DE68904797T2 - Verfahren zur herstellung von 4-demethoxydaunomycinon. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-demethoxydaunomycinon.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon, das die Formel (I) hat:
- In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 89 301 282.3 vom selben Anmelder ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon beschrieben worden. Das Verfahren dieser Erfindung war verschieden vom Stand der Technik darin, dass es vom natürlichen Daunomycinon ausging, schneller war, effizienter war und das Endprodukt in viel höherer Ausbeute als vorhergehende Verfahren lieferte. Darüber hinaus erforderte es keinen Schritt der Auftrennung in optische Isomere.
- Das Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon nach der vorhergehenden Erfindung verwendete als Ausgangsmaterial (+)Daunomycinon, welches gemäss dem Verfahren, beschrieben in US-A-4 012 284, erhalten werden kann. Das (+)Daunomycinon wurde durch Behandlung mit AlCl&sub3; demethyliert, was 4-Demethyldaunomycinon ergab, und in sein 13-Dioxolanylderivat (3) durch Umsetzung mit Ethylenglykol umgewandelt. Die erhaltene Verbindung (3), 4-Demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon, wurde in der Position C&sub4;-OH ohne irgendeinen Schutz der verbleibenden OH-Gruppen sulfoniert. Das Sulfoniermittel war ein Sulfonylchlorid der Formel (II)
- R-SO&sub2;Cl (II)
- worin R vorzugsweise eine 4-Fluorphenyl oder eine 4-Tolyl-Gruppe war.
- Die sulfonylierte Verbindung wurde nachfolgend mit vorzugsweise 4-Methoxybenzylamin oder 3,4-Dimethoxybenzylamin behandelt. Das erhaltene 4-Aminoderivat wurde diazotiert, typischerweise in saurem Milieu mit Natriumnitrit. Das so gebildete Diazoniumsalz wurde schliesslich unter milden Bedingungen reduziert, beispielsweise mit 50 %-iger hypophosphoriger Säure, was 4-Demethoxydaunomycinon ergab.
- Gemäss der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon der Formel (I) zur Verfügung gestellt, welches umfasst:
- (i) Umsetzung von 4-Demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon der Formel (3)
- in Anwesenheit von N,N-Diisopropylethylamin und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylamino-pyridin mit einer Sulfonylverbindung der Formel (II)
- R-SO&sub2;X (II)
- worin X ein Halogenatom, eine OSO&sub2;R-Gruppe, eine Imidazolylgruppe, eine NH(C&sub6;H&sub5;)(RSO&sub2;)-Gruppe oder eine andere Gruppe darstellt, die in der Lage ist, mit einem Phenol unter Bildung eines Sulfonates zu reagieren, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, welche wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Arylgruppe, die wahlweise substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Nitro;
- (ii) Umsetzung des resultierenden sulfonierten 4-Demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinons der Formel (4)
- worin R wie oben definiert ist, in einem reduzierenden Milieu, das durch Trialkylammoniumformiat erzeugt wid, mit einer katalytischen Menge einer Verbindung der Formel
- MLnL'm (III)
- worin M Palladium oder Nickel darstellt, L und L', welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Anion oder ein Lösungsmittelmolekül, ein Mono- oder Diphosphin, ein Phosphit oder ein Diamin darstellen, und n und m von 0 bis 4 variieren können; und
- (iii) Entfernen der 13-Oxo-Schutzgruppe vom resultierenden Dioxolanyl-daunomycinon (5);
- Das verbesserte Verfahren ist im folgenden Schema gezeigt:
- Das 13-Dioxolanylderivat (3) als Zwischenprodukt kann aus 4-Demethyldaunomycinon, welches auch Carminomycinon genannt wird, hergestellt werden. Dies kann durch Behandlung mit Ethylenglykol, beispielsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bei Rückflusstemperatur erreicht werden. 4-Demethyldaunomycinon kann wiederum aus (+)Daunomycinon hergestellt werden. Demethylierung kann durch Behandlung mit AlCl&sub3;, typischerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, bei Rückflusstemperatur bewirkt werden. Solch ein Verfahren ist in US-A-4 188 377 beschrieben.
- In Schritt (i) wird das 4-Demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon (3) mit einem Sulfonylierungsmittel der Formel (II) umgesetzt:
- R-SO&sub2;-X
- worin X ein Halogenatom, wie etwa Cl, eine OSO&sub2;R-Gruppe, eine Imidazolylgruppe, eine NH(C&sub6;H&sub5;)(RSO&sub2;)-Gruppe oder eine weitere Gruppe sein kann, die in der Lage ist, mit einem Phenol unter Bildung eines Sulfonates zu reagieren, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch ein oder mehrere, beispielsweise 1 bis 3, Halogenatomen substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe, wie etwa Phenyl, welche wahlweise durch ein oder mehrere, beispielsweise durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, wie etwa C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Akyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Alkoxy, wie etwa C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder Nitro, substituiert sein kann, darstellt, wodurch die 4-sulfonylierte 13-Dioxolanyl-Verbindung (4) erhalten wird. Bevorzugte Gruppen, welche R darstellen kann, sind Trifluormethansulfonyl, 4-Fluorphenyl und 4-Tolyl. Die Reaktion kann mit dem in Pyridin gelösten 4-Demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon bei Raumtemperatur bewirkt werden.
- Das sulfonierte 4-Demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon (4) wird in das Endprodukt (I) in zwei Schritten umgewandelt, welche ohne Isolierung des Zwischenproduktes mit verbesserten Ausbeuten und Reinheit bewirkt werden können. In Schritt (ii) wird die sulfonierte Verbindung (4) in einem geeigneten reduzierenden Milieu mit einer Verbindung der Formel (III) (im folgenden als Katalysator bezeichnet) behandelt:
- MLnL'm (III)
- worin M Palladium oder Nickel darstellt; L und L', welche gleich oder verschieden sein können, ein Anion, wie Cl&supmin; oder CH&sub3;COO&supmin;, oder ein neutrales Molekül, das ein Lösungsmittelmolekül, ein Mono- oder Diphosphin, ein Phosphit oder ein Diamin ist, sein kann; und n und m von 0 bis 4 variieren können. Typischerweise ist m plus n mindestens 1, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4. M stellt das Übergangsmetall Palladium oder Nickel dar.
- Bevorzugte Gruppen, welche L und/oder L' darstellen können, sind chelatbildende Diphosphine, wie etwa 1,3-Diphenylphosphinopropan oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen. Die sulfonierte Verbindung (4) wird daher mit einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallkomplexes, vorzugsweise einem Komplex zwischen einem Übergangsmetallatom, wie etwa Palladium oder Nickel, und einem Chelatliganden, wie oben, also wie etwa 1,3-Diphenylphosphinopropan oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, behandelt. Das Molverhältnis von Übergangsmetall zu Chelatligand beträgt im allgemeinen von 1:1 bis 1:4.
- Als ein Beispiel dafür, wie Schritt (ii) bewirkt werden kann, wird die sulfonierte Verbindung (4) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel gelöst und unter einer inerten Atmosphäre zu einer Lösung des Katalysators, der entweder vorgeformt oder in situ aus geeigneten Vorläufern erzeugt wird, in Anwesenheit eines reduzierenden Systems, das als formaler Wasserstoffdonor fungieren kann, zugegeben. Ein geeignetes reduzierendes System unter den Bedingungen der Erfindung ist ein Trialkylammoniumformiat, in situ durch Zugabe von Ameisensäure und einem Trialkylamin gebildet. Die Reaktionstemperatur beträgt typischerweise 0 bis 150ºC, vorzugsweise 30 bis 100ºC. Die Reaktion kann 4 bis 24 Stunden lang ausgeführt werden, vorzugsweise 6 bis 18 Stunden lang. Der Katalysator wird in einem Molverhältnis zur sulfonierten Verbindung (4) von 1:1 bis 1:10.000, vorzugsweise zwischen 1:20 und 1:1000, verwendet.
- Der Reduktionsschritt [(4) bis (5)] wurde vor kurzem auf einfache Moleküle, wie etwa Naphthalin- und Anthracenderivate, angewandt (Tetrahedron Lett. 27 (1986) 5541; ibidem 28 (1987) 1381). Er wurde jedoch niemals für die Hydrogenolyse von Sulfonaten verschieden substituierter Anthrachinonmoleküle verwendet. Insbesondere ist die Reaktion in der Anthracyclinchemie neu, wahrscheinlich wegen der Anwesenheit anderer interferierender, funktioneller Gruppen. Die Probleme, die von der Anwesenheit solcher Gruppen herrühren, nämlich Aromatisierung des Ringes (A), Bildung von 7-Deoxyderivaten, Hydrolyse von 4-Sulfonylderivaten und/oder Modifikationen der Chinoneinheit können unter den Bedingungen der Erfindung unterdrückt werden.
- In Schritt (iii) wird die 13-Oxo-Schutzgruppe vom resultierenden 4-Demethoxy-13-dioxolanyl-daunomycinon (5) entfernt. Dies kann durch Trifluoressigsäure ohne Isolierung von Verbindung (5) erreicht werden. Beispielsweise kann 4-Demethoxy-13-dioxolanyl-daunomycinon (5) mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 1 Stunde lang behandelt werden. Dies ergibt das gewünschte 4-Demethoxydaunomycinon (I). Dieses kann durch Chromatografie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) als Eluierungssystem gereinigt werden.
- 4-Demethoxydaunomycinon ist die Aglycon-Einheit des nützlichen Antitumormedikamentes 4-Demethoxydaunorubicin. Demgemäss liefert die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunorubicin der Formel (IV) worin R¹
- darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze, wobei das Verfahren eine Umsetzung von 4-Demethoxydaunomycinon der Formel (I), welches durch ein erfindungsgemässes Verfahren hergestellt worden ist, mit einem geeigneten Zuckerderivat und, falls gewünscht, Umwandeln des so erhaltenen 4-Demethoxydaunorubicins in eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze, umfasst.
- Vorzugsweise hat das Zuckerderivat die Formel (V)
- worin Hal ein Halogenatom darstellt, R² eine geschützte Hydroxygruppe darstellt und R³ eine geschützte Aminogruppe darstellt, und wobei die Schutzgruppen nach Reaktion mit dem 4-Demethoxydaunomycinon entfernt werden. Vorzugsweise ist Hal ein Chloratom. Die Hydroxygruppe kann durch eine Trifluoracetylgruppe geschützt werden. Die Aminogruppe kann ebenfalls durch eine Trifluoracetylgruppe geschützt werden.
- Das resultierende 4-Demethoxydaunorubicin oder dessen pharmazeutisch zulässiges Salz kann beispielsweise zur Verwendung als Antibiotikum oder als Antitumormittel als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden, welche ebenfalls einen pharmazeutisch zulässigen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Zu einer Lösung in Pyridin (1,1 Liter) von 11 g (25,7 mmol) von (3), 22 ml (128,5 mmol) Diisopropylethylamin und 3,8 g (25,7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, gekühlt auf 0ºC, wurden 12,7 ml (75,5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und 5 Liter Methylenchlorid und 3 Liter 10 %-ige Salzsäure wurden zugegeben. Nach Trennung wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertein Druck entfernt, wobei 13,75 g Feststoff verblieben, welcher 15 Minuten lang in Ethanol (350 ml) unter Rückfluss gekocht und dann filtriert wurde, wonach man 8,25 g (4) erhielt.
- HPLC: 91 %;
- HPLC-Analyse:
- Säule: Merck RP 18/7 um (250 x 4,2 mm),
- Mobile Phase:
- A- 0,01 M Natriumheptansulfonat/0,02 M Phosphorsäure 6
- Acetonitril 4
- B- Methanol 7
- Acetonitril 3
- Gradient: von 20 % B bis 70 % B in 25 Minuten
- Durchflussrate: 1,5 ml/min
- Detektor: UV bei 254 nm.
- ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;): = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J=4,7, 14,6 Hz), 2,47 (1H, d, J=14,5 Hz), 2,79 (1H, d, J=19 Hz, 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,88 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,48 (1H, J=7,7 Hz), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s).
- MS: m/z = 560 (M&spplus;, Basispeak).
- DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (8:2 Volumenteile) Rf = 0,56.
- Zu einer Lösung von 10 g (4) (17,8 mmol) in 250 ml Dimethylformamid wurden unter inerter Atmosphäre nacheinander 10 ml Triethylamin, 2,7 ml Ameisensäure, 55 mg 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen (0,089 mmol) und 20 mg Palladiumacetat (0,089 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden lang bei 40ºC gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt, mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Trifluoressigsäure 1 Stunde lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert (Chloroform/Aceton 9:1 Volumenteile als Eluierungsmittel), wodurch man 4,7 g (71,6 %) 4-Demethoxydaunomycinon (I) erhielt (HPLC 98 %).
- ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;): = 2,19 (1H, dd, J=4,8, 14,5 Hz), 2,37 (1H, ddd, J=2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,20 (1H, dd, J=2,0, 18,6 Hz), 3,83 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J=2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (1H, s) 13,60 (1H, s).
- UV-Spektrum (in EtOH): 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm, lambda max = 252 nm.
- IR-Spektrum (KBr-Pressling) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm&supmin;¹
- [alpha]20D (C = 0,1 in Dioxan) = +159º
- MS: m/z = 368 (M&spplus;, Basispeak)
- DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (8:2 Volumenteile): Rf = 0,70.
- Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben ausgeführt, mit der Ausnahme, dass Dioxan (250 ml) als Lösungsmittel und 1,3-Diphenylphosphinopropan (37 mg, 0,089 mmol) als Ligand für Palladium verwendet wurden. Nach 16 Stunden bei 60ºC wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 3,8 g (58 %) (I) erhielt (HPLC 97,6 %).
- Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben ausgeführt, mit der Ausnahme, dass 200 mg Palladiumacetat (0,89 mmol) und 560 mg 1,2-Bis- [N-(1-phenylethyl), N-(diphenylphosphino)amino]ethan verwendet wurden. Nach 14 Stunden bei 60ºC wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 4,1 g (62,4 %) (I) erhielt (HPLC 98,3 %).
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon der Formel
welches umfasst:
(i) Umsetzung von 4-Demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon der Formel
(3)
in Anwesenheit von N,N-Diisopropylethylamin und einer katalytischen Menge
von 4-Dimethylaminopyridin mit einer Sulfonylverbindung der Formel (II)
R-SO&sub2;X (II)
worin X ein Halogenatom, eine OSO&sub2;R-Gruppe, eine Imidazolylgruppe, eine
NH(C&sub6;H&sub5;)(RSO&sub2;)-Gruppe oder eine andere Gruppe darstellt, die in der
Lage ist, mit einem Phenol unter Bildung eines Sulfonates zu reagieren,
und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, welche
wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Arylgruppe
substituiert ist, die wahlweise substituiert ist durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy oder Nitro;
(ii) Umsetzung des resultierenden sulfonierten
4-Demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinons der Formel (4)
worin R wie oben definiert ist, in einer reduzierenden Umgebung, die
durch Trialkylammoniumformiat geschaffen wird, mit einer katalytischen
Menge einer Verbindung der Formel
MLnL'm (III)
worin M Palladium oder Nickel darstellt, L und L', welche gleich oder
verschieden sein können, jeweils ein Anion, ein Lösungsmittelmolekül, ein
Mono- oder Diphosphin, ein Phosphit oder ein Diamin darstellen, und n und
m von 0 bis 4 variieren; und
(iii) Entfernen der 13-Oxo-Schutzgruppe vom resultierenden
4-Demethoxy-13-dioxolanyl-daunomycinon (5);
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R in der Verbindung der
Formel (II) Trifluormethansulfonyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Tolyl ist.
3. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin L und
L' ein chelatbildendes Diphosphin darstellen.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin das chelatbildende Diphosphin
1,3-Diphenylphosphinopropan oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen ist.
5. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine
reduzierende Umgebung in Schritt (ii) geschaffen wird, indem man ein
Trialkylammoniumformiat in situ durch Zugabe von Ameisensäure und einem
Trialkylamin bildet.
6. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die
Reaktion in Schritt (ii) 6 bis 18 Stunden lang und bei 30 bis 100ºC
bewirkt wird.
7. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, welches
ferner die Herstellung von 4-Demethoxydaunorubicin der Formel (IV)
worin R¹
darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze, durch
Umsetzung des resultierenden 4-Demethoxydaunomycinons der Formel (I) mit
einem geeigneten Zuckerderivat und, falls gewünscht, Umwandeln des so
erhaltenen 4-Demethoxydaunorubicins in eines seiner pharmazeutisch
zulässigen Salze, umfasst.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, worin das Zuckerderivat die Formel
(V) hat:
worin Hal ein Halogenatom darstellt, R² eine geschützte Hydroxygruppe
und R³ eine geschützte Aminogruppe darstellt, und die Schutzgruppen
nach Reaktion mit dem 4-Demethoxydaunomycinon entfernt werden.
9. Verfahren gemäss Anspruch 7 oder 8, welches ferner die Bildung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Formulierung eines
pharmazeutisch zulässigen Trägers oder Verdünnungsmittels mit dem
resultierenden 4-Demethoxydaunorubicin oder einem seiner pharmazeutisch
zulässigen Salze umfasst.
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