FI90411C - Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi - Google Patents

Description

! 90411

MENETELMA 4-DEMETOKSIDAUNOMYSI NON IN VALMI STAM I SEKSI

Tama keksinto koskee parannettua menetelmåa 4-demetoksi-daunomysinonin valmistamiseksi , jonka kaava (I) on 0 OH 0

ΓοΤ YoT

" I : <)

0 OH OH

GB-patenttihakemuksessa No 8803301, joka on hakijan, esi-5 tetaan uusi menetelma 4-demetoksidaunomysinonin valmistami-seksi. Keksinnon mukainen menetelma eros i tunnetusta tek-nii kasta siina, etta se aloitettiin luonnollisesta dauno-mysinonista, se oli nopeampi , tehokkaampi ja 1opputuotetta saatiin paljon korkeammalla saannolla kuin aikaisemmissa : 10 m e n e t e 1 m i s s a . Lisaksi menetelma ei vaatinut optista erotus- vaihetta.

Valmistettaessa 4-demetoksidaunomysi non ia aikaisemman kek-sinnon mukaisesti lahtoaineena kaytettiin (+)daunomysi no-nia, joka voidaan saada julkaisussa US-A-4012284 kuvatun 15 menetelman mukaisesti. (+)daunomysinoni metyloitiin kasit-telemalla AlCl^^la» saatiin 4-demetyyl idaunomysinoni ja tama muutettiin 13-dioksolanyylijohdannaiseks i (3) reak-t i o 1 la etyleeniglykolin kanssa. Saatu yhdiste (3), 4-demetyyl i -1 3-d i okso 1 anyyl i daunomys i non i sulfonoitiin C4-0H-ase-20 massa suojaamatta muita OH-ryhmia. Su1fonoi ntiaine oli kaa-van (II) mukainen sulfonyyli kl ori di R-S02C1 (II) 2 90411 jossa R oli mieluimmin 4-f1uorifenyyli- tai 4-tolyy1iryhma.

Sen jalkeen sulfonyloitu yhdiste kasiteltiin mieluimmin 4--metoksibentsyyliami i ni 11 a tai 3,4-dimetoksibentsyyliamii-nilla. Saatu 4-aminojohdannainen diatsotoitiin tyypillises-5 ti happamessa ymparistbssa natriumnitri i ti 11 a . Nain muodos-tunut diatsoniumsuola lopuksi pelkistettiin lievissa olo-suhteissa esimerkiksi 50 % : i sel1 a hypofosforihapokkeella, saatiin 4-demetoksidaunomysinoni.

Taman keksinnon mukainen menetelma on kaavan (I) mukaisen 10 4-demetoksidaunomysinonin valmistaminen si ten, etta (i) kaavan (3) mukainen 4-demetyyli- 13-diokso1anyy1idauno-mys i noni 1-1 p OH Of) ΓοΧ)ο OH 0 OH dH (3) saatettiin reagoimaan N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen maaran 4-dimetyyliaminopyridiinia lasnaolles-sa kaavan (II) mukaisen sulfonyyliyhdisteen kanssa 15 R-S02X (II) jossa X tarkoittaa halogeeniatomia , 0S02R-<,'yhmaa , imidat-solyyl iryhmaa , NH(C,H,-) (RS0„)-ryhmaa tai jotain muuta ryh-

0 3 C

maa, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa muodostaen sul-fonaatin, ja R tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisaltavaa al-20 kyyliryhmaa, joka mahdol1 isesti on substituoitu yhdella tai useammalla halogeeniatomi11 a , tai aryyliryhmaa , joka mahdol1isesti on substituoitu halogeeni1 la , a 1ky ylilla, al koksil la tai nitrolla; li 3 90411 (ii) muodostunut sulfonoitu kaavan (4) mukainen 4-demetyy-li-13-dioksolanyyli-daunomysinoni 0 pH 4. i (Ι^ΎοΤ'Υοη' -Λ (4)

0 OH OH R

jossa R tarkoittaa samaa ku in edella, saatetaan reagoimaan pelkistavissa olosuhteissa katalyyttisen maaran kanssa kaa-5 van (III) mukaista yhdistetta MLnL'm (III> jossa M tarkoittaa si irtymametal1iatomia, L ja L', jotka voivat o 11 a samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi-kin anionia tai neutraalimolekyyliå ja n ja m voivat vaih-10 della 0:sta 4:aan; ja (i i i) muodostuneesta dioksolanyylidaunomysinonista ( 5)

0 OH o O

0 θή OH (5) poistetaan 1 3-oksosuojaryhma.

Parannettu menetelma on kuvattu seuraavassa kaaviossa: 4 90411 ° qH ό'ο , —, yAv'\x

?! °,H 0 o I OH

6T Ί^Γ'Υοη' * O OH 0~H

i .i ' V! ^ ^

OH O OH 0~H

3 ^ 4 /_

o OH 0~0 ( .. 2 V S

'c i i"" ( )"\ ^ ‘ —^ I i ’0H

' » I ; O OH OH

U OH OH

5 l Vålituotteena saatava 13-dioksolanyylijohdannainen (3) voi -daan valmistaa 4-demetyylidaunomysinonista, jota kutsutaan myos karminomysinoniksi. Tama voidaan tehda kasi tte 1 ema 11 a ety1eenig 1yko 1 i 11 a, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon lås-5 naollessa palautuslampotilassa. 4-demetyylidaunomysinoni voi daan puolestaan valmistaa ( + ) daunomys i non i s ta. Demety1 o i nt i voidaan suorittaa kås i ttelema 11a Al Cl g : 11 a , tyypi11 i sesti inertissa orgaanisessa 1 iuottimessa, kuten nitrobentseenis-sa palautuslampotilassa. Tallainen menetelma on kuvattu jul-10 kaisussa US-A-4188377.

Vaiheessa (i) 4-demetyyli -13-dioksolanyylidaunomysinoni (3) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen sulfonylointiai-neen kanssa R-so2-x (ii) 15 jossa X voi olla halogeeniatomi , 0S02R-ryhma, imidatsolyyli -nyhma, NH()(RS02)-ryhma tai jokin muu ryhma , joka pystyy l! 5 90411 reagoimaan fenolin kanssa muodostaen sulfonaatin, ja R tarkoittaa 1-10 h i i 1 i atomi a sisaltåvåå a 1kyy1 i ryhmaa , joka mahdol1 i sesti substituoitu yhdella tai useammalla halogeeni-atomilla tai aryyliryhmaa, joka mahdol1 i sesti on substituoi-5 tu halogeenilla, a 1kyylilla, alkoksilla tai nitrolla, 4--su1fonyloidun 13-dioksolanyyliyhdisteen (4) saamiseksi. Edullisia ryhmia, joita R voi tarkoittaa, ovat trifluori-metaanisulfonyyli, 4-f1uorifenyyli ja 4-tolyyli. Reaktio voidaan suorittaa 4-demetyyli-13-dioksolanyyli daunomys i no-10 n i 11 a , joka on liuotettu pyridiiniin, huoneen lampotilassa.

Sulfonoitu 4-demetyyli-13-dioksolanyylidaunomysinoni (4) muutetaan parannetuilla saannoilla ja puhtaudella kaavan (I) mukaiseksi 1opputuotteeksi kahdessa vaiheessa, jotka voidaan suorittaa eristamatta valilla saatavaa valituotet-15 ta. Vaiheessa (ii) sulfonoloitu yhdiste (4) kasitellaan so-pivassa pelkistavassa ymparistossa kaavan (III) mukaisella yhdisteella (jciljempana viitataan katalysaattoriin): ML L 1 (III) n m jossa M tarkoittaa s i irtymameta11 iatomia, L ja L‘, jotka 20 voivat olla samanlaiset tai erilaiset, voivat olla anioni, kuten CL tai CH^COO tai neutraaliatomi , kuten liuotin-molekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamiini ja n ja m voivat vaihdella 0:sta 4:San. Tyypi11 i sesti m + n on ainakin 1, esimerkiksi 1, 2, 3 tai 4. Edullisia siirtyma-25 metalleja, joita M voi tarkoittaa, ovat palladium ja nikke- li. Edullinen ryhma, jota L ja/tai L' voi tarkoittaa, ovat kel ato i tuneet difosfiinit, kuten 1 ,3-difenyylifosf inopropaa-ni tai 1 ,1 '-bi s(difenyyli fosf i no)ferroseen i. Sulfonoitu yhdiste (4) kasitellaan katalyyttise 11a maaralla siirtymame-30 ta 11 ikompleksia, mieluimmin kompleksi 11 a , jonka muodostavat s i irtymameta!1 i, kuten palladium tai nikkeli ja kelatoitunut ligandi, kuten edella mainittu 1,3-difenyyli fosf inopropaani tai 1 ,1 '-bi s(difenyyli fosf i no)fer roseen i. Si irtymameta!1 i - 6 90411 atomin moolisuhde kelatoituneeseen ligandiin on yleensa 1:1 - 1:4.

Esimerkkina si i ta kuinka va i he (ii) voidaan suorittaa on sulfonoidun yhdisteen (4) liuottaminen sopivaan po1 aar i -5 seen liuottimeen ja lisaaminen inerttikaasuatmosfaarisså liuokseen, jossa on kata 1ysaattori joko etukateen valmis-tettuna tai "in situ" synnytettyna sopivista prekursoreis-ta pelkiståvan systeem in lasnaollessa, joka voi toimia muo -dostuvan vedyn donorina. Sopiva pelkistava systeemi keksin-10 non mukaisille olosuhteille on trialkyyliammoniumformiaatti , joka muodostuu "in situ" lisattaessa muurahaishappoa ja trial kyyl i ami i ni a . Reaktiolampoti1 a on tavallisesti 0-150°C, mieluimmin 30-100°C. Reaktioaika voi olla 4-24 tuntia, mie-luimmin 6-18 tuntia. Katalysaattoria kayteta'an siten, etta 15 moolisuhde sulfonoituun yhdisteeseen (4) on 1:1 - 1:10 000, mieluimmin 1:20 - 1:1 000 .

Pel ki stysvai hetta jj4):sta (5):teen| on viime aikoina sovel-lettu yksinkertai s i in mo 1ekyy1eihin , kuten naftaleeni- ja antraseeni johdannaisi in (Tetrahedron Lett. 2_7 ( 1 986) 5541 ; 20 ibid. 2J3 (1987) 1381). Kuitenkaan s i ta ei koskaan ole kay-tetty erilailla substituoitujen an trak i non i mo 1ekyyli en sul-fonaattien hydraukseen. Erityisesti reaktio on uusi antra-sykl i ini kemiassa, luultavasti johtuen muista hairitsevista funktionaalisista ryhmista. Ongelmat, jotka johtuvat mainit-25 tujen ryhmien lasnaolosta, t.s. renkaan A aromati so ituminen , 7-deoksijohdannai s ten muodostuminen , 4-sulfonyylijohdannai-sen ja/tai kinoniosan muunnosten hydrolyysi, voidaan estaa taman keksinnon mukaisissa olosuhteissa .

Vaiheessa (i i i) 13-oksosuojaryhma poistetaan muodostuneesta 30 4-demetoksi - 13-d ioksolanyylidaunomysi non i s ta (5). Tama voi daan tehda trifluorietikkahapolla eristå'matta yhdistetta (5). Esimerkiksi 4-demetoksi-13-dioksolanyylidaunomysinoni

II

7 90411 (5) voidaan kasitella trifluorietikkahapolla huoneen lampo-tilassa 1 tunn in ajan. Nå in saadaan haluttu 4-demetoksi-daunomysinoni (I). Tåmå voidaan puhdistaa kromatografi sesti pi ihappogeeli 11a kayttaen el uo inti sy steemia, jossa on kloro-5 formia ja asetonia (9/1 tilavuudesta).

4-demetoksi-daunomysi non i on kasvaimia estava laakeaine.

β 90411

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintoa.

ESIMERKKI 1: 4-demetyyli-4-trifluorimetaanisulfonyyli-13-dioksola nyyli -daunomysinoni (4) 5 Liuokseen, jossa oli pyridiinia (1,1 1), 11 g (25,7 mmoo-lia) yhdistetta (3), 22 ml (128,5 mmoolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia ja 3,8 g (25,7 mmoolia) 4-dimetyyli-aminopyri-diinia jaahdytettyna 0°C:seen, lisattiin 12,7 ml (75,5 mmoolia) trif1uorimetaanisu1fonyylianhydridia ja reaktioseosta 10 sekoitettiin 1 tunti huoneen 1ampbti 1 assa. Sen jalkeen reak-tioseos jaahdytettiin 0°C:seen ja lisattiin 5 litraa mety-leenikloridia ja 3 litraa 10 %: i s t a kloorivetyhappoa. Orgaa-ninen faasi erotettiin, jonka jalkeen se pestiin vedella, kuivattiin natriurnsulfaati11 a ja liuotin haihdutettiin alen-15 netussa paineessa, jaljelle jai 13,75 g kiinteaa ainetta, jota keitettiin palautusjaahdyttaen 15 minuuttia etanolissa (350 ml) ja suodatuksen jalkeen saatiin 8,25 g yhdistetta (4). (HPLC: 91 %).

HPLC-analyysi: 20 kolonni: Merck RP 18/7 ^m (250 x 4,2 mm) 1 i i kkuva faasi: A: 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/0,02 M fos- forihappo 6 asetonitriili 4 25 B: metanoli 7 asetonitriili 3 gradientti: 20%:sta B:ta - 70%:iin B:ta 25 minuutissa virtausnopeus: 1,5 ml/min detektori: UV aa 11 onpituudel 1 a 254 nm.

II

9 90411 1H-NMR 300 MHz (COC^rssa): = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,7, 14,6 Hz), 2,47 (IH, d, J = 14,5 Hz), 2,79 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (IH, bs), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (ih, t, J = 7,9 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 13,26 (IH, s), 13,48 (1H, s).

MS : m/z = 560 (M+, peruspi ikki).

TLC piihappogeelilevylla F 254 (Merck) e1 uo intiaineena klo-roformi/asetoni (8:2 ti 1 avuudesta): R^. = 0,56.

ESIMERKKI 2: 10 4-demetoksi-daunomysinoni (I)

Liuokseen, jossa oli 10 g yhdistetta (4)(17,8 mmoolia) 250 ml:ssa dimetyy1 iformamidia inerttikaasuatmosfåarissa, lisat-tiin perakkain 10 ml trietyyliamiinia, 2,7 ml muurahaishap-poa, 55 mg ( 0,089 mmoolia) 1,1'-bi s(difenyy1 ifosf i no)ferro-15 seenia ja 20 mg (0 ,089 mmoolia) pa 11 adiumasetaattia . Reak- tioseosta sekoitettiin 7 tunt ia 40°C:ssa, jonka jalkeen jaah-dytettiin 0°C:seen, hapotettiin 10 %:isella kloorivetyhapol1 a ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen fa as i haihdutet-tiin kuiviin ja jaannos kasiteltiin 50 ml :11a trif1uorietik-20 kahappoa tunnin ajan huoneen lampoti1assa. Reaktioseos 1a i -mennetiin sen jalkeen 500 ml :11a vetta ja uutettiin metylee-nikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kyl 1 astety11a natriumbi karbonaati 1 la , jonka jalkeen vedella neutraaliksi , kuivat-tiin natriumsulfaatilla ja haihdutetiin kuiviin. Jaannos kro-25 matografoiti in pi ihappogeeli 11a (eluointiaineena kloroformi/ asetoni, 9:1 ti 1avuudesta), saatiin 4,7 g (71,6 %) 4-demetoksi-daunomysinon i a (I) (HPLC 98 %).

^H-NMR 300 MHz (C0Cl3:ssa): = 2,19 (1H, dd, J = 4,8, 14,5 Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 30 (1H, d, J = 18,6), 3,20 (IH, dd, J = 2,0, 18,6 Hz), 3,83 10 9041 1 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J = 2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (IH, s), 13,60 (1H, s).

UV-spektri (EtOHrssa): = 208, 252, 257, 285, 480, 5 500 , 514 nm., \ = 252 nm.

IR-spektri (KBr-tabletti) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm"1 [Ajp° (C = 0,1 dioksaanissa) = + 159° MS: m/z = 368 (M+, peruspi ikki) TLC piihappogeelilevyllå F 254 (Merck) eluointiaineena 10 kloroformi/asetoni (8:2, ti 1avuudesta) : = 0,70.

ESIMERKKI 3:

Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 2 on kuvattu paitsi, etta liuottimena kaytettiin dioksaania (250 ml) ja ligandina pal 1 ad i umi 11e 1 ,3-difenyyli fosf inopropaania (37 mg, 0,089 15 mmoolia). 16 tunnin jal keen 60°C:ssa reakt i oseos kasiteltiin edelleen kuten esimerkissa 2 on kuvattu, saatiin 3,8 g (58 %) kaavan (I) mukaista yhdistetta (HPLC 97,6 %).

ESIMERKKI 4:

Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 2 on kuvattu paitsi, 20 etta kaytettiin 200 mg (0,89 mmoolia) pa 11 ad iumasetaa11i a ja 560 mg 1 ,2-bisjN-(1 -fenyylietyyli) , N-(difenyy1 ifosf i no)-amino]etaan i a. 14 tunnin kuluttua 60°C:ssa reaktioseos kasiteltiin edelleen kuten esimerkissa 2 on esitetty, saatiin 4,1 g (62,4 %) kaavan (I) mukaista yhdistetta (HPLC 98,3 %).

II

Claims (8)

11 9041 1 PATENTTIVAATI MUS Menetelma 4-demetoksi-daunomysi non in valmistamiseks i , jonka kaava (I) on

0 OH 0 Γοχχ°λ/0^ ο» '0 CJH t u η n e t t u si i ta, etta 5 (i) 4-demetyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni, jonka kaava (3) on 0 (|H 0^3 ;,. (3) OH 0 OH OH saatetaan reagoimaan N , N-di - isopropyy1 ietyy1 iamiinin ja ka-talyyttisen maaran 4-dimetyyliaminopyridi inia låsnaollessa kaavan (II) mukaisen sulfonyyliyhdiSteen kanssa r-so2x (II) 10 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, OSO^R-^yhmaa, imidatso-1 i ryhmaa, NH(CgH5)(RS02)-ryhmaa ta i jota in muuta ryhmaa, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa muodostaen sulfonaatin, ja R tarkoittaa 1-10 hi i 1iatomia sisaltavåå a 1kyy1 iryhmaa , joka mahdollisesti on substituoitu yhdella tai useammalla 15 halogeeniatomilla, tai aryy1 iryhmaa, joka mahdollisesti on substituoitu ha 1ogeeni11 a , alkyylilla, alkoksilla tai nit-rol1 a ; 12 9041 1 (ii) muodostunut sulfonoitu 4-demetyyli -13-di okso1 anyy1 i --daunomysinoni, jonka kaava (4) on

0 OH i I ^sii Q ^ α o .0 0 0H 0£H <4) R jossa R tarkoittaa samaa kuin edella saatetaan reagoimaan pelkiståvassa ympari s tossa katalyyttisen maaran kanssa kaa-5 van (III) mukaista yhdistetta ML„L'rt (III) jossa M tarkoittaa si irtymametalliatomia, L ja L's jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi-kin anionia tai neutraalimolekyylia ja n ja m voivat vaih-10 del la 0:sta 4:aan, ja (i i i) muodostuneesta 4-demetoksi-13-dioksolanyy1 i-daunomy-sinonista, jonka kaava (5) on 0 (?H 0s o fd'f f6 Γ" / S'-rY (5) o OH OH poistetaan 1 3-oksosuojaryhma. II 13 9041 1 Forfarande for framstållning av 4-demetoxi-daunomyci-non med formeln (I) 5

0 OH 0 ω

10. OH (¾ kånnetecknat darav, att 15 (i) 4-demetyl-13-dioxolanyl-daunomycinon med formeln (3)

0 OH o i OH 0 OH OH omsattes i narvaro av N,N-di-isopropyletylamin och en katalytisk mångd av 4-dimetylaminopyridin med en sul-25 fonylforening med formeln (II) R-S02X (II) i vilken X betecknar en halogenatom, en grupp 0S02R, en 30 imidazologrupp, en grupp NH(C6H5) (RS02) eller en någon an-nan grupp, som kan reagera med fenol och bilda sulfonat, och R betecknar en 1-10 kolatomer innehållande alkyl-grupp, som eventuellt år substituerad med en eller flera halogenatomer, eller en arylgrupp, som eventuellt år 35 substituerad med halogen, alkyl, alkoxi eller nitro; (ii) den bildade sulfonerade 4-demetyl-13-dioxolanyl-dau- 14 9041 1 nomycinonen med formeln (4)

0 OH I ! fT 10 i vilken R betecknar detsamma som ovan, omsattes i redu-cerande omgivning med en katalytisk mångd av en forening med formeln (III) 15 ML^LV (III) i vilken M betecknar en overgångsmetaliatom, L och L1, vilka kan vara lika eller olika, båda betecknar en anjon 20 eller en neutral molekyl och n och m kan variera melian 0 och 4, och (iii) från den bildade 4-demetoxi-13-dioxolanyl-daunomy-cinonen med formeln (5) 25

0 OH 0 o O OH OH 30 avlagsnas 13-oxoskyddsgruppen. Il