SI8910718A - Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona - Google Patents

Abstract

4-demetoksi-davnomicinona I znani aglikon 4-demetoksi-devnorubicina, pripravimo tako, da zaščitimo 13-keto skupino 4-demetil-davnomicinona, sulfoniliramo 4-hidroksi skupino, presnovimo sulfonilirano spojino v primernem reduktivnem okolju s katalitično količino kompleksa prehodne kovine, prednostno paladija ali niklja, z 1,3-difenilfosfinopropanom ali 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenom, in odstranimo 13-dioksolanilno skupino z obdelavo s trifluoroocetno kislino.

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l.

Postopek za pripravo 4-deraetoksidavnoraicinona

Pričujoči izum izum se nanaša na izboljšan postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona s formulo I

V britanski patentni prijavi št. 8803301 istega prijavitelja je bil opisan nov postopek za pripravo 4-demetoksi davnomicinona. Postopek v smislu tega izuma se je razlikoval od stanja tehnike po tem, da je izhajal iz naravnega davnomicinona, da je bil hitrejši, učinkovitejši in da je dal končni produkt z mnogo večjim dobitkom kot prejšnji postopki. Razen tega ni zahteval stopnje optičnega ločenja.

Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona v skladu s prejšnjim izumom je uporabljal kot izhodni material (+) davnomicinon, ki se ga da dobiti v skladu z načinom dela, opisanim v US-A-4012284. (+) davnomicinon so demetilirali z obdelavo z AlCl^ v 4-demetildavnomicinon in ga pretvorili z reakcijo z etilen glikolom v njegov 13-dioksolanilni derivat (3). Dobljeno spojino (3), 4-demetil-13-dioksolanil-davnomicinon,so sulfonirali v legi C4-OH brez kakršnekoli zaščite preostalih skupin OH. Sulfonirno sredstvo je bil sulfonil klorid s formulo (II) r-so₂ci (II), v kateri je bil R prednostno 4-fluorofenilna ali 4-tolilna skupina.

Sulfonilirano spojino so nato obdelali, prednostno s 4-metoksibenzilaminom ali 3,4-dimetioksibenzilaminom. Dobljeni 4-amino derivat so diazotirali, tipično v kislem mediju z natrijevim nitritom. Tako nastalo diazonijevo sol so končno reducirali pod blagimi pogoji, npr. s 50 %-no hipofosforasto kislino, da so dobili 4-demetoksidavnomicinon.

V skladu s pričujočim izumom je zagotovljen postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona s formulo (I), ki obsega (i) presnovo 4-demetil-13-dioksolanildavnomicinona s formulo (3)

v prisotnosti N,N-diizopropiletilamina in katalitske količine 4-dimetilamino-piridina s sulfonilno spojino s formulo II r-so₂x (II), v kateri X predstavlja atom halogena, skupino 0S0₂R, imidazolilno skupino, skupino NH(C^H^) (RSC>₂) ali drugo skupino, sposobno da reagira s fenolom, da nastane sulfonat, in R predstavlja alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki je v danem primeru substituirana z enim ali več atomi halogena, ali arilno skupino, ki je v danem primeru substituirana s halogenom, alkilom, alkoksi ali nitro;

(ii) presnovo nastalega sulfoniranega 4-demetil-13-

v kateri je R definiran kot zgoraj, v reduktivnem okolju s katalitsko količino spojine s formulo ^MLn^L’ (III), v kateri M predstavlja atom prehodne kovine, L in L’, ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata vsak anion ali nevtralno molekulo, in n in m lahko variirata od 0 do 4, in (iii) odstranitev zaščitne skupine za 13-okso z nastalega dioksolanil-davnomicinona (5)

Izboljšani postopek je prikazan v naslednji shemi:

i

Intermediarni 13-dioksolanilni derivat (3) lahko pripravimo iz 4-demetildavnomicinona, imenovanega tudi karminomicinon. To lahko dosežemo z obdelavo z etilen glikolom, npr. v prisotnosti p-toluensulfonske kisline pri temperaturi refluksa. 4-demetildavnomicinon pa lahko pripravimo iz ( + )davnomicinona. Demetiliranje lahko izvedemo z obdelavo z AlClg, tipično v inertnem organskem topilu, kot nitrobenzenu, pri temperaturi refluksa. Tak postopek je opisan v US-A-4188377.

V stopnji (i) presnovimo 4-demetil-13-dioksolanildavnoraicinon (3) s sulfonilirnim sredstvom s formulo (II) r-so₂-x , v kateri je X lahko atom halogena, skupina 0S0₂R, imidazolilna skupina, skupina NH(CgHg)(RS0₂) ali druga skupina, ki je sposobna, da reagira s fenolom ob nastanku sulfonata, in R predstavlja alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki je v danem primeru substituirana z enim ali več atomi halogena, ali arilno skupino, ki je v danem primeru substituirana s halogenom, alkilom, alkoksi ali nitro, da dobimo 4-sulfonilirano 13-dioksolanilno spojino (4). Prednostne skupine, ki jih lahko predstavlja R, so trifluorometan-sulfonil, 4-fluorofenil in 4-tolil. Presnovo lahko izvedemo s 4-demetil-13-dioksolanil-davnomicinonom, raztopljenim v piridinu, pri sobni temperaturi.

Sulfonirani 4-demetil-13-dioksolanil-davnomicinon (4) pretvorimo v končni produkt (I) v dveh stopnjah, ki ju lahko izvedemo brez izoliranja vmesnega intermediata, z izboljšanimi dobitki in čistoto. V stopnji (ii) obdelamo sulfonirano spojino (4) v primernem reduktivnem okolju s spojino (II) (v nadaljevanju imenovano katalizator)

ML_nL’_m (III), v kateri predstavja M atom prehodne kovine, L in L’, ki sta lahko enaka ali različna, sta lahko anion, kot Cl ali CH^COO^-, ali nevtralna molekula, kot molekula topila, monoali di-fosin, fostit ali diamin, in n in m lahko variirata od 0 do 4. Tipično je m + n najmanj 1, npr. 1, 2, 3 ali 4. Prednostna atoma prehodnih kovin, ki ju lahko predstavlja M, sta paladij in nikelj. Prednostne skupine, ki jih lahko predstavlja L in/ali L’, so difosfini, ki tvorijo kelate, kot 1,3-difenilfosfinopropan ali 1,1’-bis(difenilfosfino)ferooen. Sulfonirano spojino (4) zato obdelamo s katalitsko količino kompleksa prehodne kovine, prednostno kompleksa med atomom prehodne kovine, kot paladijem ali nikljem, in zgoraj omenjenim ligandom, ki tvori kelate, kot 1,3-difenilfosfinopropanom ali 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenom. Molsko razmerje med atomom prehodne kovine in ligandom, ki tvori kelate, je na splošno od 1:1 do 1:4.

Kot primer za to, kako lahko izvedemo stopnjo (ii), raztopimo sulfonirano spojino (4) v primernem polarnem topilu in jo dodamo v inertni atmosferi k raztopini katalizatorja, bodisi predhodno pripravljenega ali pripravljenega in situ iz primernih prekursorjev, v prisotnosti reducirnega sistema, ki je sposoben, da deluje kot formalni donor vodika. Primeren reducirni sistem je pri pogojih izuma trialkilamonijev formiat, pripravljen in situ z dodatkom mravljinčne kisline in trialkilamina. Temperatura presnove je tipično od 0 do

150°C, prednostno 30 do 100°C. Presnovo lahko izvedemo v teku 4 do 24 ur, prednostno od 6 do 18 ur. Katalizator uporabimo v molskem razmerju 1:1 do 1:10000, prednostno med 1:20 in 1:1000 glede na sulfonirano spojino (4).

Stopnjo redukcije /(4) do (5)/ so nedavno uporabili pri enostavnih molekulah,kot derivatih naftalena in antracena (Tetrahidron Lett. 27 (1986) 5541; ibidem 28 (1987) 1381).

Vendar je niso nikoli uporabili za hidrogenolizo sulfonatov različnih substituiranih antrakinonovih molekul. Konkretno je reakcija nova v kemiji antraciklina, verjetno zaradi prisotnosti drugih motečih funkcionalnih skupin. Probleme, ki nastajajo zaradi prisotnosti teh skupin, namreč aromatizacijo obroča A, tvorbo 7-deoksi derivatov, hidrolizo 4-sulfonilnega derivata in/ali modifikacije kinonskega dela, lahko preprečimo pri pogojih v smislu izuma.

V stopnji (iii) odstranimo zaščitno skupino za 13-okso z nastalega 4-demetoksi-13-dioksolanil-davnomicinona (5). To lahko dosežemo s trifluoroocetno kislino brez izolacije spojine (5). Npr., 4-demetoksi-13-dioksolanil-davnomicinon (5) lahko obdelujemo s trifluoroocetno kislino pri sobni temperaturi 1 uro. To da zaželeni 4-demetoksi-davnomicinon (1). Tega lahko očistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu ob uporabi kloroforma/acetona 9/1 vol/vol) kot eluentnega sistema.

4-demetoksi-davnomicinon je aglikonski del koristnega antitumorskega zdravila 4-demetoksi-davnorubicina. V skladu s tem zagotavlja pričujoči izum postopek za pripravo

4-demetoksi-davnorubicina s formulo (IV)

v kateri R predstavlja i,

ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, ki obsega presnovo 4-demetoksi-davnomicinona s formulo (I), ki smo ga pripravili po postopku v skladu z izumom, s primernim derivatom sladkorja, in po želji pretvorbo tako dobljenega 4-demetoksi-davnorubicina v njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol.

Prednostno ima derivat sladkorja formulo (V)

v v .

v kateri Hal predstavlja atom halogena, R predstavlja zasciteno hidroksi skupino in R predstavlja zaščiteno amino skupino, in zaščitne skupine po reakciji s 4-demetoksi-davnomicinonora odstranimo. Prednostno je Hal atom klora. Hidroksi skupino lahko zaščitimo s trifluoroacetilno skupino. Tudi amino skupino lahko zaščitimo s trifluoroacetilno skupino.

- 9 Nastali 4-demetoksi-davnorubicin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko formuliramo, npr. za uporabo kot antibiotik ali kot antitumorsko sredstvo, kot farmacevtski pripravek, ki obsega tudi farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo.

Naslednji primeri pojasnjujejo izum.

PRIMER 1

4-demetil-4-trifluorometansulfonil-13-dioksolanildavnomicinon (4)

K raztopini 11 g (25,7 mmola) spojine (3), 22 ml (128,5 mmola) diizopropiletilamina in 3,8 g (25,7 mmola) 4-dimetilaminopiridina v piridinu (1,1 1), ohlajeni na 0°C, smo dodali 12,7 ml (75,5 mmola) trifluorometansulfonil anhidrida in reakcijsko zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo nato ohladili na 0°C in dodali 5 1 metilen klorida in 3 1 10 %-ne klorovodikove kisline. Po ločenju smo organsko fazo sprali z vodo, posušili nad natrijevim sulfatom in topilo uparili pod znižanim tlakom, da smo dobili 13,75 g trdne snovi, ki smo jo refluktirali 15 minut v etanolu (350 ml) in filtrirali, pri čemer smo dobili 8,25 g spojine (4).

(HPLC: 91 %; HPLC analiza:

Kolona: MERCK RP 18/7 /im (250 x 4,2 mm),

Mobilna faza:

A- 0,01 M natrijev heptansulfonat/0,02 M fosforjeva kislina 6 acetonitril 4

B- metanol 7 acetonitril 3

Gradient: od 20 % do 70 % B v 25 min, Pretočna hitrost: 1,5 ml/min, Detektor: UV pri 254 nm.

¹H-NMR 300 MHz (v COC1₃ ): = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J) = 4,7, 14,6 Hz), 2,47 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,79 (IH, d, J = 19,0 Hz), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs); 4,09 <4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, d J = 7,7 Hz), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s).

M.S : m/z = 560 (M⁺, bazni vrh).

TLC na Kieselgel plate F 254 (Merck) ob uporabi kloroforma/ acetona (8:2 volumsko) Rf = 0,56

PRIMER 2

4-demetoksidavnomicinon (I)

K raztopini 10 g spojine (4) (17,8 mmola) v 250 ml dimetilformamida smo v inertni atmosferi zapored dodali 10 ml trietilamina, 2,7 ml mravljinčne kisline, 55 mg 1,1’-bis(difenilfosfino) ferocena (0,089 mmola) in 20 mg paladijevega acetata (0,089 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali 7 ur pri 40°C, jo nato ohladili na 0°C, nakisali z 10 %-no klorovodikovo kislino in ekstrahirali z metilen kloridom. Organsko fazo smo uparili do suhega in preostanek obdelovali s 50 ml trifluoroocetne kisline eno uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo nato razredčili s 500 ml vode in ekstrahirali z metilen kloridom. Organski sloj smo spirali z nasičenim natrijevim bikarbonatom in vodo do nevtralnosti, posušili nad natrijevim sulfatom in uparili do suhega. Ostanek smo kromatografirali na kremeničnem gelu (kloroform/aceton 9:1 volumensko kot eluent), pri čemer smo dobili 4,7 g (71,6 %) 4-demetoksidavnomicinona (I) (HPLC 98 %).

1H-NMR 300 MHz (v COCl^:	= 2,	19 (11	H, dd, J =	4,8, 14,5	Hz),
2,37	(1H, ddd, J =2,0,	2,0,	14,5	Hz), 2,43	(3H, s),	2,95
(1H,	d, J = 18,6), 3,20	(1H,	dd,	J = 2,0,	18,6 Hz),	3,83
(1H,	d, J = 4,8 Hz), 4,5	5 (1H	» s),	5,32 (1H,	ddd, J =	2,0,
4,8,	4,8 Hz), 7,84-7,86	(2H,	m),	8,33-8,36	(1H, m),	13,30
(1H,	s), 13,60 (1H, s).
U.V.	spektrum (v EtOH): s	208,	252,	257, 285,	480,

500, 514 nm.,/ max = 252 nm.

I.R. speKtrum (tableta KBr) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm^-1 /oc/^θ (C = 0,1 v dioksanu) = + 159°

M.S. : m/z = 368 (M⁺, bazni vrh)

TLC na Kieselgel plate F 254 (Merck) ob uporabi kloroforma/ acetona (8:2 volumsko) Rf = 0,70

PRIMER 3

Presnovo smo izvedli» kot je opisano v primeru 2, le da smo uporabili kot topilo dioksan (250 ml) in kot ligand za paladij 1,3-difenilfosfinopropan (37 mg, 0,089 mmola). Po 16 urah pri 60°C smo reakcijsko zmes obdelali, kot je opisano v primeru 2, pri čemer smo dobili 3,8 g (58 %) spojine (I) (HPLC 97,6 %).

PRIMER 4

Presnovo smo izvedli tako, kot je opisano v primeru 2, le da smo uporabili 200 mg paladijevega acetata (0,89 mmola) in 560 mg 1,2-bis/N-(1-feniletil), N-(difenilfosfino)amino/etana. Po 14 urah pri 60°C smo reakcijsko zmes obdelali, kot je opisano v primeru 2, pri čemer smo dobili 4,1 g (62,4 %) spojine (I) (HPLC 98,3 %).

Claims (3)

1. Postopek za pripravo 4-demetoksi-davnomicinona s formulo (I) označen s tem, da (i) presnovimo 4-demetil-13-dioksolanil-davnomicinon s formulo (3) v prisotnosti N,N-diizopropiletilamina in katalitične količine 4-dimetilamino-piridina s sulfonilno spojino s formulo II r-so₂x (II) v kateri X predstavlja atom halogena, skupino 0S0₂R, imidazolino skupino, skupino NHiC^H^HRSOg) ali drugo skupino, ki je sposobna, da reagira s fenolom ob nastanku sulfonata, in R predstavlja alkilno skupino z 1 do 10 atomi ogljika, ki je v danem primeru substituirana z enim ali več atomi halogena, ali arilno skupino, ki je v danem primeru substituirana s halogenom, alkilom, alkoksi ali nitro, (ii) presnovimo nastali sulfonirani 4-demetil-13-dioksolanil-davnomicinon s formulo (4) v kateri je R definiran kot zgoraj, v reduktivnem okolju s katalitsko količino spojine s formulo

M L_n L'_m (III) v kateri M predstavlja atom prehodne kovine, L in L’, ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata vsak anion ali nevtralno molekulo, in n in m lahko variirata od 0 do 4, in (iii) odstranimo zaščitno skupino za 13-okso z nastalega

4-demetoksi-13-dioksolanil-davnomicinona (5)

15

2. Postopek za pripravo 4-demetoski-davnorubicina s formulo (IV) v kateri R¹ predstavlja ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, označen s tem, da presnovimo 4-demetoksi-davnomicinon s formulo (I), ki smo ga pripravili po postopku v skladu z zahtevkom 1, s primernim derivatom sladkorja in po želji pretvorimo tako dobljeni 4-demetoksi-davnorubicin v njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol.

3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da ima derivat sladkorja formulo (V) p

v kateri Hal predstavlja atom halogena,R predstavlja zaščiteno

O hidroksi skupino in R^J predstavlja zaščiteno amino skupino,