NO170213B

NO170213B - Fremgangsmaate ved fremstilling av daunomycinonderivater

Info

Publication number: NO170213B
Application number: NO891457A
Authority: NO
Inventors: Walter Cabri; Silvia De Bernardinis; Franco Francalanci; Sergio Penco
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-07
Publication date: 1992-06-15
Also published as: FI90411C; US5103029A; ES2045417T3; KR0136907B1; DE68904797D1; AU604405B2; MY104427A; PT90219B; EP0337665A2; RU1833361C; KR890016058A; IE891094L; IE63713B1; IL89879A; CZ278973B6; FI891677A0; DE68904797T2; EP0337665A3; YU71889A; ATE85601T1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksy-daunomycinon som har formel

I den britiske patentsøknad nr. 8803301 (norsk patentsøknad nr. 890566) av samme søker er det blitt beskrevet en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksy-daunomycinon. Fremgangsmåten i den oppfinnelsen var forskjellig fra teknikkens stand ved det at den begynte fra det naturlige daunomycinon, var raskere, mer virkningsfull og gav sluttproduktet i meget høyere utbytte enn tidligere fremgangsmåter. Dessuten krevde den ikke et optisk resolu-sjons trinn.

Fremgangsmåten ved fremstillingen av 4-demetoksy-daunomycinon i henhold til den tidligere oppfinnelse brukte som utgangsmateriale (+)daunomycinon som kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i US-A-4012284.

(+)Daunomycinonet ble demetylert ved behandling med AICI3 for å gi 4-demetyl-daunomycinon og ble omdannet til dets 13-dioksolanylderivat (3) ved å omsette med etylenglykol. Den oppnådde forbindelse (3), 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon, ble sulfonert i stillingen C4-OH uten noen beskyt-telse av de gjenværende OH-grupper. Sulfoneringsmidlet var et sulfonylklorid med formel

hvor R fortrinnsvis var en 4-fluorfenyl- eller 4-tolylgrup-pe.

Den sulfonylerte forbindelse ble deretter fortrinnsvis behandlet med 4-metoksybenzylamin eller 3,4-dimetoksybenzyl-amin. Det erholdte 4-aminoderivat ble diazotert i tradisjonelt medium med natriumnitritt. Det således dannede diazoniumsalt ble deretter redusert under milde betingelser, f.eks. med 50 % hypofosforsyrling, for å gi 4-demetoksy-daunomycinon .

I foreliggende oppfinnelse fremskaffes det en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksy-daunomycinon med formel (I), hvilket omfatter

(i) å omsette 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (3) :

i nærvær av N,N-diisopropyletylamin og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin, med en sulfonylforbindelse med formel

II:

hvor X betyr et halogenatom, en OS02R-gruppe, en imidazolyl-gruppe, en NH(C5H5)(RSO2)-gruppe eller en annen gruppe som er i stand til å reagere med en fenol for å gi et sulfonat, og R representerer en alkylgruppe som har fra 1-10 karbonatomer som vilkårlig er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en arylgruppe som vilkårlig er substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller nitro; (ii) å omsette det resulterende sulfonerte 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (4): hvor R er som definert ovenfor, i et reduserende medium med en katalytisk mengde av en forbindelse med formel hvor M representerer et overgangsmetallatom; L og L<1>, som kan være lik eller forskjellig, hver representerer et anion eller et nøytralt molekyl, og n og m kan variere fra 0 til 4; og (iii) å fjerne den 13-oksobeskyttende gruppe fra det resulterende 4-demetoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (5):

ved behandling med trifluoreddiksyre ved værelsestemperatur i 1 time.

Den forbedrede fremgangsmåte vises i følgende skjema:

Det intermediære 13-dioksolanylderivat (3) kan fremstilles av 4-dernetyl-daunomycinon- som også-kalles karminomycinon. Dette kan oppnås ved behandling med etylenglykol, f.eks. i nærvær av p-toluensulfonsyre ved tilbakeløpstemper.atur^. 4-demetyl-daunomycinon kan i sin tur fremstilles av (+)daunomycinon. Demetylering kan skje ved behandling med AICI3, tradisjonelt i et inert, organisk løsningsmiddel, som nitrobenzen, ved tilbakeløpstemperatur. En slik fremgangsmåte er beskrevet i US-A-4188377.

I trinn (i) omsettes 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinonet (3) med et sulfonyleringsmiddel med formel (II):

hvor X kan være et halogenatom, en OSC^R-gruppe, en imid-azolyl<g>ruppe, en NH(C5H5)(RSO2)-gruppe eller en annen gruppe som er i stand til å reagere med et fenol for å gi et sulfonat, og R representerer en alkylgruppe som har fra 1-10 karbonatomer, som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller en arylgruppe som valgfritt er substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller nitrb, for å erholde den 4-sulfonylerte 13-dioksolanylforbindelse (4). Foretrukne grupper som R kan representere, er trifluormetan-sulfonyl, 4-fluorfenyl og 4-tolyl. Reaksjonen kan utføres med 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon, oppløst i pyridin, ved værelsetemperatur.

Det sulfonerte 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon (4) omdannes til sluttproduktet (I) i to trinn, som kan utføres uten å isolere mellomproduktet, med forbedret utbytte og renhet. I trinn (ii) behandles den sulfonerte forbindelse (4) i et passende reduserende medium med en forbindelse med formel (III) (heretter omtalt som katalysator):

hvor M representerer et overgangsmetallatom; L og L', som kan være like eller forskjellige, kan være et anion, såsom Cl" eller CI^COO-, eller et nøytralt molekyl, såsom et opp-løsende molekyl, et mono- eller di-fosfin, et fosfitt eller et diamin-; og. n og m kan variere fra 0 til 4. Tradisjonelt er m + n minst 1, f.eks. 1, 2, 3 eller 4. Foretrukne over-gangsmetallatomer som m kan representere, er palladium og nikkel. Foretrukne grupper som L og/eller L' kan representere, er gelaterende difosfiner, såsom 1,3-difenylfosfinopropan eller 1,1<1->bis(difenylfosfino)ferrocen. Den sulfonerte forbindelse (4) behandles derfor med en katalytisk mengde av et overgangsmetallkompleks, fortrinnsvis et mellom et overgangsmetallatom, så som palladium eller nikkel, og en gelaterende ligand som nevnt ovenfor, såsom 1,3-difenylfos-

finopropan eller 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen. Det molare forhold mellom overgangsmetallatom og gelaterende ligand er vanligvis fra 1:1 til 1:4.

Som eksempel på hvordan trinn (ii) kan utføres, oppløses den sulfonerte forbindelse (4) i et passende polart oppløsnings-middel og tilsettes i en inert atmosfære til en katalysator-løsning som enten er dannet på forhånd eller avledet "in situ" fra passende forløpere, i nærvær av et reduserende system som er i stand til å virke som en formell hydrogen-donator. Et passende reduserende system under forholdene i oppfinnelsen er et trialkylammoniumformiat, dannet "in situ" ved å tilsette maursyre og et trialkylamin. Reaksjonstempe-raturen er vanligvis fra 0-150°C, fortrinnsvis fra 30-100°C. Reaksjonen kan utføres i fra 4-24 timer, fortrinnsvis fra 6-18 timer. Katalysatoren brukes i et molart forhold til den sulfonerte forbindelse (4) på fra 1:1 til 1:10000, fortrinnsvis mellom 1:20 og 1:1000.

Reduksjonstrinnet [(4) til (5)] er nylig blitt anvendt på enkle molekyler, så som naftalen- og antracenderivater (Tetrahedron Lett. 27 (1986) 5541; ibidem 23. (1987) 1381), men det er aldri blitt brukt for hydrogenolysen av sulfo-nater av forskjellige substituerte antrakinonmolekyler. Særlig er reaksjonen ny i antracyklinkjemien, sannsynligvis på grunn av nærvær av andre forstyrrende funksjonelle grupper. Vanskelighetene som oppstår ved nærvær av nevnte grupper, nemlig aromatisering av ring A, dannelse av 7-deoksyderivater, hydrolyse av 4-sulfonylderivat og/eller, modifiseringer av kinondelen, kan undertrykkes under opp-finnelsens betingelser.

I trinn (iii) fjernes den 13-oksobeskyttende gruppe fra det resulterende 4-demetoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (5). Dette kan oppnås med trifluoreddiksyre uten å isolere for-bindelsen (5). For eksempel kan 4-demetoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (5) behandles med trifluoreddiksyre ved værelsetemperatur i 1 time. Dette gir det ønskede 4-demetoksy-daunomycinon (I). Dette kan renses ved kromatografi på kiselgel idet man bruker som elueringssystem kloroform/ace-ton (9/1 volumdeler).

4-Demetoksy-daunomycinon er aglykondelen av den anvendbare antitumormedisinen 4-demetoksy-daunorubicin med formel

(IV) :

hvor R<1> betyr

4-Demetoksy-daunorubicin kan fremstilles ved å omsette 4-demetoksy-daunomycinon med formel (I), som er blitt fremstilt ved en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, med et passende sukkerderivat og, hvis ønskelig, omdanne 4-demetoksy-daunorubicinet, som således er erholdt, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav..

Fortrinnsvis har sukkerderivatet formel (V):

hvor Hal betyr et halogenatom, R<2> betyr en beskyttet hydroksygruppe, og R<3> betyr en beskyttet aminogruppe, og de beskyttende grupper fjernes etter omsetning med 4-demetoksy-daunomycinonet. Fortrinnsvis er Hal et kloratom. Hydroksygruppen kan beskyttes med en trifluoracetylgruppe. Amino-gruppen kan også beskyttes med en trifluoracetylgruppe.

Det resulterende 4-demetoksy-daunorubicin eller farmasøytisk akseptabelt salt derav kan formuleres f.eks. som antibiotika eller et antitumormiddel, som en farmasøytisk blanding som også- omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

4- Demetvl- 4- trifluormetansulfonvl- 13- dioksolanvl- daunomycinon

Til en løsning i pyridin (1,1 1) av 11 g (25,7 mmol) (3),

22 ml (128,5 mmol) diisopropyletylamin og 3,8 g (25,7 mmol) 4-dimetylaminopyridin, avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 12,7 ml (75,5 mmol) trifluormetansulfonylanhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 5 1 metylenklorid og 3 1 10 % saltsyre ble tilsatt. Etter separering ble den organiske fase vasket med vann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet bort under redusert trykk for å gi 13,75 g av et fast stoff som ble oppløst i etanol (350 ml) og oppvarmet ved tilbakeløpstempe-ratur i 15 min og filtrert, og man fikk 8,25 g av (4).

(HPLC: 91 %).

HPLC-analyse:

Kolonne: Merck RP 18/7 um (250 x 4,2 mm).

Mobil fase:

Gradient: fra 20 % B til 70 % B innen 25 min. Flythastighet: 1,5 ml/min.

Detektor: UV ved 254 nm.

<1>H-NMR 300 MHz (i C0C13): 1,47 (3 H, s), 1,98 (1 H, dd, J = 4,7, 14,6 Hz), 2,47 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,79 (1 H, d, J = 19,0 Hz), 3,21 (2 H, m), 3,82 (1 H, bs), 4,09 (4 H, s), 5,27 (1 H, bs), 7,63 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (1 H, t, J =

7,9 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 13,26 (1 H, s), 13,48

(1 H, s) .

M.S.: m/z = 560 (M<+>, basistopp).

TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler), Rf = 0,56.

EKSEMPEL 2

4- Demetoksy- daunomvcinon ( I)

Til en løsning av 10 g (4) (17,8 mmol) i 250 ml dimetylform-amid under en inert atmosfære ble det etter hverandre tilsatt 10 ml trietylamin, 2,7 ml maursyre, 55 mg l,l'-bis(di-fenylfosfino)ferrocen (0,089 mmol) og 20 mg palladiumacetat (0,089 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved 40°C, deretter avkjølt til 0°C, surgjort med 10 % saltsyre og. ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet og residuet behandlet med 50 ml trifluoreddiksyre i 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumbikarbonat og vann til den var nøytral, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kiselgel (kloroform/aceton 9:1 volumdeler som elueringsmiddel), og man fikk 4,7 g (71,6 %) 4-demetoksy-daunomycinon (I) (HPLC 98 %).

^H-NMR 300 MHZ (i COCI3): 2,19 (1 H, dd, J = 4,8, 14,5 Hz), 2,37 (1 H, ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3 H, s), 2,95 (1 H, d, J = 18,6), 3,20 (1 H, dd, J = 2,0, 18,6 Hz), 3,83 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 4,55 (1 H, s), 5,32 (1 H, ddd, J = 2,0, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2 H, m), 8,33-8,36 (2 H, m), 13,30 (1 H, s) , 13,60 (1 H, s) .

U.V.-spektrum (i EtOH): 208, 252, 257, 285, 480, 500,

514 nm, max = 252 nm.

I.R.-spektrum (KBr-pellet): 3450, 1715, 1625, 1585 cm"<1>.

[a]<20> (C = 0,1 i dioksan) = +159°.

D

M.S.: m/z = 368 (M<+>, basistopp).

TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler), Rf = 0,70.

EKSEMPEL 3

Reaksjonen ble utført som beskrevet i eksempel 2, unntatt at dioksan (250 ml) ble brukt som løsningsmiddel og 1,3-difenylfosfinopropan (37 mg, 0,089 mmol) som ligand for palladium. Etter 16 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 2, og man fikk 3,8 g (58 %) av (I) (HPLC 97,6 %).

EKSEMPEL 4

Reaksjonen ble utført som beskrevet i eksempel 2, unntatt at det ble brukt 200 mg palladiumacetat (0,89 mmol) og 560 mg 1,2-bis [N- (fenyletyl) , N-(difenylfosfino) amino] etan... E.tter._ 14 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 2, og man fikk 4,1 g (62,4 %) av (I)

(HPLC 98,3 %).

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksy-daunomycinon med formel (I):

karakterisert ved(i) å omsette 4^demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (3):

i nærvær av N,N-diisopropyletylamin og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin, med en sulfonylforbindelse med formel II:

hvor X betyr et halogenatom, en 0SC>2R-gruppe, en imidazolyl-gruppe, en NH(C5H5)(RSO2)-gruppe eller en annen gruppe som er i stand til å reagere med en fenol for å gi et sulfonat, og R representerer en alkylgruppe som har fra 1-10 karbonatomer som vilkårlig er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en arylgruppe som vilkårlig er substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller nitro; (ii) å omsette det resulterende sulfonerte 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (4):

hvor R er som definert ovenfor, i et reduserende medium med en katalytisk mengde av en forbindelse med formel

hvor M representerer et overgangsmetallatom; L og L', som kan være lik eller forskjellig, hver representerer et anion eller et nøytralt molekyl, og n og m kan variere fra 0 til 4; og (iii) å fjerne den 13-oksobeskyttende gruppe fra det resulterende 4-demetoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (5):

ved behandling med trifluoreddiksyre ved værelsestemperatur i 1 time.