) Epipodophyllotoxin altroside derivatives
HU211493A9 (en) Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals
US4255564A (en) Novel macrolactone derivatives and process of producing them
GB1585315A (en) Erythromycin a derivatives
HU219347B (en) 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
JPH0529038B2 (hu)
CN1066455C (zh) 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
IE46662B1 (en) Erythromycin a intermediates
JPH07309889A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法
JPH07149788A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの効率的製造法
JPH10182690A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A