KR910005898B1 - 6-0-메틸-2'-o,n-비스(벤질옥시카르보닐)-n-탈메틸에리트로마이신a의제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 6-O-메틸에리트로마이신 A의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다음식의 6-O-메틸-2'-O, N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
6-O-메틸에리트로마이신 A는 에리트로마이신 A 보다 생체내에서 훨씬 더 높은 향세균 활성을 갖고 있고 에리트로마이신 A의 에리트로놀리드 부분의 6-위치에서 히드록시기를 메틸화하여 얻을 수 있다.
그러나, 에리트로마이신 A는 그 분자내에 5개의 히드록시기를 갖고 있고, 화합물중의 특별한 히드록시기를 메틸화하는 것은 어렵다. 특히, 6-위치의 히드록시기는 3차-히드록시기이므로 메틸화하는 것은 어렵다.
더욱더, 에리트로마이신 A는 산 및 염기성 조건하에서 불안정하므로 변화하고, 히드록시기의 메틸화는 대략 중성 조건하에서 수행될 수 있다. 상기 제시된 많은 제한때문에 6-O-메틸에리트로마이신 A는 어렵게 제조된다.
6-O-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 방법은 미합중국 특허 번호 4,331,803호에 보고되어 있다. 이 방법에서, 수소화알칼리금속(즉, 수소화리튬, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 아미드화 알칼리금속(즉, 아미드화 리튬, 아미드화 나트륨 등), 부틸리튬, 디이소프로필 아미드화 리튬 등을 사용한다. 그러므로 이 방법은 반응동안에 무수조건을 필요로 하므로, 반응 방법이 다루기 쉽지 않고, 부반응을 수반하며 진행된다. 더욱더, 이 방법의 하나의 문제는 원하는 화합물의 수율 및 순도의 재생산성이다. 이러한 견지에서, 상기 방법은 다량 생산의 방법으로서 적합하지 않다.
최근의 연구결과, 본 발명자들의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치에 3차 히드록시기를 쉽게 메틸화하는데 성공하였고, 본 발명은 상기 제시된 공지기술의 결점을 해결하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 따라, 비양자성 극성용매에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 메틸화제와 더불어 2'-O, N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A[하기에서 화합물 Ⅰ로 표기함, JACS, 77, p 3104(1995)의 E.H.Flynn 등의 방법에 따라 합성할 수 있음]를 메틸화함을 특징으로 하는 6-O-메틸-2'-O, N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A(하기에서 화합물 Ⅱ로서 표기함)를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용되는 수산화칼륨 및 수산화나트륨은 보통 사용되는 분말 또는 알갱이의 형태로 또는 9-12-N 수용액의 형태로 사용된다. 이러한 염기의 0.9 내지 1.3몰 당량이 화합물 Ⅰ에 대해 한번 또는 여러번으로 나누어 가해진다. 염기가 가해지는 시간에 반응용액에 메틸화제를 미리 가할 필요가 있다.
한편, 비양자성 극성용매로는 디메틸술폭사이드 단일용매 또는 다른 용매와 디메틸술폭사이드 혼합용매를 포함한다.
디메틸술폭사이드와 혼합할수 있는 유기 용매들은 반응시약에 불활성인, 예를 들면 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 초산에틸, 초산부틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N, N-디메틸포름아미드, 테트라메틸렌 술폭사이드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 또는 이들의 혼합물이 있다. 가장 바람직한 반응 용매는 디메틸술폭사이드 단일용매 또는 디메틸술폭사이드와 1,2-디메틸에탄의 1 : 1 내지 1 : 2비의 혼합용매이다.
메틸화제는 요오드화메틸, 브롬화메틸, 염소화메틸 등과 같은 할로겐화메틸; 디메틸술페이드, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 메탄술포네이트 등을 포함한다. 가장 바람직한 메틸화제는 요오드화 메틸이다.
화합물 Ⅰ에 대해 1∼8몰 당량의 메틸화제가 사용될 수 있지만, 보통 1∼3몰 당량의 사용으로 충분하다. 염기의 부가전에 반응용액에 메틸화제를 가할 필요가 있다.
본 발명의 방법은 다음과 같이 수행될 수 있다.
상기 언급한 비양자성 극성용매에 화합물 Ⅰ 및 메틸화제를 용해시키고, 얼음냉각하에 교반하면서 염기를 가하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2 내지 5시간동안 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응진행은 실리카겔을 사용하는 얇은 막 크로마토그래피 또는 고속액체 크로마토그래피에 추적될 수 있다.
디메틸술폭사이드가 비양자성 극성용매로서 사용될때, 화합물 Ⅰ의 몰당 요오드화 메틸 1 내지 1.2몰 및 수산화칼륨 1 내지 1.1몰을 사용하는 것이 바람직하다. 디메틸술폭사이드와 1,2-디메톡시에탄(1 : 1)의 혼합용매가 사용될때 화합물 Ⅰ의 몰당 요오드화 메틸 1.0 내지 4.0몰 및 수산화칼륨 0.9 내지 1.2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
메틸화를 완결시킨 후, (1) 반응용액을 용액의 5 내지 10배의 양의 물속에 따르고, 형성된 침전을 여과회수하거나 또는 (2) 과량의 메틸화제를 4차 염으로 전환시키기 위해 반응용액에 아민(즉, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아민, 모르폴린, 암모니아 등)을 가한다. 혼합물에 물을 부어 에틸아세테이트등으로 용리시켜 조화합물 Ⅱ를 산출한다.
그 다음, 조(crude) 화합물 Ⅱ는 디클로로메탄에 용해되고, 용액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 디클로로메탄)로 분리하고, 화합물 Ⅱ을 함유하는 분액을 회수한다. 결과적으로 순수한 형태의 화합물 Ⅱ가 이러한 분액으로 부터 얻어질 수 있다. 얻어진 화합물 Ⅱ가 80 내지 90% 순도이지만, 일반적으로 더욱 정제없이 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
필요하다면, 얻어진 화합물 Ⅱ는 백색 거품상의 화합물 Ⅱ를 얻기 위해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리 용매로서 클로로포름과 메탄올(100 : 1)의 혼합물]로 정제하고, 그다음 에탄올수용액(에탄올과 물의 비가 2 : 1인 혼합용매)으로 재결정하여 침상결정으로서 화합물 Ⅱ를 얻는다.
얻어진 화합물 Ⅱ는 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제조를 위해 유리하게 사용할 수 있다.
즉, 화합물 Ⅱ를 에탄올에 용해시키고, 초산-초산나트륨 완충용액(2.5M, pH 5)을 가하고, 화합물 Ⅱ의 2'-O- 및 N-위치에서 벤질옥시카르보닐기를 제거하기 위해 촉매 환원반응시키도록 대기압하에 수소대기에서, 주변온도로 팔라듐-블랙 또는 팔라듐-탄소의 존재하에 반응혼합물을 교반한다. 그다음 포름알데히드 수용액을 반응혼합물에 가하여 화합물 Ⅱ의 N-메틸화의 촉매환원을 효과적으로 한다.
환원반응을 완결시킨 후, 촉매는 여과하여 분리하고, 여과액은 여과액의 3 내지 10배의 물속에 따르고, 혼합물은 알칼리성수용액으로 pH 10 내지 10.3으로 조절한다. 얻어진 침전물은 여과하여 회수하고, 물로 씻고, 에탄올로 재결정하여 6-O-메틸에리트로마이신 A를 얻는다.
상기 전술한 것처럼, 본 발명의 방법에 따라 히드록시기의 메틸화는 무수조건의 필요없이 온화한 반응 조건하에 수행할수 있다. 또한, 반응의 진행동안 어떤 위험한 연소기체의 발생이 없기 때문에 가장 안전한게 수행할 수 있다.
더욱더, 본 발명에 따라, 부반응을 거의 발생시킴 없이 반응을 쉽게 진행시킬 수 있고 정제하기가 매우 쉽다. 따라서, 본 발명의 방법은 6-O-메틸에리트로마이신 A의 중간체 제조를 위한 공업적인 방법으로서 매우 유용하다.
본 발명은 화합물 Ⅱ의 제법을 보여주는 다음 실시예 및 화합물 Ⅱ를 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제법을 보여주는 다음 참고예에 의해 더 자세히 설명될 것이다.
[실시예 1]
디메틸술폭사이드 및 1,2-디메톡시에탄(1 : 1)의 혼합용매 1000ml에 화합물 Ⅰ 98.8g(0.1몰) 및 요오드화 메틸 15ml을 용해시키고, 85% 수산화칼륨 분말 7.26g(1.1몰 당량)을 얼음 냉각하에 교반하면서 한번에 가하고, 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반한다.
반응용액은 교반하면서 물 5000ml 속에 따르고, 얻어진 침전물은 여과하여 회수하고 물로 씻은다음 건조시켜 조생성물 102g을 얻는다.
조생성물은 디클로로메탄 100ml에 용해시키고, 용액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(E.Merck 사 제품으로 컬럼 크로마토그래피용 실리카겔 60, 70∼230메쉬, 500g; 용리 용매로서 디클로로메탄)로 정제한다. 얇은 막 크로마토그래피 분석(E.Merck 사 제품으로 Silicagel 60F254를 얇은 막 크로마토그래피판에 미리 코팅한 두께 0.25mm; 전개용매로서 초산에틸과 디클로로메탄(1 : 2) 혼합용매 : 챔버를 포화시킴없이 일반적인 챔버사용)을 행하고, Rf값 0.42(출발물질의 Rf값은 0.17임)를 보여주는 분액을 회수하고, 감압하에 건조시켜 농축하여 백색거품으로서 화합물 Ⅱ 40.1g을 얻는다.
클로로포름 2ml에 이 생성물 1g을 녹인 용액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[E.Merck 사 제품으로 컬럼 크로마토그래피용 실리카겔 60, 70∼230메쉬, 200g, 컬럼크기 30mmø×570mm, 용리용매로서 클로로포름과 메탄올(100 : 1) 혼합용매]로 정제하고, 용출액은 얇은 막 크로마토그래피[E.Merck 사 제품으로 실리카겔 60F254로 미리 코팅된 얇은 막 크리마토그래피판, 두께 0.25mm; 전개용매로서 클로로포름과 메탄올(30 : 1)의 혼합물 : 챔버의 포화없이 일반적인 챔버사용]로 분석하고, Rf값 0.32를 보여주는 분액을 회수한다. 용매는 감압하에 증발시켜 백색 거품상의 생성물 0.85g을 얻는다.
에탄올과 물(2 : 1)혼합용매로 부터 생성물을 재결정하여 침상결정으로서 화합물 Ⅱ 0.78g을 얻는다. 융점 105∼110℃
[실시예 2]
디메틸술폭사이드 및 1,2-디메톡시에탄(1 : 1) 혼합용매 800ml에 화합물 Ⅰ 120g(0.122몰) 및 요오드화 메틸 20ml을 용해시키고, 85% 수산화칼륨 3.76g(0.47몰 당량)을 얼음냉각하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 30분간 교반한후, 85% 수산화칼륨 분말 3.76g(0.47몰 당량)을 더 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반한다.
반응용액에, 트리에틸아민 40ml을 0∼10℃에서 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다음 초산에틸 3000ml 및 포화된 염화나트륨 수용액 1000ml 속에 따른다. 혼합물을 교반한후, 초산에틸층을 분리한다.
초산에틸층은 포화된 염화나트륨 수용액 1000ml로 두번 씻고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 건조시켜 거품상 생성물 118g을 얻는다.
그 다음, 실시예 1과 같은 순서로 처리하여 화합물 Ⅱ 47.4g을 얻는다.
[실시예 3]
디메틸술폭사이드 60ml에 화합물 1.98g(0.002몰) 및 요오드화 메틸 0.15ml을 용해시키고, 85% 수산화칼륨 146mg(1.1몰 당량)을 가하고, 혼합물은 실온에서 5시간동안 교반한다.
[실시예 4]
디메틸술폭사이드와 1,2-디메톡시메탄(1 : 1) 혼합용매 600ml에 화합물 Ⅰ 60g(0.06몰) 및 요오드화 메틸 15ml을 용해시키고, 수산화칼륨 6.1ml(1.2몰 당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다.
그 다음, 혼합물은 실시예 1과 같은 순서로 처리하여 화합물 Ⅱ 23g을 얻는다.
[실시예 5]
디메틸술폭사이드와 1,2-디메톡시에탄(1 : 1) 혼합용매 60ml에 화합물 Ⅰ 6g(0.006몰) 및 요오드화메틸 0.75ml을 용해시키고, 95% 수산화나트륨 분말 281mg(1.1몰 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다.
그 다음 혼합물은 실시예 1과 같은 순서로 처리하여 화합물 Ⅱ 2.4g을 얻는다.
[참고예 1]
에탄올 300ml에 실시예 1에서 얻어진 화합물의 일부분인 화합물 Ⅱ 20g을 용해시킨다. 반응용액에 빙초산 1.48ml 및 초산나트륨 5.06g을 함유하는 수용액 35ml 및 팔라듐 블랙 1g을 가하고, 혼합물은 수소대기에서 대기압하에 주변온도로 7시간동안 격렬하게 교반한다.
얇은 막 크로마토그래피 분석[E.Merck 사 제품으로 실리카겔 60F254를 미리 코팅한 얇은 막 크로마토그래피판; 전개용매로서 클로로포름, 메탄올 및 진한 수산화암모늄(8 : 2 : 0.01)(v/v/v)의 혼합용매]하여 반응용액중에 화합물 Ⅱ가 없음을 확인한후, 35% 포름알데히드수용액 20ml을 반응용액에 가하고, 혼합물은 수소대기에서 7시간 더 교반한다.
반응을 완결시킨 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액은 얼음물 1500ml에 따르고, 혼합물은 2N 수산화나트륨으로 pH 10.3으로 조절한다. 혼합물은 하루밤 방치한 다음 얻어진 침전은 여과하여 회수하고 물로 충분히 씻는다. 에탄올로 침전물을 두번 재결정하여 무색침상 결정으로서 6-O-메틸에리트로마이신 A 10.3g을 얻는다.
[참고예 2]
디메틸술폭사이드와 1,2-디메톡시에탄(1 : 1)의 혼합용매 500ml에 화합물 Ⅰ 98.8g(0.1몰) 및 요오드화 메틸 15ml을 용해시키고, 85% 수산화칼륨 분말 7.26g(1.1몰 당량)을 실온에서 교반하면서 가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반한다.
반응용액은 교반하면서 물 2500ml 속에 따르고, 얻어진 침전은 여과하여 회수하고 물로 씻은 다음 건조 시킨다. 침전물은 초산에틸 250ml에 용해시키고, 용액은 짧은 실리카겔 컬럼(실리카겔 100g)을 통과시키고 초산에틸 300ml로 용출시킨다. 용출액을 합치고 감압하에 농축하여 거품상 생성물 100g을 얻는다.
에탄올 1500ml에 생성물을 용해시킨 용액에 빙초산 7.4ml, 초산나트륨 25.3g 및 물 175ml로 구성되는 수용액과 10% 팔라듐-탄소 15g을 가하고, 혼합물은 수소대기중의 대기압하에서 주변온도로 7시간동안 격렬하게 교반한다음 35% 포름알데히드 수용액 100ml을 가한다. 혼합물은 수소대기에서 7시간 더 교반한다. 반응을 완결시킨 후, 혼합물은 참고예 1의 순서와 같은 순서로 처리하여 6-O-메틸에리트로마이신 A 16.4g을 얻는다
Claims (8)
- 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 비양자성 극성용매 중에서 메틸화제로 2'-O,N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A를 메틸화시킴을 특징으로 하는 6-O-메틸-2'-O,N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸화제가 요오드화메틸, 브롬화메틸, 염화메틸, 디메틸술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트 또는 메틸메탄술포네이트임을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 메틸화제가 요오드화메틸임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 비양자성 극성용매가 디메틸술폭사이드 단일용매 또는 디메톡시메탄 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 초산에틸, 초산부틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 N,N-디메틸포름아미드, 테트라메틸렌 술폭사이드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 더불어 디메틸술폭사이드의 혼합용매임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 비양자성 극성용매가 디메틸술폭사이드 또는 디메틸술폭사이드와 1, 2-디메톡시에탄의 혼합용매임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸화제의 양은 2'-O,N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A에 대해 1내지 8몰 당량임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 양은 2'-O,N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-탈메틸에리트로마이신 A에 대해 0.9 내지 1.3몰 당량임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸화는 0℃ 내지 실온에서 2 내지 5시간동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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