FI90411B - Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90411B FI90411B FI891677A FI891677A FI90411B FI 90411 B FI90411 B FI 90411B FI 891677 A FI891677 A FI 891677A FI 891677 A FI891677 A FI 891677A FI 90411 B FI90411 B FI 90411B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- iii
- dioxolanyl
- daunomycinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
! 90411
MENETELMÄ 4-DEMETOKSIDAUNOMYSI NON I N VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 4-demetoksi-daunomysinonin valmistamiseksi, jonka kaava (I) on 0 OH 0 ίο f jo; " l : <>>
0 OH OH
GB-patenttihakemuksessa No 8803301, joka on hakijan, esi- 5 tetään uusi menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi. Keksinnön mukainen menetelmä erosi tunnetusta tekniikasta siinä, että se aloitettiin luonnollisesta dauno-mysinonista, se oli nopeampi, tehokkaampi ja lopputuotetta saatiin paljon korkeammalla saannolla kuin aikaisemmissa : 10 menetelmissä. Lisäksi menetelmä ei vaatinut optista erotus- vaihetta.
Valmistettaessa 4-demetoksidaunomysinonia aikaisemman kek-sinnön mukaisesti lähtöaineena käytettiin (+)daunomysi no-nia, joka voidaan saada julkaisussa US-A-4012284 kuvatun 15 menetelmän mukaisesti. (+)daunomysinoni metyloitiin käsittelemällä Aidalla» saatiin 4-demetyyl idaunomysinoni ja tämä muutettiin 13-dioksolanyylijohdannaiseksi (3) reaktiolla etyleeniglykolin kanssa. Saatu yhdiste (3), 4-demetyyl i - 1 3-d i okso 1 anyyl i daunomys i non i sulfonoitiin C4-0H-ase-20 massa suojaamatta muita OH-ryhmiä. Su 1 fonointi aine oli kaavan (II) mukainen sulfonyyliklori di R-S02C1 (II) 2 90411 jossa R oli mieluimmin 4-f1uorifenyyli- tai 4-tolyy1iryhmä.
Sen jälkeen sulfonyloitu yhdiste käsiteltiin mieluimmin 4--metoksibentsyyliamiini 11 a tai 3,4-dimetoksibentsyyliamii-nilla. Saatu 4-aminojohdannainen diatsotoitiin tyypillises-5 ti happamessa ympäristössä natriumnitriiti 11 ä . Näin muodostunut diatsoniumsuola lopuksi pelkistettiin lievissä olosuhteissa esimerkiksi 50 %:i sei 1 a hypofosforihapokkeella, saatiin 4-demetoksidaunomysinoni.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on kaavan (I) mukaisen 10 4-demetoksidaunomysinonin valmistaminen siten, että (i) kaavan (3) mukainen 4-demetyyli- 13-diokso1anyy1idauno-mys i noni 1-1 0 OH Oi) ΓοΧ)ο OH 0 OH ÖH (3) saatettiin reagoimaan N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa kaavan (II) mukaisen sulfonyyliyhdisteen kanssa 15 R-S02X (II) jossa X tarkoittaa hai ogeeni atomi a , OSC^R-ryhmää » imidat-solyyl iryhmää , NH(C,H,-) (RS0„)-ryhmää tai jotain muuta ryh-
0 3 C
mää, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa muodostaen sul-fonaatin, ja R tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää al-20 kyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla haiogeeniatomi 11 a , tai aryyliryhmää , joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, a 1 kyy lilla, alkoksilla tai nitrolla; li 3 90411 (ii) muodostunut sulfonoitu kaavan (4) mukainen 4-demetyy- li-13-dioksolanyyli-daunomysinoni 0 pH f, i (Ι^ΎοΤ'Υοη' -Λ I(4)
/° 0 OH OH
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa katalyyttisen määrän kanssa kaa-5 van (III) mukaista yhdistettä (III) jossa M tarkoittaa siirtymämetal1 latomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin anionia tai neutraalimolekyyliä ja n ja m voivat vaih-10 della 0:sta 4:ään; ja (iii) muodostuneesta dioksolanyylidaunomysinonista ( 5)
0 OH o O
(εφ°0* 0 θή OH (5) poistetaan 1 3-oksosuojaryhmä.
Parannettu menetelmä on kuvattu seuraavassa kaaviossa: 4 90411 ° qH ό'ο , -, yAv'\x
?, °,H o o l0H
fOV Ί^Γ'Υοη' * ,° ί> OH tfH
i ,ί ' ν; ^ ^ OH 0 OH ΟΗ 3 ^ 4 /_ Ο ΟΗ 0~0 ( .· Η ?Η 3 'c) f ' ()'( ^sir ^ ^ I I οη
' » I ; O OH ÖH
U ΟΗ ΟΗ
5 I
Välituotteena saatava 13-dioksolanyylijohdannainen (3) voidaan valmistaa 4-demetyylidaunomysinonista, jota kutsutaan myös karminomysinoniksi. Tämä voidaan tehdä käsittelemällä ety1eenig 1yko1i11 a, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon 1 ä s -5 näollessa palautuslämpötilassa. 4-demetyylidaunomysinoni voi daan puolestaan valmistaa ( + ) daunomys i non i s ta. Demety1 oi nt i voidaan suorittaa käsittelemällä Aidoilla, tyypi 11 i se st i inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten nitrobentseenis-sä palautuslämpötilassa. Tällainen menetelmä on kuvattu jul-10 kaisussa US-A-4188377.
Vaiheessa (i) 4-demetyyli-13-dioksolanyylidaunomysinoni (3) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen sulfonylointiai-neen kanssa R-S02-X (n) 15 jossa X voi olla haiogeeniatomi , 0S02R-ryhmä, imidatsolyyli-ryhmä, NH(C^H^)(RS02)-ryhmä tai jokin muu ryhmä, joka pystyy l! 5 90411 reagoimaan fenolin kanssa muodostaen sulfonaatin, ja R tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää ai kyy 1i ryhmää , joka mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-atomilla tai aryyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoi-5 tu halogeenilla, a 1 kyy Iillä, alkoksilla tai nitrolla, 4-- su 1 fonyloidun 13-dioksolanyyliyhdisteen (4) saamiseksi. Edullisia ryhmiä, joita R voi tarkoittaa, ovat trifluori-metaanisulfonyyli, 4-f1uorifenyyli ja 4-tolyyli. Reaktio voidaan suorittaa 4-demetyyli-13-dioksolanyyli daunomys i no-10 nilla, joka on liuotettu pyridiiniin, huoneen lämpötilassa.
Sulfonoitu 4-demetyyli-13-dioksolanyylidaunomysinoni (4) muutetaan parannetuilla saannoilla ja puhtaudella kaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi kahdessa vaiheessa, jotka voidaan suorittaa eristämättä välillä saatavaa välituotet-15 ta. Vaiheessa (ii) sulfonoloitu yhdiste (4) käsitellään sopivassa pelkistävässä ympäristössä kaavan (III) mukaisella yhdisteellä (jäljempänä viitataan katalysaattoriin): ML L 1 (III) nm jossa M tarkoittaa siirtymämeta11iatomi a, L ja L‘, jotka 20 voivat olla samanlaiset tai erilaiset, voivat olla anioni, kuten CL tai CH^COO tai neutraaliatomi , kuten liuotin-molekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamiini ja n ja m voivat vaihdella 0:sta 4:ään. Tyypillisesti m+n on ainakin 1, esimerkiksi 1, 2, 3 tai 4. Edullisia siirtymä-25 metalleja, joita M voi tarkoittaa, ovat palladium ja nikke li. Edullinen ryhmä, jota L ja/tai L' voi tarkoittaa, ovat kelatoituneet di fosfiinit, kuten 1 ,3-difenyylifosfinopropaa-ni tai 1 ,1 '-bis(difenyylifosfino)ferroseeni. Sulfonoitu yhdiste (4) käsitellään katalyyttisellä määrällä siirtymäme-30 ta 11ikömpieksia, mieluimmin kompleksilla, jonka muodostavat siirtymämeta!1i, kuten palladium tai nikkeli ja kelatoitunut ligandi, kuten edellä mainittu 1,3-difenyylifosfinopropaani tai 1 ,1 '-bis(difenyylifosfino)ferroseeni. Siirtymämeta!1i- 6 90411 atomin moolisuhde kelatoituneeseen ligandiin on yleensä 1:1 - 1:4.
Esimerkkinä siitä kuinka vaihe (ii) voidaan suorittaa on sulfonoidun yhdisteen (4) liuottaminen sopivaan polaari-5 seen liuottimeen ja lisääminen inerttikaasuatmosfäärissä liuokseen, jossa on katalysaattori joko etukäteen valmistettuna tai "in situ" synnytettynä sopivista prekursoreis-ta pelkistävän systeemin läsnäollessa, joka voi toimia muodostuvan vedyn donorina. Sopiva pelkistävä systeemi keksin-10 non mukaisille olosuhteille on trialkyyliammoniumformiaatti , joka muodostuu "in situ" lisättäessä muurahaishappoa ja trial kyyl i ami i ni a . Reaktiolämpöti1 a on tavallisesti 0-150°C, mieluimmin 30-100°C. Reaktioaika voi olla 4-24 tuntia, mieluimmin 6-18 tuntia. Katalysaattoria käytetään siten, että 15 moolisuhde sulfonoituun yhdisteeseen (4) on 1:1 - 1:10 000, mieluimmin 1:20 - 1:1 000 .
Pel ki stysvai hetta jj4):stä (5):teen| on viime aikoina sovellettu yksinkertaisiin mo 1ekyy1 ei hin , kuten naftaleeni- ja antraseeni johdannaisi in (Tetrahedron Lett. 2_7 ( 1 986) 5541 ; 20 ibid. 2J? (1987) 1381). Kuitenkaan sitä ei koskaan ole käytetty erilailla substituoitujen antrakinonimo 1ekyylien sul-fonaattien hydraukseen. Erityisesti reaktio on uusi antra-sykliinikemia ssa, luultavasti johtuen muista häiritsevistä funktionaalisista ryhmistä. Ongelmat, jotka johtuvat mainit-25 tujen ryhmien läsnäolosta, t.s. renkaan A aromatisoituminen, 7-deoksijohdannais ten muodostuminen, 4-sulfonyylijohdannai-sen ja/tai kinoniosan muunnosten hydrolyysi, voidaan estää tämän keksinnön mukaisissa olosuhteissa.
Vaiheessa (iii) 13-oksosuojaryhmä poistetaan muodostuneesta 30 4-demetoksi- 13-dioksolanyylidaunomysinonis ta (5). Tämä voi daan tehdä tri fluori etikkahapolla eristämättä yhdistettä (5). Esimerkiksi 4-demetoksi-13-dioksolanyylidaunomysinoni
II
7 90411 (5) voidaan käsitellä trifluorietikkahapolla huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Näin saadaan haluttu 4-demetoksi-daunomysinoni (I). Tämä voidaan puhdistaa kromatoqrafisesti piihappogeeli11ä käyttäen eluoin ti systeemiä, jossa on kloro-5 form ia ja asetonia (9/1 tilavuudesta).
4-demetoksi-daunomysinoni on kasvaimia estävä lääkeaine.
β 90411
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
ESIMERKKI 1: 4-demetyy1i-4-trifluorimetaanisulfonyy1i-13-dioksoIa nyyli -daunomysinoni (4) 5 Liuokseen, jossa oli pyridiiniä (1,1 1), 11 g (25,7 mmoo-lia) yhdistettä (3), 22 ml (128,5 mmoolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia ja 3,8 g (25,7 mmoolia) 4-dimetyyli-aminopyri-diiniä jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 12,7 ml (75,5 mmoolia) trif 1uorime taanisu 1 fonyylianhydridiä ja reaktioseosta 10 sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reak-tioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 5 litraa mety-leenikloridia ja 3 litraa 10 %: i s ta kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, jonka jälkeen se pestiin vedellä, kuivattiin natriumsui faati11 a ja liuotin haihdutettiin alen-15 netussa paineessa, jäljelle jäi 13,75 g kiinteää ainetta, jota keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia etanolissa (350 ml) ja suodatuksen jälkeen saatiin 8,25 g yhdistettä (4). (HPLC: 91 %).
HPLC-analyysi: 20 kolonni: Merck RP 18/7 ^m (250 x 4,2 mm) 1i i kkuva faasi: A: 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/0,02 M fos- forihappo 6 asetonitriili 4 25 B: metanoli 7 asetonitriili 3 gradientti: 20%:sta B:tä - 70%:iin B:tä 25 minuutissa virtausnopeus: 1,5 ml/min detektori: UV aallonpituudella 254 nm.
Il 9 90411 1H-NMR 300 MHz (COC^rssa): = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,7, 14,6 Hz), 2,47 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,79 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,9 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s).
MS : m/z = 560 (M+, peruspiikki).
TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) e 1uointia 1neena klo-rof ormi/asetoni (8:2 tilavuudesta): R^. = 0,56.
ESIMERKKI 2: 10 4-demetoksi-daunomysinoni (I)
Liuokseen, jossa oli 10 g yhdistettä (4)(17,8 mmoolia) 250 ml:ssa dimetyy1iformamidia inerttikaasuatmosfäärissä, lisättiin peräkkäin 10 ml trietyyliamiinia, 2,7 ml muurahaishappoa, 55 mg ( 0,089 mmoolia) 1,1'-bis(di fenyy1ifosfino)ferro-15 seenia ja 20 mg (0 ,089 mmoolia) pa 11adiumasetaattia . Reak- tioseosta sekoitettiin 7 tuntia 40°C:ssa, jonka jälkeen jäähdytettiin 0°C:seen, hapotettiin 10 %:isella kloorivetyhapol1 a ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin 50 ml :11a tri f1uorietik-20 kahappoa tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos lai-mennetiin sen jälkeen 500 ml :11a vettä ja uutettiin metylee-nikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, jonka jälkeen vedellä neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutetiin kuiviin. Jäännös kro-25 matografoitiin pi ihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/ asetoni, 9:1 tilavuudesta), saatiin 4,7 g (71,6 %) 4-demetoksi-daunomysinon ia (I) (HPLC 98 %).
^ H-NMR 300 MHz (C0Cl3:ssa): = 2,19 (1H, dd, J = 4,8, 14,5 Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 30 (1H, d, J = 18,6), 3,20 (1H, dd, J = 2,0, 18,6 Hz), 3,83 10 9041 1 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J = 2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (1 H , s), 13,60 (1 H , s).
UV-spektri (EtOHrssa): = 208, 252, 257, 285, 480, 5 500 , 514 nm., \ „^5 = 252 nm.
IR-spektri (KBr-tabletti) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm"1 [Ajp° (C = 0,1 dioksaanissa) = + 159° MS: m/z = 368 (M+, peruspi ikki) TLC pi ihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointi aineena 10 kloroformi/asetoni (8:2, tilavuudesta): = 0,70.
ESIMERKKI 3:
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 2 on kuvattu paitsi, että liuottimena käytettiin dioksaania (250 ml) ja ligandina palladiumille 1 ,3-difenyylifosfinopropaania (37 mg, 0,089 15 mmoolia). 16 tunnin jälkeen 60°C:ssa reaktioseos käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 2 on kuvattu, saatiin 3,8 g (58 %) kaavan (I) mukaista yhdistettä (HPLC 97,6 %).
ESIMERKKI 4:
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 2 on kuvattu paitsi, 20 että käytettiin 200 mg (0,89 mmoolia) pa 11adiumasetaa11ia ja 560 mg 1 ,2-bisjN-(1 -fenyylietyyli) , N-(difenyy1ifosfino)-amino]etaania. 14 tunnin kuluttua 60°C:ssa reaktioseos käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 2 on esitetty, saatiin 4,1 g (62,4 %) kaavan (I) mukaista yhdistettä (HPLC 98,3 %).
Il
Claims (9)
11 9041 1 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä 4-demetoksi-daunomysinonin valmistamiseksi, jonka kaava (I) on
0 OH o (ÄÄC/· »> '0 CTH tunnettu siitä, että 5 (i) 4-demetyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni, jonka kaava (3) on 0 (]H 0^3 ;, $Λ^Ο'0Η (3) OH 0 OH OH saatetaan reagoimaan N ,N-di-isopropyy1ietyy1iamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa kaavan (II) mukaisen sulfonyyliyhdisteen kanssa r-so2x (II) 10 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, OSO^R-^yhmää, imidatso-1i ryhmää, NH(CgH5)(RS02)-ryhmää tai jotain muuta ryhmää, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa muodostaen sulfonaatin, ja R tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää a 1 kyy 1iryhmää , joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla 15 halogeeniatomilla, tai aryy1iryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla tai nitrolla; 12 9041 1 (ii) muodostunut sulfonoitu 4-demetyyli-13-diokso1 anyy1i--daunomysinoni, jonka kaava (4) on
0 OH I I ^sii Q ^ α o .0 0 0H 0£H (4) R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan pelkistävässä ympäristössä katalyyttisen määrän kanssa kaa-5 van (III) mukaista yhdistettä ML„L'rt (III) jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin anionia tai neutraalimolekyyliä ja n ja m voivat vaih-10 della 0:sta 4: ään, ja (iii) muodostuneesta 4-demetoksi-13-dioksolanyy1i-daunomy-sinonista, jonka kaava (5) on 0 (?H Ös o ίο'f To"Γ" ' ' /"r'r <5)
0 OH OH poistetaan 1 3-oksosuojaryhmä. Il 13 9041 1 Förfarande för framställning av 4-demetoxi-daunomyci-non med formeln (I) 5
0 OH o <„
10. OH (¾ kännetecknat därav, att 15 (i) 4-demetyl-13-dioxolanyl-daunomycinon med formeln (3)
0 OH o i OH 0 OH OH omsättes i närvaro av N,N-di-isopropyletylamin och en katalytisk mängd av 4-dimetylaminopyridin med en sul-25 fonylförening med formeln (II) R-S02X (II) i vilken X betecknar en halogenatom, en grupp 0S02R, en 30 imidazologrupp, en grupp NH(C6H5) (RS02) eller en nägon annan grupp, som kan reagera med fenol och bilda sulfonat, och R betecknar en 1-10 kolatomer innehällande alkyl-grupp, som eventuellt är substituerad med en eller flera halogenatomer, eller en arylgrupp, som eventuellt är 35 substituerad med halogen, alkyl, alkoxi eller nitro; (ii) den bildade sulfonerade 4-demetyl-13-dioxolanyl-dau- 14 9041 1 nomycinonen med formeln (4)
0 OH I ! ,¾¾ fT 10 i vilken R betecknar detsamroa som ovan, omsättes i redu-cerande omgivning med en katalytisk mängd av en förening med formeln (III) 15 (III) i vilken M betecknar en övergängsmetallatom, L och L1, vilka kan vara lika eller olika, bäda betecknar en anjon 20 eller en neutral molekyl och n och m kan variera melian 0 och 4, och (iii) frän den bildade 4-demetoxi-13-dioxolanyl-daunomy-cinonen med formeln (5) 25
0 OH 0 o 0 OH OH 30 avlägsnas 13-oxoskyddsgruppen. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8808475 | 1988-04-11 | ||
| GB888808475A GB8808475D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891677A0 FI891677A0 (fi) | 1989-04-10 |
| FI891677A FI891677A (fi) | 1989-10-12 |
| FI90411B true FI90411B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90411C FI90411C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10634959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891677A FI90411C (fi) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103029A (fi) |
| EP (1) | EP0337665B1 (fi) |
| JP (1) | JP2746997B2 (fi) |
| KR (1) | KR0136907B1 (fi) |
| CN (1) | CN1024000C (fi) |
| AT (1) | ATE85601T1 (fi) |
| AU (1) | AU604405B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337762C (fi) |
| CZ (1) | CZ278973B6 (fi) |
| DE (1) | DE68904797T2 (fi) |
| DK (1) | DK170157B1 (fi) |
| ES (1) | ES2045417T3 (fi) |
| FI (1) | FI90411C (fi) |
| GB (1) | GB8808475D0 (fi) |
| HU (1) | HU201772B (fi) |
| IE (1) | IE63713B1 (fi) |
| IL (1) | IL89879A (fi) |
| MY (2) | MY104427A (fi) |
| NO (1) | NO170213C (fi) |
| NZ (1) | NZ228635A (fi) |
| PH (1) | PH25499A (fi) |
| PT (1) | PT90219B (fi) |
| RU (1) | RU1833361C (fi) |
| SK (1) | SK215289A3 (fi) |
| UA (1) | UA19150A (fi) |
| YU (1) | YU47310B (fi) |
| ZA (1) | ZA892560B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| IT1318532B1 (it) | 2000-05-19 | 2003-08-27 | Antibioticos Spa | Procedimento di sintesi di derivati antraciclinici. |
| JP4688315B2 (ja) * | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| CA2576677A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Synthesis of idarubin aglycone |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| CN107698634B (zh) * | 2017-09-22 | 2020-03-10 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊达比星的制备方法 |
| CN115616907B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-08-04 | 上海海事大学 | 一种无人艇航向智能规划方法及控制器 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| US4012784A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | Minnesota Mining & Manufacturing Company | Voice logging recorder including decks dedicated for both logging and recall operations |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| DE2630237A1 (de) * | 1976-07-06 | 1978-01-19 | Blaupunkt Werke Gmbh | Verfahren zur herstellung von besser abstimmbaren dickschichtwiderstaenden |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-04-11 GB GB888808475A patent/GB8808475D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-06 EP EP89303418A patent/EP0337665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 AT AT89303418T patent/ATE85601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 DE DE8989303418T patent/DE68904797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 US US07/333,951 patent/US5103029A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 PH PH38455A patent/PH25499A/en unknown
- 1989-04-06 IE IE109489A patent/IE63713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 NZ NZ228635A patent/NZ228635A/en unknown
- 1989-04-06 ES ES89303418T patent/ES2045417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 PT PT90219A patent/PT90219B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 RU SU894613820A patent/RU1833361C/ru active
- 1989-04-07 CZ CS892152A patent/CZ278973B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 AU AU32572/89A patent/AU604405B2/en not_active Expired
- 1989-04-07 NO NO891457A patent/NO170213C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 SK SK2152-89A patent/SK215289A3/sk unknown
- 1989-04-07 UA UA4613820A patent/UA19150A/uk unknown
- 1989-04-07 IL IL89879A patent/IL89879A/xx unknown
- 1989-04-07 ZA ZA892560A patent/ZA892560B/xx unknown
- 1989-04-07 DK DK169289A patent/DK170157B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-08 CN CN89102090A patent/CN1024000C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-08 KR KR1019890004646A patent/KR0136907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 HU HU891714A patent/HU201772B/hu unknown
- 1989-04-10 MY MYPI89000454A patent/MY104427A/en unknown
- 1989-04-10 CA CA000596190A patent/CA1337762C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 FI FI891677A patent/FI90411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 JP JP1090494A patent/JP2746997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 YU YU71889A patent/YU47310B/sh unknown
-
1993
- 1993-06-09 MY MYPI93001126A patent/MY110352A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90411B (fi) | Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi | |
| EP0434960B1 (en) | Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates | |
| FI92186B (fi) | Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi | |
| FI91762B (fi) | 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen | |
| FI92687B (fi) | Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi | |
| OMURA et al. | Chemistry of leucomycins. VIII. Absolute configuration of leucomycin and isoleucomycin | |
| EP1282590A2 (en) | A process for the preparation of anthracycline derivatives | |
| US3970643A (en) | 5"-Amino-3',5"-dideoxybutirosin A and derivatives | |
| SI8910718A (sl) | Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona | |
| JP3058934B2 (ja) | Ｄｃ１１４−ｃ誘導体 | |
| DE69118126T2 (de) | Derivate von 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| CN115286599A (zh) | 一种含苯并二氢呋喃结构的磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| IL104961A (en) | Preparation of Acids 4 - Demethoxydaunomycinone - 4 - Carboxyls and their esters | |
| IL104975A (en) | 4-Dimethoxydoxorubicin- and deonomycin-4-carboxylic acids their esters, their preparations and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |
|
| MA | Patent expired |