KR920002142B1 - 에리트로마이신 a 유도체의 선택적인 메틸화 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 에리트로마이신 A유도체의 6-위치에서 히드록시기의 선택적인 메틸화 방법에 관한 것이다.
6-O-메틸에리트로마이신은 항-박테리아제 또는 항-박테리아제의 합성용 중간체로서 유용하다. 예를들면, 6-O-메틸에리트로마이신 A는 에리트로마이신 A와 비교해서, 산성조건에서 안정할 뿐만아니라, 강력한 항 -박테리아 작용도 갖는다. 특히, 이 화합물은 경구 투여시킴으로써 감염의 치료에 우수한 효과를 나타내므로 항-박테리아제로서 유용하다.
에리트로마이신 A유도체의 2'-위치에서 히드록시기의 수소원자와 3'-위치에서 디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시키고, 이어서 생성 화합물을 메틸화제와 반응시키는 것으로 되는 에리트로마이신 A유도체의 6-위치에서 히드록시기를 메틸화시키는 방법은 공지되어 있다(미합중국 특허 제4,331,803호 참조). 그러나, 에리트로마이신 A는 다수의 히드록시기를 가지고 있으므로, 상기 공지방법에 의해서는 목적 6-O-메틸에리트로마이신 A유도체 이외에, 부산물로서 6-위치 이외의 다른 위치의 히드록시기에서 메틸화된 여러 종류의 에리트로마이신 A유도체가 얻어진다. 그리하여, 이 방법에서는 6-O-메틸에리트로마이신 A유도체를 정제시키기 위해서 복잡한 공정이 요구되며, 상기 유도체의 수율도 낮게 된다.
본 발명의 목적은 에리트로마이신 A유도체의 6-위치에서 히드록시기를 선택적으로 메틸화시키는 신규방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 잇점은 다음에 구체적으로 기술한다.
본 발명은 에리트로마아신 A 9-옥심을 일반식 R-X(여기에서, R는 2-알케닐기, 벤질기 또는 치환된 벤질기이고, X는 할로겐 원자임)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 사급염 화합물.
(식중, R과 X는 상기 정의한 바와 같음)을 얻고, 이 사급염 화합물을 메틸화제와 반응시켜서 6-O-메틸에리트로마이신 A유도체를 얻은 후, 이 6-O-메틸에리트로마이신 A유도체의 R기를 수소첨가분해 반응에 의해 제거시켜서 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심
을 얻는 것으로 되는 에리트로마이신 A유도체의 6-위치에서 히드록시기를 선택적으로 메틸화시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서, ＂2-알케닐기＂란 용어에는 알릴, 메탈릴, 크로틸, 프레닐, 2-펜테닐, 2-에틸부테닐, 게라닐 및 네릴기가 포함되며, ＂치환된 벤질기＂란 용어에는 벤젠 고리중에서 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기 및(또는) 니트로기 중 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 벤질기가 포함되며, ＂할로겐원자＂란 용어에는 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.
본 발명을 좀더 구체적으로 기술하면 다음과 같다. 용매중의 에리트로마이신 A 9-옥심에 화합물 R-X를 함께 첨가해서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 교반시키고, 이어서 여기에 염기를 첨가한 후, 이 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 교반시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
화합물 R-X의 양은 에리트로마이신 A 9-옥심에 대해서 3-5몰 당량, 적합하기로는 4몰 당량을 사용한다.
용매로서는 아세톤, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포롬아미드, 이메틸술폭시드, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 이클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 엽기로서는, 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화칼륨, t-부톡시화 칼륨등을 사용할 수 있으며, 이 염기는 에리트로마이신 A 9-옥심에 대해서 2-3몰 당량을 사용하는 것이 충분하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 메틸화제의 반응은 염기 존재하에, -15℃ 내지 실온, 적합하기로는 0℃ 내지 실온에서, 용매 중에서 교반시켜서 행할 수 있다. 메틸화제로서는 브롬화메틸, 요오드화 메틸, 황산디메틸, 메틸 P-톨루엔 술포네이트, 메틸 메탄술포네이트 등을 사용할 수 있으며, 이 메틸화제는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해서 1-3몰 당량을 사용하는 것이 충분하다. 염기로서는 상기한 바와 같은 염기를 사용한다. 염기를 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해서 1-2몰 당량으로 사용하는 것이 통상적일지라도, 부산물의 생성을 방지하기 위하여 염기를 약 1. 3몰 당량으로 사용하는 것이 적합하다. 용매로서는 극성 비양성자성 용매를 사용하며, 그 예로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르트리아미드, 이들의 혼합물, 또는 이들 용매중 1가지와 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡히에탄, 아세토니트릴, 에틸아세트 등과 같은 용매의 혼합물을 들 수 있다.
생성되는 6-O-메틸에리트로마이신 A유도체의 R기의 제거 반응은 공지된 균인 수소 첨가 분해 반응 또는 불균일 수소첨가 반응에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 이 반응은 촉매(예, 팔라듐블랙 및 팔라듐카본)존재하에 수소분위기하의 알코올성 용매(예, 메탄올, 에탄올 등)중에서 교반시켜서 행할 수 있다. 반응의 진행을 위해서는, 포름산, 아세트산 등을 첨가하는 것이 편리하다.
또한, 이 반응은 적당한 수소 공급원(예, 포름산 암모늄, 포름산 나트륨 및 이 포름산염과 포름산과의 혼합물) 및 촉매(예, 팔라듐카본, 팔라듐 블랙등)존재하에, 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 등)중에서 실온 내지 70℃에서 교반시켜 행할 수도 있다.
또한, 이 반응은 촉매로서 백금족 화합물 및 리간드를 사용해서 행할 수 있다. 백금족 화합물의 예로서는 루테늄, 로듐, 팔라듐 및 플래티늄의 염류 또는 착화합물이 있으며, 리간드의 예로서는 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸-포스핀, 트리에틸포스피트, 1,2-에틸렌(디페닐)-포스핀 등과 같은 인화합물이 있다.
그러나, 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 혼합물이 통상적으로 사용된다. 이 반응은 포름산 또는 그 염존재하에 행할 수 있다. 포름산 염의 예로서는 포름산 암모늄, 포름산 트리메틸암모늄, 포름산 트리에틸 암모늄 등과 같은 그의 암모늄 염류 및 포름산나트륨, 포름산 칼륨 등과 같은 그의 알칼리 금속 염류가 있다.
본 발명의 9-옥심 유도체는 신(syn)-형, 안티(anti)-형 또는 이들의 혼합물이다.
구조식(Ⅱ)의 화합물은 항-박테리아 작용을 갖는 신규화합물로서, 아황산 수소나트륨, 티타늄 트리클로라이드-암모늄 아세테이트, 아질산 나트륨-염산, 히드로아황산나트륨(Na2S2O4)등을 사용해서 탈옥심화 반응에 의해서 6-O-메틸에리트로마이신 A로 쉽게 전환시킬 수 있다.
본 발명의 에리트로마이신 A유도체의 6-위치에서 히드록시기를 메틸화시키는 방법은 공지 방법과 비교해서 매우 높은 선택율을 가지므로, 이 방법으로 부산물의 생성을 감소시킬 수 있고, 목적하는 6-O-메틸유도체의 정제 공정을 단순화시킬 수 있다. 또한, 공지방법에서는, 중간체의 2'-위치에서 히드록실기의 보호기와 3'-위치에서 아미노기의 보호기를 제거시킨후 3'-메틸아미노기를 메틸화시키는 것이 필요할지라도, 본 발명의 방법에서는 3'-디메틸 아미노기가 사급염의 형태로 보호되어 있으므로, 보호기를 제거시킨후 3'-위치에서 아미노기를 메틸화시킬 필요가 없다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
(1) 디메틸 술폭시드/테트라히드로푸란(1/1/ : V/V)의 혼합물 100ml중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-옥심 10g의 용액에 브롬화알릴 4.6ml을 첨가시키고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 빙냉시킨후, 여기에 50％수소화나트륨 1.41g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 여기에, 물 150ml를 첨가시킨후, 반응용액을 에틸 아세테이트 150ml를 사용해서 2회 추출했다. 이어서, 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻고, 이 조생성물을 클로로포름-헥산을 사용해서 결정화시켜서 2'-0,3'-N-디알릴에리트로마이신 A 9-(O-알릴)옥심 브로마이드 10.79g을 얻었다.
(2) 디메틸 술폭시드/테트라히드로푸란(1/1/ : V/V)의 혼합물 42ml중에 상기 실시예(1)에서 얻은 화합물 10.5g을 용해시키고, 이어서 여기에, 요오드화메틸 2.06ml 및 85％수산화칼륨 분말 948mg을 빙냉하에 각각 첨가했다. 2시간 동안 교반시킨후, 반응용액을 물 150ml에 붓고, 에틸아세테이트 150ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화수용액 150ml를 사용해서 1회 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성되는 조생성물을 클로로포름 40ml를 첨가해서 혼합시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켜서 조 6-O-메틸 유도체 12.72g을 얻었다.
(3) 디옥산 64ml 및 물 10ml의 혼합물 중에 상기 실시예 (2)에서 얻은 화합물 12.72g을 용해시키고, 이어서 여기에, 팔라듐 아세테이트 636mg, 트리페닐포스핀 3.0g 및 포름산 트리에틸암모늄 16ml를 첨가했다. 이것을 환류하에 2시간 동안 교반시킨후, 반응용액을 냉각시키고, 에테르 200ml에 붓고, 이어서 물 200ml 및 100ml로 각각 1회씩 세척했다.
수용액 층을 합하고. 용액의 pH를 빙냉하에 탄산나트륨을 첨가해서 pH 약 9로 조절시켰다. 이어서, 이 용액을 에테르 300ml로 2회 추출시키고, 에테르 층을 염화나트륨 포화수용액 400ml를 사용해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시킨후, 생성되는 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제, 클로로포름 : 메탄올=9 : 1)에 의해 정제시키고, 에탄올-석유 에테르를 사용해서 결정화시켜서 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 4.983g을 얻었다.
융점 248°-251℃(169°-171℃에서 용융, 180°-185℃에서 재응고, 및 248°-251℃에서 재용융)
1H-NMR(400MH2, CDCl3)
-δ=2.29(6H, s, N(CH3)2), 3.11(3H, s, 6-OCH3), 3.33(3H, S, 3＂-OCH3)
13C-NMR(50.3MHZ, CDCl3)
δ=170.1(C-9), 78.8(C-6), 51.2(C6-OCH3), 49.5(C3＂-OCH3), 40.4(N(CH3)2), 25.4(C-8), 20.0(C6-CH3)
Mass(SIMS) m/e=763(MH+)
C38H70N2O13에 대한 원소분석
계산치(％) : C : 59,82, H : 9.25, N : 3.67
실측치(％) : C : 59,79, H : 9.10, N : 3.70
[실시예 2]
(1) 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-옥심 5g의 용액에 브롬화 벤질 1.2ml를 첨가하고, 이 혼합물을 5.5시간 동안 환류시켰다. 빙냉시킨 반응 혼합물에 디메틸술폭시드 10ml를 첨가하고, 이어서 여기에 브롬화 벤질 2ml 및 85％수산화칼륨 분말 1.01g을 빙냉하에 각각 첨가했다. 이것을 실온에서 4시간 동안 교반시킨후, 반응 용액을 물 100ml에 붓고, 메틸아세테이트 100ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이어서, 이 용매를 증발시킨후, 조생성물을 얻고, 이어서 이 조생성물을 에탄올 및 n-헥산의 혼합물을 사용해서 결정화시켜서, 2'-O,3'-N-디벤질 에리트로마이신 A 9-(O-벤질) 옥심브로마이드 5. 02g을 얻었다.
(2) 디메틸 술폭시드/테트라히드로푸란(1/1 : V/V)의 13.2ml중에 상기 (1)에서 얻은 화합물 3.3g을 용해시키고, 이어서 여기에, 요오드화메틸 0.57ml 및 85％ 수산화칼륨 분말 0.26g을 빙냉하에 각각 첨가했다. 2시간후, 이 반응 용액을 물 100ml에 붓고, 에틸아세테이트 100ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻고, 이어서 이 조생성물을 에틸아세테이트 및 시클로 헥산의 혼합물을 사용해서 결정화시켜서 6-O-메틸 유도체 2.936g을 얻었다.
(3) 메탄올 25ml중에 용해시킨 상기(2)에서 얻은 화합물 2.93g의 용액에 10％팔라듐 카몬(52.6％ 축임율)2.3g, 포름산 암모늄 0.305g 및 99％포름산 1.84ml를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 촉매를 여과시키고, 메탄올을 사용해서 세척했다. 이 여액 및 세척액을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물에 탄산나트륨 수용액 70ml를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트 70ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이어서 유기층을 염화나트륨 포화수용액 140ml로 세척한 후, 무수황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증발시켜서 조생성물 1.75g을 얻고, 이어서, 이 조생성물을 에탄올 및 석유에테르의 혼합물을 사용해서 결정화시켜서 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 1.17g을 얻었다.
이 화합물에 대한 융점, IR,1H-NMR,13C-NMR 및 Mass의 물리적 데이터는 상기 실기예 1(3)에서 얻은 화합물의 결과와 동일하였다.
[실시예 3]
(1) 디메틸술폭시드/테트라히드로푸란(1/1 : V/V)의 혼합물 50ml중에 에리트로마이신 A 9-옥심 5g을 용해시키고, 이어서 여기에, 브롬화 벤질 3.18ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 50％수소화 나트륨 0.737g을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 물 150ml를 첨가시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻고, 이 조생성물을 클로로포름 및 n-헥산의 혼합물을 사용해서 결정화시켜서 2'-O,3'-N-디벤질에리트로마이신 A 9-(O-벤질)옥심 브로마이드 6.34g을 얻었다.
(2) 디메틸술폭시드/테트라히드로푸란(1/1 : V/V)의 혼합물 20ml중에 상기(1)에서 얻은 화합물 5g을 용해시키고, 이어서 여기에 요오드화 메틸 0.85ml 및 85％수산화칼륨 0.39g을 빙냉하에 각각 첨가했다. 이것을 2시간동안 교반시킨 후, 이반응 용액을 물 100ml에 붓고, 에틸 아세테이트 100ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 석유에테르 30ml를 사용해서, 세척하고, 건조시켜서 6-O-메틸유도체 5. 47g을 얻었다.
(3) N,N-디메틸포름아미드 50ml중에 상기 (2)에서 얻은 화합물 5g을 용해시키고, 이어서 여기에, 10％팔라듐 카본(52.6％ 축임율) 1g 및 포름산암모늄 5.63g을 첨가했다. 이것을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨후, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 촉매를 여과시켜서 분리시킨 후, 소량의 메탄올로 세척했다. 이 여액 및 세척액을 합해서 물 130ml에 붓고, 에틸 아세테이트 130ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이어서, 유기층을 염화나트륨 포화수용액 250ml를 사용해서 1회 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 50ml중에 용해시키고, 여기에 10％ 팔라듐 카본(52.6％ 축임을)4g, 포름산 암모늄 0.52g 및 포름산 3.15ml를 첨가한 후, 이어서 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 촉매를 여과시켜서 분리시키고, 메탄올로 세척했다. 여액 및 세척액을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 여기에 탄산나트륨 수용액 100ml를 첨가한 후, 생성되는 잔류물을 에틸아세테이트 100ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액 200ml를 사용해서 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜서 조생성물 3.26g을 얻고, 이어서 이 조생성물을 에탄올-석유에테르를 사용해서 결정화시켜서 6-O-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심 2.07g을 얻었다.
이 화합물에 대한 융점, IR,1H-NMR,13C-NMR 및 Mass 의 물리적 데이터는 상기 실시예 1(3)에서 얻은 화합물의 결과와 동일하였다.
[참고예]
6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 3g 및 아황산 수소나트륨 3. 27g을 에탄올 30ml 및 물 30ml의 혼합물중에 용해시키고, 이 용액을 6시간 동안 교반하에 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에, 물 60ml를 첨가한 후, 용액의 pH를 탄산나트륨 포화수용액을 첨가해서 pH 10 이상으로 조절시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜서 모으고, 물로 완전히 세척한 후, 에탄올을 사용하여 재결정시켜서 6-O-메틸에리트로마이신 A 2. 01g을 얻었다. 융점 223°-225℃
Claims (3)
- 에리트로마이신 A 9-옥심을 일반식 R-X(여기에서 R은 2-알케닐기, 벤질기 또는 치환된 벤질기이고, X는 할로겐원자임)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 사급염 화합물
(식중, R 및 X는 상기 정의한 바와 같음)을 얻고, 이 사급염 화합물을 메틸화제와 반응시켜서 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체를 얻은 후, 이 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체의 R기를 수소 첨가분해 반응에 의해 제거시켜서 다음 구조식(Ⅱ)으로 표시되는 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심
을 얻는 것을 특징으로 하는 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치에서 히드록시기를 선택적으로 메틸화시키는 방법. - 제1항에 있어서, R-X화합물이 할로겐화알릴인 방법.
- 제2항에 있어서, R-X화합물이 할로겐화벤질인 방법.
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