BG60571B1

BG60571B1 - Производни на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин, метод за получаването им и употребата им като фармацевтични препарати

Info

Publication number: BG60571B1
Application number: BG95629A
Authority: BG
Inventors: Amalija Narandja; Slobodan Djokic
Original assignee: Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena I Kozmetickaindustrija, Dionicko Drustvo
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-13
Publication date: 1995-09-29
Also published as: HU215156B; SK278717B6; CN1062535A; CS379191A3; RO111684B1; PL292767A1; CN1030659C; ATE135708T1; GR3019942T3; DE69118126D1; HU211493A9; EP0490311B1; JP2843695B2; RU2053238C1; DK0490311T3; JPH05194577A; ES2089100T3; PL167042B1; DE69118126T2; EP0490311A1

Abstract

Производните на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин имат формула, в която r означава 0 или (ос2н5)2, r1 означава si(сн3)3 или н и r2 означава н, он, i или оsо2сн3. Те са нови полусинтетични антибиотици от серията на тилозина, проявяващи антибактерицидна активност. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за получаването им и до употребата им във фармацевтични състави.

Description

Изобретението се отнася до производни натилозина, по-специално до нови продукти от серията на макролидните антибиотици, притежаващи антимикробна активност. Изобретението е свързано главно с производни на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозина, които могат да бъдат илюстрирани с формула I

О

I в която R означава O или (OC₂H_S)₂

R¹ означава Si(CH_s)₃ или Η

R² означава H, OH, I или OSO₂CH₃ и техннитее фармацевтично приемливи присъединителни соли, до метод за получаването им и до употребата им във фармацевтични състави и тяхното получаване.

Дезмикозинът е 16-членен макролиден антибиотик, получен чрез хидролиза на микароза в положение С-4' на изходния антибиотик тилозин [1].

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин се получава чрез каталитично хидриране на дезмикозин [2].

Известно е, че 4'-дезокси-дезмикозинът се получава чрез реакционна последователност, в която реакционните групи, които не участват в реакцията са предварително селективно защитени, докато бъдат деблокирани при целевата реакция. Така съгласно [3] 4'-дезоксидезмикозинът се получаВа при следната реакционна последователност: ацетилиране на дезмикозин в положение С-2' и 4', тетрахидрофуранизиране в положение С-3 и 4” метанолиза на ацитила в С-2’ и 4', селективно сулфониране в С-4, заместване с йод, дейодиране с калаен трибутил хидрид и хидролиза на тетрахидрофуранилната и ацетилна защитна група.

Известно е също така [4]. че 4'-дезокси-дезмикозин може да се получи чрез следната реакционна последователност: селективно ацетилиране на тилозин в положение С-2', хидролиза на микароза, ацетилиране на получения дезмикозин в положение С-4” , сулфониране в положение С-4 ’, заместване на сулфонила с йод, -зЖдацетилиция в положение С-4’⁷‘, дейодиране чрез калаен трибутил хидрид и хидролиза на ацитила при С-2’.

Известно е също така [5], че 19-деформил-4'-дезмикозин може да се получи чрез деформилиране на тилозин с катализатор на Wilkinson, силилиране на хидрокси групата в С-3,2' и 4” , сулфониране в С-4’, заместване на сулфонила с йод, редукция на йода с калаен трибутил хидрид и хидролиза на силила.

з.

Съгласно досега известното В тази област 4'-дезокси-10,11,12,13тетрахидродезмикозин (If), както и неговите присъединителни продукти (1а - 1е) при получаването им са нови съединения и досега не са описани в литературата.

Основна задача на настоящето изобретение са нови производни на

10,11,12,13-тетрахидродезмикозина, представени с формула I

О

I

1а	R=(OC,H.)₂	R¹⁼H	R²=OH
1Ь	К=(ОС_гНД_г	R^SKCHj),	R²=OH
1с	R=(OC₂H_s)_:	Rl=Si(CHj)₃	R²=OSO,CH i.
Id	R=(OC₂H_s)₂	Rl = Si(CH₃)₃	R²=I
1е	R= =О	R1=H	R2=IJ

If R= =О

R1=H

R2=H и техните фармацевтично приемливи соли с органични и неорганични соли.

Друга задача на настоящето изобретение е метод за получаване на производни на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин чрез подлагане на

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин с формула II

4.

СН₃

II на ацетилиране в етанол в еквимолно количество на р-толуолсулфонова киселина. Краят на реакцията се определя хроматографски (система В); след частична неутрализация с триетиламин, разтворителят се изпарява до една четвърт от обема си, добавя се наситен разтвор на натриев бикарбонат и след екстракция схлороформсе изолира 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин диетилацетал (la, R=(OC₂H.), R¹⁼H R²=OH).

Съединението la се подлага на селективно силилиране в положение С-3, 2' и 4’’ с 6-8 еквивалента триметилхлорсилан в присъствие на третичен органичен амин, като например пиридин, триетиламин или диметиланилин в инертен разтворител като дихлорметан, дихлоретан или хлороформ при температура от 0 до 5°С. Краят на реакцията се определя хроматографски (система А); добавя се смес на вода и лед и след екстракция с хлороформ при pH 8-9 се изолира диетилацетал на 3, 2^?, 4'¹ - три-о-триметилсилил-10,11,12,13тетрахидродезмикизин (lb R=(OC,H5), R¹=Si(CHJ)_J R²=OH). Суровият продукт lb се разтваря в пиридин и се сулфонира в С-4’ с 57 еквивалента на съответния сулфонилхлорид, като например метансулфонилхлорид или бензилсулфонилхлорид, при температура

5.

om -5 go 15°C. Краят на реакцията се определя хроматографски (система А) и след добавянето на смес вода и лед и установяване на pH 9-9,5 се утаява диетилацетал на 4'-метансулфинил-3,2',4 -три-отриметилсилил-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (Ic R=(OC₂H_S)₂R^{1 =} Si(CH3)3 R²=OSO,CH3). Влажната утайка се разтваря в хлороформ и се обработва с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване на екстракта и изпаряване на разтворителя при понижено налягане, полученият продукт 1с веднага се превръща в 4’-йодно производно чрез разтваряне в сух инертен разтворител и добавяне на 4-6 еквивалента йодид на алкален метал и разбъркване при повишена температура, максимум термепарурата на кипене, до отстраняване на изходното съединение (система С). Като инертни разтворители могат да бъдат използвани димитоксиетан или метилетил кетон, а алкалните метали са например KI, Nal или Lil. Реакционната смес се концентрира и след добавяне на вода и лед се икстрахира с хлороформ при pH 9-9,5. Екстрактите се обработват с воден разтвор на натриев тиосулфат (10%) и след изпаряване при понижено налягане се изолира диетилацетал на 4'-дезокси-4'-йодЗ,2',4 -три-о-триметилсилил-

10,11,12.13-тетрахидродезмикозин (Id R=(OC₂H₃)₂ R¹⁼Si(CH₃)₃

R²=I). Хидролизата на защитната група в 4'-йодното производно се осъществява в 50%-ен разтвор на ацетонитрил и 0,2 N HCI. Хидролизата се осъществява при стайна температура и след завършването й (система А, система В) и установяване на pH 9-9,5 чрез екстракция се изолира 4'-дезокси-4'-йод-10,11,12,13тетрахидродезмикозин (Ie, R=0, R^{1 =} H, R²=I). Суровият продукт се пречиства върху силикагел в система А или С. фракциите с Rf стойност 0,85 (система А) се изпаряват при понижено налягане. Полученият жълт аморфен продукт се разтваря в сух етанол и се подлага на дейодиране в присъствие на каталитични количества 510% паладий върху въглен (0,1-2% тегл/тегл) при налягане на водорода 0,1-0,2 МРа при стайна температура в продължение на 2-8 часа.

Продължителността на реакцията се определя хроматографски (система А или С); след отделяне на катализатора чрез филтрурване към продукта се добавя двоен обем вода и се екстрахира при pH 8-9. Екстрактите се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид. След изпаряване при понижено налягане се получава бял кристален продукт - 4’-дезокси-1011,12,13-тетрахидродезмикозин (If R=O R¹=R²=H).

Киселите присъединителни соли на 4'-дезокси-10,11,12,13тетрахидродезмикозина, които са също предмет на настоящето изобретение се получават при взаимодействие на4-дезокси-10,11,12,13тетрахидродезмикозин при реакцията - инертен разтворител с поне еквимолно количество на неорганична или органична киселина като солна, сярна, фосфорна, оцетна, пропионова, лимонена, винена. Изолирането се осъществява чрез утаяване с неразтворител или почесто чрез лиофилизация.

4'-дезокси-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин’ьт и неговите присъединителни соли притежават силна антибактерицидна активност. Резултатите от in vitro изследванията са представени в Таблици I и II в сравнение с изходния антибиотик тилозин и неговите

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин.

Съгласно получените резултати 4'-дезокси-10,11,12,13тетрахидродезмикозина може да бъде използван като антибиотик при лечение на различни вирусни инфекциозни заболявания чрез администриране в конвенционални фармацевтични състави.

7.

Таблица I

Антибактерицидна активност in vitro^a

Съединение U/mg

Тилозин983

10.11.12.13- тетрахидролитозин1138

10.11.12.13- тетрахидродезмикозин1116

4'-дезокси-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин 1358 а определена върху Sarcina lutea ATCC 9341

Синтезът на новите производни на 10,11,12,13тетрахидродезмикозина са последвани от TLC (тънкослойна хроматография) върху силикагел със следните системи разтворители:

Система А: метиленхлорид: метанол: конц. NH₄OH 90:9: 1,5

Система В: етилацетат: метанол: конц. NH₄OH 85 : 10 : 5

Система С: бензол: ацетон 4 : 1

Таблица II

Минимални инхибиторни концентрации MIC (mcg/ml)

Микроорганизъм	I	II
Sarcina lutea ATCC 9341	0,39	0,39
Mycroc. pyog. var. St. aureusATCC 6538	0,78	0,09
Strep, b. hem. A	0,05	0,05
Strep, b. hem. B	3,12	3,12
Strep, pyog. animalis	0,19	0,05
Pasteurella hem. L-314	12,50	6,25
Pasteurella multocidal-315	12,50	3,12
Microc. flavus ATCC 10240	0,78	0,05

I = 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин

II = 4'-дезокси-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин

8.

Дадените по-долу примери илюстрират изобретението без да го ограничават.

Пример 1

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (50 g; 64,4 mmol) се разтваря в 500 ml сух етанол и се добавя р-толуолсулфонова киселина монохидрат (12,5g; 65 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура се добавят 6 ml триетиламин, етанолът се изпарява при понижено налягане до една четвърт от обема си , след това се добавят 700 ml наситен разтвор на кисел натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (2 х 100 ml).

Екстрактите се сушат над калиев карбонат и се изпаряват при понижено налягане до получаване на сух остатък.

Получават се 50,9 g (93%), Rf (A) 0,30, Rf (В) 0,50

IR(KBr) sm·¹ 3480, 2970,1720,1460,1380,1*265,1170,

1085,1060,1010,960 ’H-NMRiCDClj) ppm ¹³C-NMR(CDC1₃) ppm

3.61 (3H, 3'^r‘OCH.), 3.56 (2H, 2O-OCH,-)

3.50 (3H, 2”OCH₃), 3.45 (2H, 2O-OCH,-)

2.49 (6H, N(CH₃)₂)

215.07 (C-9), 172.52 (C-l), 105.31 (С-Г),

102.31 (C-20), 100.62 (C-l‘),

61.80 (2O-OCH,-), 61.63 (3’^A-OCH.),

60/62 (2O-OCH₂-), 59.31 (2” -OCH₃)

9.

Пример 2

Диетаилаиетал на 3,2^4° ^,-тарц-о.гтар.иметаилсилил-10,11,12,13Диетилацетал на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозана (1а) (10 g; 11,7 mmol) се разтваря в 200 ml сух метиленхлорид и 7,8 ml (9о,6 mmol) сух пиридин. Разтворът се охлажда до 0°С и след това се добяват на капки 11ml (87 mmole) триметилхросилан. След разбъркване в продължение на 2 часа при 5°С се излива в 400 ml смес на вода и лед, pH се довежда до 9 чрез добавяне на конц. ΝΉ₄ΟΗ и се екстрахира с хлороформ (2 х 100 ml). Екстрактите се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над калиев карбонат, изпарява се при понижено налягане.

Получават се 12,0 g (9ό%), Rf (A) 0.75

IR(KBr) snr¹ 2970,1730,1460,1380,1265,1255,1170,1100,1085,

1060,1010,970,885, 842, 755 ¹H-NMR(CDC1₃) ppm 3.59 (5H, 3 OCH₃, 2O-OCH,-),

3.51 (5H, 2’OCH., 2O-OCH,-),

2.52 (6H, N(CH.)₂), 0.17 (27H, 3xSi(CH.).)

Пример 3

Диетилацетал на 4’-метансулфонил-3,2’, 4’' -три-о-триметилсилил-

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (1с)

Продуктът lb (12g; 11,25 mmole) се разтваря в 100 ml пиридин. Към охладения разтвор (10°С) се добяват 5,2 ml (67 mmole) метансулфохлорид и се разбъркват при охлаждане в продължение на 4 часа. Реакционният разтвор се излива в 1500 ml смес на лед и вода и pH се установява на 9 чрез добавяне на конц. NH ОН. След 30 минути утайката се отделя чрез филтруване и веднага се разтваря в 100 ml хлороформ.

10.

Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO₄ и се изпарява до сух остатък

Получават се 12,1 g (94%), Rf (A) 0,90

IR(KBr) sm¹

2970,1730,1460,1380))265,1255,1170,1100,1085,

1060, 965, 885,842, 755 ’H-NMR(CDC1₃) ppm 3.59 (5H, 3 OCH₃, 2O-OCH₂-),

3.51 (5H, 2” OCH,, 2O-OCH,-),

3.15 (3H, SO,CH₃), 2.54 u 2.49 (6H, N(CH₃),),

0.16 (27H, 3xSi(CH₃)₃)

Пример 4

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин__(Id)

Съединението Ic (12g; 10 mmole) се разтваря в 120 ml метилетил кетон, добавят се 7,8 g (52 mmole) натриев йодид и се нагрява при слабо кипене в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане до една десета от обема си, след което се добавят 100 ml хлороформ и 200 ml вода, pH се довежда до 9 и слоевете се разделят. Органичното съединение се промива с 10%-ен разтвор на натриев тиосулфат (2 х 100 ml). Изпаряването при понижено налягане води до 11,22 g (99,9%) жълт продукт, Rf (А) 0,95, Rf (С) 0,85

IR(KBr) sm¹

2970, 1725,1460,1380,1265,1255,1170,1100,1085,

1060, 965,885,842, 755 ^NMRfCDCl,) ppm 3.59 (5H, 3 OCH,, 2О-ОСН,-),

3.50 (5Н, 2” ОСН₃, 2О-ОСН,-),

2.54 и 2.49 (6Н, N(CH₃)₂),

0.16 (27Н, 3xSi(CH_J)_J)

11.

Пример 5

4’-дезокси-4’-йод-10Д1Д2ДЗ-тетрахидродезмикозин__(ЕД

Съединението Id (llg; 9.3 mmole) се разтваря в 110 ml смес на ацетонитрил и 110 ml 0,2N HCI и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. След добавяне на твърд кисел натриев карбонат до достигане на pH 9 се екстрахира с хлороформ (2 х 60 ml). Екстрактите се промиват с наситен разтвор на кисел натриев карбонат и се изпаряват при понижено налягане. Получават се 7,3 g (88,6%) суров продукт, който се разтваря в малко количество метилен хлорид и пречиства чрез хроматография през колона със силикагел (Silicagel 60, Merck Co., 70-230 мрежа) и разтворител система А. Изпаряването на фракциите с Rf (А) 0.85 води до 3,44 g (55%) хроматографски чист продукт, Rf (С) 0,30

IR(KBr) sm¹ 3480, 2970,1720,1460, 1380,1260,1170,1085,

1060,960 ¹H-NMR(CDC1₃) ppm 9.67 ( 1H, 2O-CHO), 3.61 (ЗН, 3 ОСН₃),

2.49 (ЗН, 2” ОСНД, 2.581(2.56 (6Н, \(СН₅),) ^1JC-NMR(CDClj ppm 214.68 (С-9), 202.60 (С-20), 172.35 ( С-1), 61.63 (С-3 ОСН₃), 59.43 (2” ОСН.), 30.70 (С-4’)

Пример 6

Метод А

Съединетието Ie (1 g; 1<1 mmole) се разтваря в 50 ml сух етанол. След добавяне на 0,2 g 10% паладий върху въглен се хидрира в продължение на 2 часа при стайна температура при налягане на водорода 0,2 МРа.

Катализаторът се отделя чрез филтруване, етанолът се изпарява при понижено налягане и към маслообразния продукт се добавят 100 ml вода, след което се екстрахира с хлороформ при pH 8,5. Екстрактите се сушат над калиев карбонат и се изпаряват при понижено налягане до бял кристален продукт.

Получават се 073 g (85,9%), Rf (A) 0,35, М⁺759

IR(KBr) cm¹ 3480,2970,1720,1460,1380,1260,1170,1085,

1060,960 ¹H-NMR(CDC1_J) ppm 9.67 (1H, 2O-CHO), 3.62 (3H, 3 OCH. ),

3.50 (3H, 2” OCH₃), 2.26 (6H, N(CH₃),),

1.25 (1H, 4’), 1.18 (1H, 4') ¹³C-NMR(CDC1.) ppm 214.79 (C-9), 202.99 (C-20), 172.47 (C-l), 61.74 (3”OCH₃), 59.43 (2 ” OCH,), 28.27 (C-4’)

Метод B

Съединетие Ie (Ig; 1,1 mmole) се разтваря в 50 ml сух етанол, добавят се 0,1 g 5%-ен паладий върху въглен и сехидрира в продължение на 8 часа при стайна температура и налягане на водорода (ВМРа. След пълното хидриране катализаторът се изпарява чрез филтруване и се провежда идентично на метод А изолиране. Получава се продукт със същите характеристики, както в метод А.

13.

ЛИТЕРАТУРА

1. R.L.Hamill, Antibiotics and Chemotherapy, 11,328, (1961)

2. Narandja et al, DD 272 304 A5 (1989)

3. A. Tanaka et al, J. Antibiot, 34.1381, (1983)

4. Fujivaraet al, S 4, 421, 911 (1981)

5. A. Imai et al, J. Antibiot., 42, 903, (1989)

14.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Производни на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин с формула (I)

О

I в която R означава О или (ОС,Н_),

R¹ означава Si(CH₃)₃ или Н

R2 означава Н, OH, I или OSO₂CH₃ и техните фармацевтично приемливи соли с неорганични или органични киселини.
2. Диетилацетал на 10,11,12,13-тетрахидродезмикозин.
3. Диетилацетал на 3, 2‘, 4⁷ -три-о-триметилсилил-10,11,12,13тетрахидродезмикозин.
4. Диетилацетаг на 4’-метансулфонил-3,2',4 -три-о-триметилсилил-

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин.
5. Диетилацетал на 4'-дезикси-4'-йод-3,2',4’' -три-о-триметилсилил-

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин.
6. 4'-дезокси-4'-йод-10, 11, 12, 13-тетрахидродезмикозин.

15.
7. 4'-дезокси-10, 11, 12, 13-тетрахидродезмикозин.
8. Метод за получаване на производни на 10,11,12,13тетрахидродезмикозин с формула (I)

О

I в която R означава О или (ОС₂Н₅)₂ , R¹ означава Si(CH3)3 или Н и R²означава Н, OH, I или OSO2CH₃ , характеризираш, се с това, че

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин с формула (II)

Ιο.

се подлага на ацетилиране в етанол в еквимолни количества на р-толуолсулфонова киселина при стайна температура за 2 часа, след което се добавя тристиламин и след като етанолът се изпари до една четвърт от обема си се добавя наситен разтвор на кисел натриев карбонат и след екстракция с хлороформ се изолира 10,11,12,13тетарахидродезмикозин диетилацетал (1а), където R означава (ОС₂Н₅),, R¹ означава Н, R² означава ОН и след това съединението се подлага на селективно силилиране в положение С-3,2',4 с 6-8 еквивалента триметилхлорсилан в присъствие на третичен органичен амин като пиридин, тристиламин или зиметиламин в инертен разтворител като например дихлорметан, дихлоретан или хлороформ при температура от 0-5°С в продължение на 2 часа, след което се добавя смес на вода и лед и се екстрахира с хлороформ при pH 8-9 като се изолира диетилацетал на 3,2’,4^,;' -три-о-триметилсилил-

10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (lb), където R означава (ОС,Н₅)₂, R’ означава SifCH,)^ и R² означава ОН; този продукт се разтваря в пиридин и се подлага на сулфониране с 5-7 еквивалента метансулфонилхлорид при температура от -5 до 15°С в продължение на 4 часа и реакционният разтвор се излива в смес на вода и лед, алкализиран go pH 9-9,5, получената утайка се отделя чрез филтруване и след това се разтваря в хлороформ, обработва се е наситен разтвор на натриев хлорид и след сушене и изпаряване при понижено налягане се получава диетилацетал на 4’-метансулфонил-3,2^,,4’' -три-отриметилсилил-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (1с), където R означава (ОС2Н5)2 група, R¹ означава Si(CH3)₃ група и R² означава OSO₂CHj група; продуктът се разтваря в сух инертен разтворител като диметоксиетан, метилетилкетон и се добавят 4-6 еквивалента йодид на алкален метал като KI, Nal или Lil и се разбърква при слабо кипене в продължение на 2 часа, след което разтворителят се изпарява до една десета от обема му и след добавяне на вода и лед pH се установява на 9-9,5 н се екстрахира с хлороформ, екстрактите се обработват с 10%-ен разтвор на натриев тиосулфат и след изпаряване при понижено налягане се изолира диетилацетал на 4'дезокси-4'-йод-3,2',4” -три-о-триметилсилил-10,11,12,13тетрахидродезмикозин (Id), където R е (ОС,Н₅),, R¹ е Si(CH,). и R² е йод; това съединение се подлага на хидролиза на защитните групи в 50%-ен разтвор на ацетонитрил и 0,2 N HCI при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се добавя кисел натриев карбонат, така чее да се постигне pH 9 и след екстракция с хлороформ се изолира суров продукт, който след пречистване през колона със силикагел дава 4’-дезокси-4'-йод-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (1е), където R е О, R’ е Н и R²e йод; продуктът се подлага на дейодиране в сух етанол в присъствие на каталитично количество на 5-10Ш паладий върху въглен при налягане на водорода 0,1-0,2 МРа при стайна температура в продължение на 2 до 8 часа; след отделяне на катализатора чрез филтруване се добавя двоен обем вода и се екстрахира при pH 8-9, екстрактите се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и след изпаряване при понижено налягане се получава бял кристален продукт, 4'-дсзикси-10,11,12,13-тетрахидродезмикозин (If), където R е О и R¹ и R² са еднакви и са водородни атоми; и продуктът е възможно да бъде превърнат във фармацевтично приемлива присъединителна сол при взаимодействие с поне един еквивалент от съответната органична или неорганична киселина.
9. фармацевтично средство с антибактериална активност, характеризиращо се с това, че включва антибактериално ефективно количество на съединение съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлив носител.

18.
10. Метод за лечение на бактериални инфекции при хората и животните, характеризиращ се с това, че на пациента се администрира ефективно количество бактериално съединение съгласно претенция 7.