JP4688315B2 - ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法およびそのための重要な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−デメトキシダウノマイシン（またはイダルビシン）は、その強力な抗腫瘍活性（例えば、Cancer Treatment Report ６１（５）：８９３−８９４、１９７７）から抗ガン剤として臨床使用されている。４−デメトキシダウノマイシンは、一般に、そのアグリコン部分に相当する４−デメトキシダウノマイシノンと、糖部分に相当する糖誘導体とのグリコシド化によって製造されている。４−デメトキシダウノマイシノン（２つのキラル中心をもつ）の製造についての有力なアプローチの一つは、工業的生産法の確立している発酵法によって得られるダウノマイシン（またはダウノルビシン）由来のダウノマイシノンのキラルティーをそのまま保存して４位メトキシ基を脱離することである。かような脱離の典型的な方法は特許第２７８４２０２号公報にみられる。該方法の反応スキームは、次のとおりである。
【０００３】
【化９】
【０００４】
【化１０】
【０００５】
この方法の各工程は、それぞれ高収率で進行するものの、あまりにも工程数が多く、全体としての収率は必ずしも満足できるものではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ダウノマイシノンのキラルティーを利用してより効率のよい４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
ダウノマイシノンまたは４−デメチルダウノマイシノンは、官能基として複数の水酸基とカルボニル基を有している。したがって、効率のよいあるいは工程数の少ない４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を提供することができるか否かは、複数の水酸基に対する選択性のある保護法または保護基を如何に選ぶことができるかに左右される。
【０００８】
本発明者らは、上記の反応スキームからも明らかなとおり、それ自体公知化合物である式（１）の４−デメチルダウノマイシノンの７位水酸基の選択的な保護が可能であるかについて検討した。
【０００９】
なお、米国特許第４,５６４,６７４号明細書には、一般式
【００１０】
【化１１】
【００１１】
（式中、Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′のそれぞれは、低級アルキル基であり、Ｘ1′およびＸ2′のそれぞれは、水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Ｙ1′は水素原子または水酸基であり、そしてＺは水素原子または保護された水酸基である）
で表されるアンスラサイクリノン誘導体が記載されている。この一般式で表されるアンスラサイクリノン誘導体の中には、上記定義から理解できるように、次式
【００１２】
【化１２】
【００１３】
で表される化合物が包含されている。しかし、米国特許第４,５６４,６７４号明細書には、４位に水酸基が存在し、７位水酸基のみをシリル基で保護した上記化合物を如何に製造するかについては、記載が存在しない。７位シリル化について具体的に記載があるのは、４位水酸基が存在しないか、あるいは４位メトキシ基（保護された水酸基に相当する）が存在する場合のみである。
【００１４】
本発明者らは、上記検討の結果特定のトリアルキルシリルクロライド（トリメチル−またはトリエチルシリルクロライド）を使用した場合には、７位水酸基を選択的にシリル化できることを見出した（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを使用した場合には、４−シリル化物または４,７−ジシリル化物および４,７,１１−トリシリル化物が得られる。）。
【００１５】
上記７位水酸基が選択的にシリル化された、各種有機反応溶媒に対する溶解性を高め、次に選択すべき反応の対象を拡大することができる。本発明者らは、４位水酸基の脱酸素化を行う目的で、各種スルホニル化物を経由する方法について検討した。
【００１６】
ところで、上記特許第２７８４２０２号公報に記載の方法によると、反応スキームにみられるとおり４位スルホニル化物（具体的には、ｐ−トルエンスルホニル化物または４−フルオロフェニルスルホニル化物）をアミノ化合物に転換した後、最終的に脱酸素化を達成している。
【００１７】
本発明者らの上記検討によると、７位がトリメチルシリル化またはトリエチルシリル化されている場合に、４位にトリフルオロメチルスルホニル基を導入したトリフラートは、パラジウム触媒還元によって、４位の脱酸素化と７位の脱シリル化とを、一段で（または同時に）実施できることを見出した（例えば、７位がｔ−ブチルジメチルシリル化されている場合は、該一段での脱酸素化と脱シリル化を実施することは困難である。）。
【００１８】
こうして、本発明者らが見出した各反応を段階を組み合わせれば、４−デメチル−ダウノマイシノンから出発してわずか３段階で目的の４−デメトキシ−ダウノマイシノンが得られる。これに対して上記特許第２７８４２０２号公報の方法では、６段階の反応を経て目的の４−デメトキシダウノマイシノンが得られている。したがって本発明によれば、下記の極めて効率のよい４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法が提供される。
【００１９】
式
【００２０】
【化１３】
【００２１】
で表される４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法であって、
ａ） 式（Ａ）：
【００２２】
【化１４】
【００２３】
で表される４−デメチルダウノマイシノンを、式
(Ｒ)3ＳｉＣｌ
（Ｒは、メチルまたはエチルを表す）
と酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒中で反応させ、
ｂ） こうして得られる式（Ｂ）：
【００２４】
【化１５】
【００２５】
で表される４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンをトリフルオロメチルスルホン酸ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、必要により、酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒中で反応させ、
ｃ） こうして得られる式（Ｃ）：
【００２６】
【化１６】
【００２７】
で表される４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンを不活性溶媒中でパラジウム触媒還元することを特徴とする４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法。
【００２８】
また、上記式（Ｃ）で表される化合物は、本発明者らが知る限りでは、文献未載の化合物であり、そして７位水酸基のトリアルキルシリル保護基のアルキル基として、トリメチル基またはトリエチル基を選び、そして４位水酸基を介してトリフラートとしたことにより、一段のパラジウム触媒還元により、４位の脱酸素化と７位の脱保護基反応を同時に達成でき、４−デメトキシダウノマイシノンを提供できるという、特有の性質を有する。加えて、式（Ｃ）で表される化合物は、例えば、米国特許第４,５６４,６７４号明細書に記載された方法に従い、７位のシリル化水酸基を介して直接グリコシル化でき、次いで４位の脱酸素化を行い４−デメトキシダウノマイシノンを提供できる。したがって、本発明によれば、有用な合成中間体として、式
【００２９】
【化１７】
【００３０】
（式中、Ｒはメチルまたはエチルを表す）
の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリル−ダウノマイシノンが提供される。
【００３１】
【発明の好ましい態様】
本発明で用いる式（Ａ）で表される４−デメチルダウノマイシノンは、特許第２７８４２０２号明細書に記載されているようなダウノマイシノンからの無水塩化アルミニウム／塩化メチレンを用いる脱メチル化により得られるものを初め、如何なる方法によって得られたものであってもよい。しかし、４−デメチルダウノマイシノンを得るための従来の方法は、上記のドラスティックな条件を利用する必要があるか、あるいは収率の低いものであった。したがって、より簡易に工業的に実施できるダウノマイシノンから４位脱メチル化法が利用できることが望ましいであろう。
【００３２】
本発明者らは、４−デメチルダウノマイシノンのより簡単かつ効率のよい取得方法を入手すべく検討してきた。その結果、本発明者らは、ダウノマイシノンを、ヨウ化アルカリ金属塩（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムなど）およびハロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、好ましくは塩化マグネシウム）を含む適当な不活性な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなど）中で、２０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃において反応させることにより、４位のメトキシ基からメチルの脱離が定量的に進行することを見出した。この方法において、ヨウ化アルカリ金属塩とハロゲン化マグネシウムはモル比で、約１：２〜２：１の範囲内で使用するのが好ましいが、これに限定されない。また、式（Ｉ−１)′の化合物に対するハロゲン化マグネシウムの使用割合は、モル当量で、０.１〜３倍であることができる。
【００３３】
すなわち、本発明によれば、式
【００３４】
【化１８】
【００３５】
で表されるダウノマイシノンを、ヨウ化アルカリ金属およびハロゲン化マグネシウムの存在下に不活性溶媒中で脱メチル化することにより得られる４−デメチルダウノマイシノンを有利に出発原料として使用できる。
【００３６】
こうして得られるか、あるいはそれ自体既知の式（Ａ）の４−デメチルダウノマイシノンから式（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンへの転化は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons,１９９１に記載されているような通常のシリル化反応（水酸基の保護）であるが、４−デメチルダウノマイシノンでは、アンスラサイクリノンの４−、６−、７−、９−および１１位に水酸基が存在する。
【００３７】
４−デメチルダウノマイシノンの上記シリル化は、本発明に従えば、シリル化剤として、式：(Ｒ)3ＳｉＣｌ（式中、Ｒはメチルまたはエチルである）で表されるトリメチルシリルクロライドまたはトリエチルシリルクロライドを用い、不活性溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホン、等のアプロチィック極性溶媒、酢酸エチル等のエステル類を用い、そして反応温度として、使用溶媒の還流温度まで、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２５〜３０℃で実施することができる。かようなシリル化条件によれば、７位水酸基を選択的に保護することができる（後述の例５（比較）参照）。この反応に際し生成するハロゲン化水素酸を捕捉するために、常用されている酸捕捉剤、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を共存させることができる。
【００３８】
式（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンから式（Ｃ）の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンへの転化は、不活性溶媒として、前記溶媒に加えて、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩化炭化水素類から選ばれる溶媒を用い、酸捕捉剤として、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジエチルイソプロピルアミンを用い、使用溶媒の還流温度まで、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２５〜３０℃でトリフルオロメチルスルホン酸無水物またはハロゲン化物を用いて実施することができる。なお、４位トリフルオロメチルスルホニル化反応は、予め７位水酸基のシリル化保護がされていない場合には、殆どまたは全く進行しないことに注意しなければならない（後述の例６（比較）参照）。
【００３９】
式（Ｃ）の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンから４−デメトキシダウノマイシノンへの転化は、不活性溶媒中でのパラジウム触媒還元によって行うことができる。触媒としては、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、ＰｄＣｌ2またはＰｄ(ＰＰｈ3)4、あるいはＰｄ(ＯＡｃ)2もしくはＰｄＣｌ2とＰＰｈ3、ｄｐｐｆ（１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）もしくはｄｐｐｐ（１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）とのいずれかの組み合わせが使用できる。なお、上記の略号Ａｃはアセチル基であり、Ｐｈはフェニル基である。不活性溶媒としては、上記溶媒にアセトニトリルを加えた溶媒を挙げることができる。反応温度としては０〜１００℃、好ましくは２５〜６０℃を選ぶことができる。なお、４位トリフラート基の脱離（もしくは４位酸素脱離）には、７位水酸基のシリル化保護が必要であることに注意されたい（上記例７（比較）参照）。
【００４０】
以上の各転化反応は、それぞれ高い収率で行うことができるので、本発明に従えば、ダウノマイシノン（または４−デメチルダウノマイシノン）から４−デメトキシダウノマイシノンの極めて有用な製造方法が提供できる。
【００４１】
【実施例】
以下、具体例を挙げ本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって如何なる制限を受けるものではないことを理解する必要がある。
例１（本発明）：４−デメチルダウノマイシノンの製造
【００４２】
【化１９】
【００４３】
ダウノマイシノン６.５７ｇを１３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＫＩ １０.９６ｇ、ＭｇＣｌ2 １２.５６ｇを加え７５℃で３時間、reflux した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加え、ろ過、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、MeOH で洗浄した後、減圧乾固し４−デメチルダウノマイシノン６.０８ｇを得た。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.６，３.２Ｈｚ,１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６，５.６，３.２Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.１９（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９７（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.４８（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
例２（本発明）：４−デメチル−７−トリメチルシリルダウノマイシノンの製造
【００４５】
【化２０】
【００４６】
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシノン５００ｍｇに、トリエチルアミン１.３７ｍｌを加え氷冷しているところへ、トリメチルシリルクロライド１.３７ｍｌを加えた後、室温で１時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチル、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加え、分配した後、酢酸エチル層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、粗トリメチルシリル体５３６.９ｍｇを得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、 ２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４５（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.２２（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９４（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.４９（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ+)
例３（本発明）：４−デメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−７−トリメチルシリルダウノマイシノンの製造
【００４８】
【化２１】
【００４９】
７−トリメチルシリル体５０ｍｇを、ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ ７０.５ｍｇを加え、０℃で撹拌しているところへ、Ｔｆ2Ｏ ０.０５ｍＬを加え、０℃で２時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥した。これに、酢酸エチル１ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加え、結晶化し４−トリフラート体４０ｍｇを得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）:δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２，３.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、３.０２（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４７（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.９１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２７（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.５２（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ+）
例４（本発明）：４−デメトキシダウノマイシノンの製造
【００５１】
【化２２】
【００５２】
４−トリフラート体９４５ｍｇにＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)4 １８４.９ｍｇを加え、ＤＭＦ２０ｍＬに溶解し系内をＮ2置換した後、トリエチルシラン０.３８ｍＬを加え室温で１８時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を、ＮａＨＣＯ3、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、４−デメトキシダウノマイシノン４８４.７ｍｇを得た。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９７（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５４（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.８５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ）、８.３６（ｍ，２Ｈ，１−Ｈ，４−Ｈ）、１３.３３（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.６１（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ+）
例５（比較）
この例では、４−デメチルダウノマイシノンのシリル化の選択性が、使用するシリル化剤やその他の反応条件により変動することを示す。
（１） ＴＨＦ０.４ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシンノン１０ｍｇに、トリエチルアミン０.０５ｍｌを加え氷冷しているところへｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）３９.３ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、粗４−ｔ−ブチルジメチルシリルダウノマイシノン（４−ＯＴＢＳ）１１.６ｍｇを得た。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.３０（ｓ，６Ｈ，(ＣＨ 3)2Ｓｉ）、１.０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０，１.６Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９２（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３１（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２４（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１４.１４（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（２） ＴＨＦ１ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシンノン５０ｍｇに、イミダゾール６６.３ｍｇを加え氷冷しているところへＴＢＳＣｌ ９８.５ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、得られた残渣をＰＴＬＣにて精製し、４,７−ジ−ＯＴＢＳ体４１.４ｍｇ、４,７,１１−トリ−ＯＴＢＳ体１５.２ｍｇを得た。
４,７−ジ−ＯＴＢＳ体
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１９，０.２８，０.３０，０.３３（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ 3 )2Ｓｉ）、０.８９，１.０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.００（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７，１.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１９.０，２.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ），５.４９（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.３０（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１４.０９（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
トリ−ＯＴＢＳ体
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１４，０.１７，０.１９，０.２９，０.３０，０.３３（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ 3 )2Ｓｉ）、０.８９，１.０５，１.０９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.９４（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４７（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４７（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１４.０７（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
例６（比較）
この例は、４−デメチルダウノマイシノンの４位水酸基のトリフルオロメチルスルホニル化を直接的に行うことは困難であり、例３に示すように予め７位トリアルキルシリル化を行っておくことが必要なことを説明する目的で記載する。
【００５５】
４−デメチルシダウノマイシノン１０ｍｇを、ＣＨ2Ｃｌ2 ０.２ｍＬに溶解し、ピリジン０.０４ｍＬを加え、０℃で撹拌しているところへ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）０.０８ｍＬを加え、０℃で撹拌したが、ＴＬＣ上で複数のスポットを与えてしまい、この中に４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイシノンを確認することは出来なかった。また塩基にトリエチルアミンを用いて同様に反応を行ったが同じく４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイシノンを確認することは出来なかった。
例７（比較）
この例は、４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイシノンの４位の基の脱離には、７位水酸基がシリル保護されていることが必要であることを示す目的で記載する。
【００５６】
４−デメチル−４-トリフルオロメタンスルホニル−ダウノマイシノン１０ｍｇにＰｄ(ＡｃＯ)2 ０.０９ｍｇ、ｄｐｐｆ ０.２１ｍｇを加え、系内をＮ2置換した後、ＤＭＦ０.５ｍＬに溶解しＥｔ3ＳｉＨ ０.００８ｍＬを加え室温で１８時間撹拌したが、反応の進行は認められなかった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法およびそのための重要な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−デメトキシダウノマイシン（またはイダルビシン）は、その強力な抗腫瘍活性（例えば、Cancer Treatment Report ６１（５）：８９３−８９４、１９７７）から抗ガン剤として臨床使用されている。４−デメトキシダウノマイシンは、一般に、そのアグリコン部分に相当する４−デメトキシダウノマイシノンと、糖部分に相当する糖誘導体とのグリコシド化によって製造されている。４−デメトキシダウノマイシノン（２つのキラル中心をもつ）の製造についての有力なアプローチの一つは、工業的生産法の確立している発酵法によって得られるダウノマイシン（またはダウノルビシン）由来のダウノマイシノンのキラルティーをそのまま保存して４位メトキシ基を脱離することである。かような脱離の典型的な方法は特許第２７８４２０２号公報にみられる。該方法の反応スキームは、次のとおりである。
【０００３】
【化９】
【化１０】
この方法の各工程は、それぞれ高収率で進行するものの、あまりにも工程数が多く、全体としての収率は必ずしも満足できるものではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ダウノマイシノンのキラルティーを利用してより効率のよい４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
ダウノマイシノンまたは４−デメチルダウノマイシノンは、官能基として複数の水酸基とカルボニル基を有している。したがって、効率のよいあるいは工程数の少ない４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を提供することができるか否かは、複数の水酸基に対する選択性のある保護法または保護基を如何に選ぶことができるかに左右される。
【０００８】
本発明者らは、上記の反応スキームからも明らかなとおり、それ自体公知化合物である式（１）の４−デメチルダウノマイシノンの７位水酸基の選択的な保護が可能であるかについて検討した。
【０００９】
なお、米国特許第４,５６４,６７４号明細書には、一般式
【００１０】
【化１１】
（式中、Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′のそれぞれは、低級アルキル基であり、Ｘ1′およびＸ2′のそれぞれは、水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Ｙ1′は水素原子または水酸基であり、そしてＺは水素原子または保護された水酸基である）
で表されるアンスラサイクリノン誘導体が記載されている。この一般式で表されるアンスラサイクリノン誘導体の中には、上記定義から理解できるように、次式
【００１２】
【化１２】
で表される化合物が包含されている。しかし、米国特許第４,５６４,６７４号明細書には、４位に水酸基が存在し、７位水酸基のみをシリル基で保護した上記化合物を如何に製造するかについては、記載が存在しない。７位シリル化について具体的に記載があるのは、４位水酸基が存在しないか、あるいは４位メトキシ基（保護された水酸基に相当する）が存在する場合のみである。
【００１４】
本発明者らは、上記検討の結果特定のトリアルキルシリルクロライド（トリメチル−またはトリエチルシリルクロライド）を使用した場合には、７位水酸基を選択的にシリル化できることを見出した（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを使用した場合には、４−シリル化物または４,７−ジシリル化物および４,７,１１−トリシリル化物が得られる。）。
【００１５】
上記７位水酸基が選択的にシリル化された、各種有機反応溶媒に対する溶解性を高め、次に選択すべき反応の対象を拡大することができる。本発明者らは、４位水酸基の脱酸素化を行う目的で、各種スルホニル化物を経由する方法について検討した。
【００１６】
ところで、上記特許第２７８４２０２号公報に記載の方法によると、反応スキームにみられるとおり４位スルホニル化物（具体的には、ｐ−トルエンスルホニル化物または４−フルオロフェニルスルホニル化物）をアミノ化合物に転換した後、最終的に脱酸素化を達成している。
【００１７】
本発明者らの上記検討によると、７位がトリメチルシリル化またはトリエチルシリル化されている場合に、４位にトリフルオロメチルスルホニル基を導入したトリフラートは、パラジウム触媒還元によって、４位の脱酸素化と７位の脱シリル化とを、一段で（または同時に）実施できることを見出した（例えば、７位がｔ−ブチルジメチルシリル化されている場合は、該一段での脱酸素化と脱シリル化を実施することは困難である。）。
【００１８】
こうして、本発明者らが見出した各反応を段階を組み合わせれば、４−デメチル−ダウノマイシノンから出発してわずか３段階で目的の４−デメトキシ−ダウノマイシノンが得られる。これに対して上記特許第２７８４２０２号公報の方法では、６段階の反応を経て目的の４−デメトキシダウノマイシノンが得られている。したがって本発明によれば、下記の極めて効率のよい４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法が提供される。
【００１９】
式
【００２０】
【化１３】
で表される４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法であって、
ａ） 式（Ａ）：
【００２２】
【化１４】
で表される４−デメチルダウノマイシノンを、式
(Ｒ)3ＳｉＣｌ
（Ｒは、メチルまたはエチルを表す）
と酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒中で反応させ、
ｂ） こうして得られる式（Ｂ）：
【００２４】
【化１５】
で表される４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンをトリフルオロメチルスルホン酸ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、必要により、酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒中で反応させ、
ｃ） こうして得られる式（Ｃ）：
【００２６】
【化１６】
で表される４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンを不活性溶媒中でパラジウム触媒還元することを特徴とする４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法。
【００２８】
また、上記式（Ｃ）で表される化合物は、本発明者らが知る限りでは、文献未載の化合物であり、そして７位水酸基のトリアルキルシリル保護基のアルキル基として、トリメチル基またはトリエチル基を選び、そして４位水酸基を介してトリフラートとしたことにより、一段のパラジウム触媒還元により、４位の脱酸素化と７位の脱保護基反応を同時に達成でき、４−デメトキシダウノマイシノンを提供できるという、特有の性質を有する。加えて、式（Ｃ）で表される化合物は、例えば、米国特許第４,５６４,６７４号明細書に記載された方法に従い、７位のシリル化水酸基を介して直接グリコシル化でき、次いで４位の脱酸素化を行い４−デメトキシダウノマイシノンを提供できる。したがって、本発明によれば、有用な合成中間体として、式
【００２９】
【化１７】
（式中、Ｒはメチルまたはエチルを表す）
の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリル−ダウノマイシノンが提供される。
【００３１】
【発明の好ましい態様】
本発明で用いる式（Ａ）で表される４−デメチルダウノマイシノンは、特許第２７８４２０２号明細書に記載されているようなダウノマイシノンからの無水塩化アルミニウム／塩化メチレンを用いる脱メチル化により得られるものを初め、如何なる方法によって得られたものであってもよい。しかし、４−デメチルダウノマイシノンを得るための従来の方法は、上記のドラスティックな条件を利用する必要があるか、あるいは収率の低いものであった。したがって、より簡易に工業的に実施できるダウノマイシノンから４位脱メチル化法が利用できることが望ましいであろう。
【００３２】
本発明者らは、４−デメチルダウノマイシノンのより簡単かつ効率のよい取得方法を入手すべく検討してきた。その結果、本発明者らは、ダウノマイシノンを、ヨウ化アルカリ金属塩（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムなど）およびハロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、好ましくは塩化マグネシウム）を含む適当な不活性な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなど）中で、２０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃において反応させることにより、４位のメトキシ基からメチルの脱離が定量的に進行することを見出した。この方法において、ヨウ化アルカリ金属塩とハロゲン化マグネシウムはモル比で、約１：２〜２：１の範囲内で使用するのが好ましいが、これに限定されない。また、式（Ｉ−１)′の化合物に対するハロゲン化マグネシウムの使用割合は、モル当量で、０.１〜３倍であることができる。
【００３３】
すなわち、本発明によれば、式
【００３４】
【化１８】
で表されるダウノマイシノンを、ヨウ化アルカリ金属およびハロゲン化マグネシウムの存在下に不活性溶媒中で脱メチル化することにより得られる４−デメチルダウノマイシノンを有利に出発原料として使用できる。
【００３６】
こうして得られるか、あるいはそれ自体既知の式（Ａ）の４−デメチルダウノマイシノンから式（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンへの転化は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons,１９９１に記載されているような通常のシリル化反応（水酸基の保護）であるが、４−デメチルダウノマイシノンでは、アンスラサイクリノンの４−、６−、７−、９−および１１位に水酸基が存在する。
【００３７】
４−デメチルダウノマイシノンの上記シリル化は、本発明に従えば、シリル化剤として、式：(Ｒ)3ＳｉＣｌ（式中、Ｒはメチルまたはエチルである）で表されるトリメチルシリルクロライドまたはトリエチルシリルクロライドを用い、不活性溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホン、等のアプロチィック極性溶媒、酢酸エチル等のエステル類を用い、そして反応温度として、使用溶媒の還流温度まで、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２５〜３０℃で実施することができる。かようなシリル化条件によれば、７位水酸基を選択的に保護することができる（後述の例５（比較）参照）。この反応に際し生成するハロゲン化水素酸を捕捉するために、常用されている酸捕捉剤、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を共存させることができる。
【００３８】
式（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンから式（Ｃ）の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンへの転化は、不活性溶媒として、前記溶媒に加えて、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩化炭化水素類から選ばれる溶媒を用い、酸捕捉剤として、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジエチルイソプロピルアミンを用い、使用溶媒の還流温度まで、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２５〜３０℃でトリフルオロメチルスルホン酸無水物またはハロゲン化物を用いて実施することができる。なお、４位トリフルオロメチルスルホニル化反応は、予め７位水酸基のシリル化保護がされていない場合には、殆どまたは全く進行しないことに注意しなければならない（後述の例６（比較）参照）。
【００３９】
式（Ｃ）の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンから４−デメトキシダウノマイシノンへの転化は、不活性溶媒中でのパラジウム触媒還元によって行うことができる。触媒としては、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、ＰｄＣｌ2またはＰｄ(ＰＰｈ3)4、あるいはＰｄ(ＯＡｃ)2もしくはＰｄＣｌ2とＰＰｈ3、ｄｐｐｆ（１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）もしくはｄｐｐｐ（１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）とのいずれかの組み合わせが使用できる。なお、上記の略号Ａｃはアセチル基であり、Ｐｈはフェニル基である。不活性溶媒としては、上記溶媒にアセトニトリルを加えた溶媒を挙げることができる。反応温度としては０〜１００℃、好ましくは２５〜６０℃を選ぶことができる。なお、４位トリフラート基の脱離（もしくは４位酸素脱離）には、７位水酸基のシリル化保護が必要であることに注意されたい（上記例７（比較）参照）。
【００４０】
以上の各転化反応は、それぞれ高い収率で行うことができるので、本発明に従えば、ダウノマイシノン（または４−デメチルダウノマイシノン）から４−デメトキシダウノマイシノンの極めて有用な製造方法が提供できる。
【００４１】
【実施例】
以下、具体例を挙げ本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって如何なる制限を受けるものではないことを理解する必要がある。
例１（本発明）：４−デメチルダウノマイシノンの製造
【００４２】
【化１９】
ダウノマイシノン６.５７ｇを１３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＫＩ １０.９６ｇ、ＭｇＣｌ2 １２.５６ｇを加え７５℃で３時間、reflux した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加え、ろ過、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、MeOH で洗浄した後、減圧乾固し４−デメチルダウノマイシノン６.０８ｇを得た。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.６，３.２Ｈｚ,１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６，５.６，３.２Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.１９（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９７（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.４８（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
例２（本発明）：４−デメチル−７−トリメチルシリルダウノマイシノンの製造
【００４５】
【化２０】
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシノン５００ｍｇに、トリエチルアミン１.３７ｍｌを加え氷冷しているところへ、トリメチルシリルクロライド１.３７ｍｌを加えた後、室温で１時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチル、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加え、分配した後、酢酸エチル層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、粗トリメチルシリル体５３６.９ｍｇを得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、 ２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４５（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.２２（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９４（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.４９（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ+)
例３（本発明）：４−デメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−７−トリメチルシリルダウノマイシノンの製造
【００４８】
【化２１】
７−トリメチルシリル体５０ｍｇを、ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ ７０.５ｍｇを加え、０℃で撹拌しているところへ、Ｔｆ2Ｏ ０.０５ｍＬを加え、０℃で２時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥した。これに、酢酸エチル１ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加え、結晶化し４−トリフラート体４０ｍｇを得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）:δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２，３.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、３.０２（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４７（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.９１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２７（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.５２（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ+）
例４（本発明）：４−デメトキシダウノマイシノンの製造
【００５１】
【化２２】
４−トリフラート体９４５ｍｇにＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)4 １８４.９ｍｇを加え、ＤＭＦ２０ｍＬに溶解し系内をＮ2置換した後、トリエチルシラン０.３８ｍＬを加え室温で１８時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を、ＮａＨＣＯ3、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、４−デメトキシダウノマイシノン４８４.７ｍｇを得た。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９７（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５４（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.８５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ）、８.３６（ｍ，２Ｈ，１−Ｈ，４−Ｈ）、１３.３３（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.６１（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ+）
例５（比較）
この例では、４−デメチルダウノマイシノンのシリル化の選択性が、使用するシリル化剤やその他の反応条件により変動することを示す。
（１） ＴＨＦ０.４ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシンノン１０ｍｇに、トリエチルアミン０.０５ｍｌを加え氷冷しているところへｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）３９.３ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、粗４−ｔ−ブチルジメチルシリルダウノマイシノン（４−ＯＴＢＳ）１１.６ｍｇを得た。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.３０（ｓ，６Ｈ，(ＣＨ 3)2Ｓｉ）、１.０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０，１.６Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９２（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３１（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２４（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１４.１４（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
（２） ＴＨＦ１ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシンノン５０ｍｇに、イミダゾール６６.３ｍｇを加え氷冷しているところへＴＢＳＣｌ ９８.５ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、得られた残渣をＰＴＬＣにて精製し、４,７−ジ−ＯＴＢＳ体４１.４ｍｇ、４,７,１１−トリ−ＯＴＢＳ体１５.２ｍｇを得た。
４,７−ジ−ＯＴＢＳ体
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１９，０.２８，０.３０，０.３３（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ 3 )2Ｓｉ）、０.８９，１.０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.００（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７，１.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１９.０，２.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ），５.４９（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.３０（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１４.０９（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
トリ−ＯＴＢＳ体
1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１４，０.１７，０.１９，０.２９，０.３０，０.３３（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ 3 )2Ｓｉ）、０.８９，１.０５，１.０９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.９４（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４７（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４７（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１４.０７（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）
例６（比較）
この例は、４−デメチルダウノマイシノンの４位水酸基のトリフルオロメチルスルホニル化を直接的に行うことは困難であり、例３に示すように予め７位トリアルキルシリル化を行っておくことが必要なことを説明する目的で記載する。
【００５５】
４−デメチルシダウノマイシノン１０ｍｇを、ＣＨ2Ｃｌ2 ０.２ｍＬに溶解し、ピリジン０.０４ｍＬを加え、０℃で撹拌しているところへ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）０.０８ｍＬを加え、０℃で撹拌したが、ＴＬＣ上で複数のスポットを与えてしまい、この中に４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイシノンを確認することは出来なかった。また塩基にトリエチルアミンを用いて同様に反応を行ったが同じく４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイシノンを確認することは出来なかった。
例７（比較）
この例は、４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイシノンの４位の基の脱離には、７位水酸基がシリル保護されていることが必要であることを示す目的で記載する。
【００５６】
４−デメチル−４-トリフルオロメタンスルホニル−ダウノマイシノン１０ｍｇにＰｄ(ＡｃＯ)2 ０.０９ｍｇ、ｄｐｐｆ ０.２１ｍｇを加え、系内をＮ2置換した後、ＤＭＦ０.５ｍＬに溶解しＥｔ3ＳｉＨ ０.００８ｍＬを加え室温で１８時間撹拌したが、反応の進行は認められなかった。
Claims (4)
- 式
ａ） 式
(Ｒ)3ＳｉＣｌ
（Ｒは、メチルまたはエチルを表す）
と酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒中で反応させ、
ｂ） こうして得られる式
ｃ） こうして得られる式
- ４−デメチルダウノマイシノンが、式
- 式
- 式
の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノン。
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2001
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