JPH04503803A - アントラサイクリノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アントラ　イクリノンの　遣　法 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子またはＣ０ＯＲ＋基（式中、Ｒ，は、水素原子または、 炭素原子１個〜１０個を有する直鎖若しくは分校のアルキル基であり得、場合に より鎖中の１個以上の炭素がアリール基、アルコキシ基、エステル若しくはアミ ド基などの不活性基で置換されている）を表すコのアントラサイクリノンの製造 方法に関する。

従って、本発明は、 （ｉ）（ａ）式（■）： ［式中、Ｒ′は、炭素原子１個〜１０個のアルキル基（場合により１個以上のハ ロゲン原子で置換されている）または、アリール基（場合によりハロゲン、アル キル、アルコキシ若しくはニトロ基で置換されている）を表すコの４−デメチル −４〜スルホニル−７−ジオキシ−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンと、 式（■）： ＭＬｌＩＬ’。

（式中、Ｈは、遷移金属原子を表し、し及びＬｏは、同一でも異なっていてもよ く、各々アニオンまたは中性分子を表し、ｎ及び鴫は、０〜４であり得る）の化 合物の触媒量とを、還元雰囲気下で反応させ、式（■）： （式中、Ｒは水素を表す）の化合物を得る段階、または（ｂ）先に定義した式（ Ｖ）の４−デメチル−４−スルホニル−７−ジオキシ−１３−ジオキソラニルダ ウノマイシノンを請求核性のＲ，ＯＲ（式中、Ｒ，は、上記定義の通り）、有機 若しくは無機塩基及び触媒として先に定義された式（■）の化合物の存在下に一 酸化炭素によりカルボニル化し、上述の式（■）（式中、Ｒは、Ｃ０ＯＲ＋基を 表す）の化合物を得る段階、及び（ｉｉ）得られた式（■）の化合物の７−位に α−ヒドロキシ基を導入し、１３−オキソ保護基を酸加水分解によって除去する 段階 からなる式＜ｒ＞のアントラサイクリノンの製造方法を提供する。

本発明の定義に於いては、Ｃ５〜Ｃ１゜のアルキル基などのアルキル基は、一般 に０１〜Ｃ４のアルキル（例えば、メチル）である。アリール基は、フェニル基 であるのが好才しい、アルコキシ基は、一般にＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基である 。エステル基は、例えば、（Ｃ，〜Ｃ４のアルコキシ）カルボニルである。アミ ド基は、通常カルバモイル基である。

ハロゲンは、Ｆ、Ｃ１及びＢｒが挙げられる０通常鋼中〇は、少なくとも１く例 えば、１．２．３または４）である。

一般式（１）の化合物の製造方法は、以下の反応スキーム１に示されている。出 発物質、即ち４−デメチル−７−ジオキシダウノマイシノン（■）： は、ＵＳ−＾−４０４６８７８に記載の全化学合成によって製造し得る。

屑ん・スキーム１ （エエ）　（工Ｖ） より簡便には、式（ｎ）の化合物は、天然のダウノマイシノン（■）： をＣ４−０ＣＬデメチル化し、次いで７α−ヒドロキシ基を水添分解して得るこ とができる。

化合物（Ｉｆ）を、Ｃ１３ケト基で、エチレングリコールと反応させて保護し、 式（■）： を得、次いでＣ４−０８位で選択的にスルホン化して式（Ｖ）：スルホン化剤は 、式（■）： Ｒ’５Ｏ２Ｘ　（Ｖｌ　） ［式中、Ｘは、ハロゲン原子、　０ＳＯＲ’基、イミダゾリド、ＮＨ（ＣｓＨｓ ）（Ｒ’　５Ｏｘ）またはフェノールと反応してスルホネートとなり得る基であ り得、Ｒｏは、炭素原子１（１ｉ〜１０個を有するアルキル基、ハロ若しくはポ リハロアルキル基またはアリール基（場合によりハロゲン原子（１個または複数 ）、アルキル、アルコキシ若しくはニトロ基で置換されている）であるコのスル ホニル化合物である。Ｒｏが、トリフルオロメチル、４−フルオロフェニル及び ４−トリル基であるのが好ましい。

本発明の方法により、式（Ｖ）の化合物は、好適な溶媒中、式（■）： ＭＬル°、　（■） （式中、Ｈは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同一でも異なっていてもよ く、ＣＩ−若しくはｃｎ、ｃｏｏ−などのアニオンまたは、溶媒分子、モノ若し くはジ−ホスフィン、ホスファイト若しくはジアミンなどの中性分子であり得、 ｎ及び鋤は０〜４を表し得る）の化合物（以下、触媒と記載する）で処理するこ とによって式（■）： の化合物となる０Ｍは、パラジウムまたはニッケルの遷移金属であるのが好まし い、Ｌ及び／またはＬ′は、トリアリールホスフィン頚（例えば、トリフェニル ホスフィン及びトリトリルホスフィンなど）または錯化ジホスフィン類［例えば 、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン及び１，１−ビス−（ジフェニルホス フィノ）フェロセンなどコの基であるのが好ましい。

特に、４−デメトキシ−７−ジオキシ−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン ［式（■）　、Ｒ＝Ｈ］は、式（Ｖ）を不活性雰囲気下、ホルマール水素化物供 与体として作用し得る還元系の存在下、予め形成しである触媒または好適な前駆 体からｉｎ　５ｉｔｕで生成した触媒と処理することによって得られる１本発明 の条件下での好適な還元系とは、蟻酸及びトリアルキルアミンの添加によりｉｎ 　５ｉｔｕで形成したトリアルキルアンモニウムホルメートである。反応は通常 ６０℃で実施する。

あるいは、式（■）　（Ｒ＝ＣＯＯＲ、）の化合物は、−酸化炭素雰囲気下、式 （Ｖ）と、予め形成しである触媒または好適な前ゴｌ 躯体からｉｎ　ｓｉ　成した触媒と共に請求核性のＲ，０ｉｌ（式中、Ｒ，は、 上記定義の通り）と塩基の存在下に処理することによって得られる。適当な塩基 はトリアルキルアミン類及びアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または 水酸化物である。

反応温度は、通常０〜１５０℃である１式（■）の触媒は、一般に式（Ｖ）に対 しモル比１：１〜１　：１ＯＯ００、好ましくは１：２０〜１　：１０００で使 用する＠ＣＯ圧は、１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧である。

次いで、７α−ヒドロキシ基を式（■）の化合物に導入し、ケタール基を除去す ると、式（１）の最終化合物が得られる。

７α−ヒドロキシ基の導入は、Ｃ，ＭＪｏｏｇら、、Ｃａｏ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、５ １゜４４６　、　＜１９７３）に記載された方法に従って実施し得、式（■）の 化合物をＣ７位で臭素化し１次いで７−臭素と１３−ケタール基を加水分解する と、式（Ｉ）の化合物が得られる。

通常α−ヒドロキシ基を、式（■）の化合物の７−位に導入し、１３−ジオキソ ラニル保護基を、０℃でトリフルオロ酢酸で酸加水分解により除去し、得られた 粗生成物をシリカゲルのクロマトフグラフイーで、クロロホルム−アセトンの溶 離系を用いて精製する。Ｒが水素のとき、溶離系はクロロホルムーア七トン（９ ：１ｖ／ｖ）であり得る。ＲがＣ０ＯＲ、であるとき、系はクロロホルム−アセ トン（９５：５ν／Ｖ）であってもよい。

アリールスルホネートの水添分解及びカルボニル化の両方に遷移金属触媒を使用 することは、古くから公知であったが、アントラサイクリン化学に於いては、初 めてである。

式（Ｖ）の慣用のスルホネートから出発する本発明により、さらには、出発物質 ［式（ｎ）１を、天然のダウノマイシノン［式（Ｖ　）］から得る場合、本発明 により一般式（１）の目的分子を光学分割段階なしに高収率で合成し得る１式（ １）の化合物は、抗腫瘍性アントラサイクリングリコシドの製造に於ける中間体 である。

本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、これは本発明の限定を意 図するものではない。

え１１Ｌ ４−−メ　ルー７−−オ　シー１３−ジオキゝ−ニル　ノマイシＺ２二二弐工り 工 ４−デメチル−７−ジオキシダウノマイシノン１３ｐ（３５，３ｍｗｏｌ）のベ ン上２４００社中懸濁液に、エチレングリコール３０ｉＬとｐ−トルエンスルホ ン酸０．３ｇを添加した０反応混合物を、約６時間還流して水を共沸除去し、次 いで室温に冷却しな。

１体を涙遇して回収し、水とエタノールで洗浄し乾燥すると、式（ＩＶ）の化合 物１３．１ｇが得られた。生成物は、ＨＰＬＣ分析によると純度９８゜６ｚであ った。

１１ＰＬＣ分析： カラム：　ＭＥＲＣＫ　ＲＰ　１８／７μ−（Ｚ５０Ｘ４．２ｍｍ）　。

移動相： ＾−０，０ＩＭへブタンスルホン酸ナトリウム１０．０２ＭリンＷ１６アセトニ トリル　４ Ｂ−メタノール　７ ア七トニトリル　３ 勾配：　Ｂ　２０＄　〜Ｂ　７０％　（２５分）流速：　１．５　ｍＬ／分 検出器：　ＵＶ　（２５４ｎｍ＞ ’Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣＩｚ）：δ：１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．５ ０−２．２０（３Ｈ））。

２．７１−３．２２（４８、））　、４．０８（４Ｈ、ｓ）　、７．２８＜ＬＨ 、ｄｄ　、に８．２　、１．２Ｈｚ）　。

７．６７（１Ｂ　、　ｔ　、　Ｊ：８．２Ｈｚ）　、７．８６（ＩＨ、ｄｄ　、 Ｊ−８，２、１，２Ｈｚ）　、１２．３１（ＩＨ，ｓ）　、１２．８４（ＬＨ， ｓ）　、１３．８７（ＩＬｓ）　。

Ｍ、Ｓ、：　ｗｂ／ｚ−４１２（Ｍ”、ベースビーク）。

［αコ”ｏ（ｃ＝ｏ、１ジオキサン）！　−７６°。

Ｕ、Ｖ、（エタノール）：＾＝５２８，５１４，４９２，２９３，２５５，２３ ６，２０４ｎ＋ｓ；λｍａｘ＝２５５ｎｍ。

１．Ｒ，（ヌジョールマル）：３４２０．１５９０．１５１８ｃｍ−’　。

ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　２５４．Ｍｅｒｃｋ上りｏｏホ ルム／アセトン（９／１容積比）を使用する）＝Ｒｆ　−０、６２え東１Ｌ ４−−　ルー４−１　ル　ロ　ンスルホニル−７−−シー１３−ジ　ゝ　−ニル 　マ　シ　ン　Ｖ　−Ｒ′ｒＣＦＯ℃に冷却した、式（ＩＶ）の化合物１．１ｇ （２，７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍＬ（１３，２ｍｍｏ ｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン０．３３ｙ（２，７ｍｍｏｌ）のピリジン （１１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．４ｗＬ（８， ３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した０反応混合物を０℃ に冷却し、塩化メチレン５００ｍＬと１ｏｚ塩酸３００社を添加した。有機層を 水で洗浄し、［酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させると、固体が残 った。これをメタノール（３５ｍＬ）中で１５分間還流し、Ｐ通すると式（Ｖ） の化合物（Ｒ’　＊ＣＦ＞）０．９５ｇＥ式（ＩＶ）から６５＄ノ収率コが得ら れた。

（ＨＰＬＣ：９４３．条件は実施例１に記載）；’Ｈ−ＮＭＲＺｏｏ　Ｍ［ｆｚ （ＣＤＣＩｓ）：δ弓、４６（３１１，ｓ）、１．５０−２．２０（３ｆｌ、ｍ ）　。

２．６８−３．２７（４Ｈ、ｍ）　、　４．０８（４Ｈ、ｓ）　、　７．６０　 （ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ＝８　、　ＩＨｚ）　、　７．８８（１８，ｔ、Ｊｌ８． ０Ｈｚ）、８．４８（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−１，２；８．０Ｈｚ）、１３．４５（２ Ｈ，ｓ）。

Ｍ、Ｓ、：詭／ｚ　−５４４（Ｍ”　、ベースビーク）。

Ｕ、Ｖ、　（エタノール）：λ：５３１，４９６，２５５，２０６ｎｍ；λｍａ ｘ＝２５５ｎｍ。

１、Ｒ，（ヌジョールマｌし）ニジｌ＋３５２５４６１５，１５８５ｃｍ−’。

［α］”Ｄ（ｃ＝ｏ、１ジオキサン）−−６２，５゜ＴＬＣ（Ｋｉｅｌｓｅｇｅ ｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　２５４．　Ｍｅｒｃｋ上クロロホりム／アセトン（９／１ 容積比）を使用する）：Ｒｆ・０．５８良１１Ｌ ４−−　ルー４−４°　ル　ロベンゼンスルホニル−７一一シー１３−ジ　鬼− ニル　マ　ジノン Ｖ　−Ｒ’＝４−Ｆ　Ｃ［１ ０℃に冷却した、式（■）の化合物１．１ｇ（２，７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピ ルエチルアミン ミノピリジン０．３３９（２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１１０論Ｌ）溶液に、 ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド添加し、反応混合物を室温で１時間撹 拌した．反応混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン５００ａＬ及び１０％塩酸３ ００ｍＬを添加した．有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減 圧下で蒸発させた．残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤 ：トルエン／アセトン８：２容積比）、式（Ｖ）の化合物［Ｒ’・４−Ｆ（Ｃ！ １１．）コ１．Ｏｇ［式（ＩＶ）から７０、ＯＳノ収率］が得られた．　（ＨＰ ＬＣ：９８．３＄）Ｊｌ−ＮＭＲ　３００ＭＨｚ（ＣＤＣＩ＊）：δ＝１．４６ （３Ｈ，ｓ）、１．５０−１．８７（２Ｈ，ｍ）。

２、０５　（ＩＨ　、　ｄｄ　、に２．４　；８．１）１ｚ）　、　２．７０− ３．１８　（４Ｂ　、＋＋＋）　、　４．０８　（４Ｂ　、@ｓ）　。

７、１０−７．２５（２Ｈ，鋤）、７．６３＜ＩＨ，ｄ，Ｊ：８．０Ｈｚ）　、 ７．７８（ＩＨ，ｔ，Ｊ：８．Ｏｌ（ｚ）、７　、９６−８　、０１＜２Ｈ　、 ｍ）　、８．３７（ＩＨ　、ｄｄ　、Ｊ：１　、３　；７．８Ｈｚ）　、　１３ 　、３９（１Ｂ　、　刀j　。

１３、４５（ＩＨ．ｓ）。

Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ−５７０　（Ｍ”、ベースビーク）。

Ｅａ　Ｅ２ｏｒ＝ｃｃ：ｏ．１ジオキサン）＝　−３４．４°。

Ｕ．Ｖ．（メタノール）：λ；５２８，４９３，２５４，２０６ｎｍ；λｍａｘ ：２５４ｎｓ。

１、Ｒ．（ヌジョールマル）ニジ：３５００．１６１０．１５８０ｃｍ−’ＴＬ Ｃ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　２５４．　Ｍｅｒｃｋ上クロロホり ム／アセトン（９／１容積比）を使用する）：Ｒｆ・０．６１寒］１脛Ａ− ４−−メ　ルー４−４°トルエンスルホニル−７ーー　シー１３−シー−ニル　 マ　ジノン （Ｖ　−Ｒ’−４−ＣＨ　ＣａＢ ６−トルエンスルホニルクロリドをスルホン化剤として使用した以外には、実施 例３の記載通りに合成を実施した。

反応粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけるとく溶離剤：トルエ ン／アセトン８：２容積比）、式（Ｖ）の化合物［Ｒ’−４−ＣＢｍ（Ｃ６Ｈ５ ）コ１．Ｏｇが得られた［式（■）カ！−．　ｅ７．Ｏｇノ収率コ。

（ＨＰＬＣ：９７．５ｇ） ’Ｈ−ＮＭＲ　３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ２）：δ：１．４６（３Ｌｓ）　、１． ５０−１．８５（２Ｈ，ｓ）　。

２、０５（１Ｂ　、ｄｄ，に２．４；６．１Ｈｚ＞、２．４０（３Ｈ　、ｓ）、 ２．７０−３．１４（４１１　））。

４、０８　（４Ｂ　、ｓ）　、７．３０（２Ｂ，ｄ　、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、７ ．５９　（ＩＨ　、ｄ　、Ｊｌ７．５Ｈｚ）　。

７、７６　（ＩＨ　、　ｔ　、　Ｊｌ＋７．９Ｈｚ）　、　７　、８０　（２Ｈ 　、　ｄ　、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、８．３６（１Ｂ　、ｄｄ@。

Ｊ＝１．２；７．８Ｈｚ）　、１３．４０（ｉｌｌ，ｓ）　、１３．４２（１Ｂ ，ｓ）。

Ｎ．Ｓ．：ｍ／ｚ＝５６６　（Ｍ”、ベース１：’−ｙ＞Ｃａ　］２０＋（ｃ＝ ｇｏ．１ジオキサン）−　−６８．１°。

Ｕ．Ｖ．（ＥｔＯＨ）：λ：５２８，４９３，２５４，２２８，２０５ｎｗ；λ −ｔｘｔ２５４ｎｗ。

１、Ｒ．（ヌジョールマル）ニジｌ＋３４３０　、　１６１０　、　１５７５ｃ ｍ−　’ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　２５４，Ｍｅｒｃｋ上 クロロホりム／アセトン（９／１容積比）を使用する）、Ｒｆ・０．５７４−− メ　シ　マ　シ　ン　Ｒ−Ｈ 不活性雰囲気下、式（Ｖ）の化合物（Ｒ’　＝ＣＦａ）２９（３．６ｍｓｏｌ） のジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン２ｍＬ，蟻酸０．６ ｍＬ，　１．１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１１０ｉｇ（０ ，１７８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸パラジウム４０ｘｇ（０，１７８ｉｙ）を順に 添加した０反応混合物を６０℃で３０分撹拌し、０℃に冷却し、１ｏｚ＠酸で酸 性にして、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発乾個させて、残渣をシリカゲ ルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤：トルエン／アセトン８：２容積比 ）、４−デメトキシ−７−ジオキシ−１３−ジオキソラニルタウノマイシノン［ 式（■）；Ｒ：ｔ１］１．２４ｙ（８６，９Ｓ）が得られた。　（ＨＰＬＣ：９ ８．４Ｘ）。

’Ｈ−ＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）＋δ：１．４５（３Ｈ、ｓ）　、　１ ．６−２．１５＜３８　、ｍ）　。

２．７０−３．１６（４ｈ　、ｍ）　、４．０８（４Ｈ、ｓ）　、７．７６−７ ．８５（２Ｂ　、ａ、）　、　８．３−８．３６（２ｈ、ｍ）　、１３．５２＜ ｌｂ、ｓ）　、１３．５４（ＩＢ、ｓ）Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｚ＝３９６　（Ｍ’、ベ ースビーク）。

［（Ｚ　］２ｏｏ（ｃ；ｏ、１ジオキサン）＝　−５２，５゜Ｕ、Ｖ、（ＥｔＯ Ｈ）：λ＝５１６，４８２，２８８，２５２，２０４ｎｍ；＾ｍａｘ＝２５２ｎ ｍ。

１、Ｒ，（ヌジョールマル）ニジ＝３４１５　、１６１２　、１５８０ｃ＋＊− ’ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　２５４．　Ｍｅｒｅｋ上クロ ロホりム／アセトン（９／１容積比）を使用する）　：　Ｒｆ＝０．５９上記の 化合物［式（■）、Ｒ＝Ｈコ（ｉｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素１６０ｍ Ｌに溶解させ、還流温度に加熱し、２，２°−アゾ−イソブチロニトリル（０， ５５ｇ）及び水１６０ｍＬを添加した。激しく撹拌したこの反応混合物に、四塩 化炭素中ｏ階冷堰弁キ４．８請りを３０分かけて滴下添加した。１時間後、混合 物を冷却し、有機層を水で洗浄し、ＩＮ水酸化ナトリウムで抽出した。

アルカリ性水溶液のｐｕを２Ｎ塩酸で８．２に調節し、混合物を塩化メチレンで 抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を トリフルオロ酢酸３０ｍＬ及び水３■Ｌに０℃で溶解させ、１時間撹拌した０反 応混合物を水５０−して希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素ナ トリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下 で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤：クロ ロホルム／アセトン９：１容積比）、式（１）の化合物（Ｒ＝Ｈ）０．５２ｆ［ 式−（■）（Ｒ＝Ｈ）から５６．５＄ノ収率］が得られた。　（ＩＩＰＬＣ：９ ９．１＄）。

’Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ２）：δ：２．１９（１）１．ｄｄ、Ｊ： ４．８，１４．５Ｈｚ＞　。

２．３７（ＩＨ、ｃｌｄｄｊ：２．０，２．０　、１４．５Ｈｚ）　、２．４３ （３Ｈ、ｓ）　、２．９５（ＩＨ、ｄ。

、ｂ１８．６Ｈｚ＞　、３．２０（１）１　、　ｄｄ　、Ｊ　＝２．０　、１８ ．６Ｈｚ）　、３．８３（ＩＨ、ｄ　、に４．８°Ｈｚ）、４．５５（ＩＨ、ｓ ）、５．３２（１Ｂ、ｄｄｄ、Ｊ：２．０．４．８．４．８Ｈｚ）、７．８４− ７．８６（２Ｂ　、ｅ）　、８．３３−８．３６（２Ｈ、ｗ）　、　１３．３０ （ＩＨ、ｓ）　、　１３．６０（１Ｂ　、ｓ）　。

Ｕ　、Ｖ　、　（ＥｔＯＨ）　：　Ａ　＝２０８．２５２．２５７．２８５．４ ８０．５００．５１４ｎｍ　；λ＋＊ａｘ＝２５２ｎｍ。

１、Ｒ，（ＫＢｒ錠剤）：　ｖ　；３４５０，１７１５，１６５２，１５８５ｃ ＋ｍ−’　。

［α］”ｔ、（ｃ：０．１ジオキサン）＝　＋１５９゜Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｚ＝　（ Ｍ”、ベースビーク）。

ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　２５４．　Ｍｅｒｃｋ上クロロ ホりム／アセトン（８：２容積比）を使用する）　：　Ｒｆ＝０．７０゜え五１ 虹 ４−−メト　シ　ツマ　ジノン　・Ｒ＝Ｉ（溶媒としてジオキサン（５０ｍＬ） 、パラジウムの配位子として１．３−ジフェニルホスフィンプロパン（７４ｙｇ 、０．１７８ｍｍｏｌ）を使用した以外には、実施例５の記載通りに反応を実施 した。

６０℃で１時間後、反応混合物を実施例５の記載通りに操作すると、４−デメト キシ−７−ジオキシ−１３−ジオキソラニル’ｊｆ　’）／フィシ／ン［式（Ｖ ｌ［）：Ｒ＝Ｈコ１．１７ｙ（８２，０りが得られた。

（ＨＰＬＣ９９，１＄）。

化合物［式（■）、Ｒ＝Ｆｌ］を、実施例５の記載通りに４−デメトキシダウノ マイシノン［式（１）；Ｒ＝Ｈ］に転換させた。

え１匠Ｌ ４−−メトキシ　ウノマイシノン　式（Ｉ−Ｒ：Ｈパラジウムの配位子としてト リーｐ−トリルホスフィン（１０Ｔｏｙ、０．３５６ｍｍｏｌ）を使用した以外 には、実施例５の記載通りに反応を実施した。６０℃で１時間後、反応混合物を 実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ−７−ジオキシ−１３−ジオ キソラニルダウノマイシノン［式（■）　、Ｒ＝Ｈ：］１．２１ｇ（８４，８２ ）が得られｆ、−、（ＩＩＰＬｃ　９Ｂ、９＄）。

化合物［式（■）、Ｒ＝ｌｌ］を、実施例５の記載通りに４−デメトキシダウノ マイシノン［式（１）；ＲＩ＋）ｌ］に転換させた。

寒」１鼠Ｊ− ４−−メ　シ　ノマイシノン　・Ｒ＝Ｈ基質として４−デメチル−４−（４’フ ルオロベンゼンスルホニル）−７−ジオキシ−１３−ジオキソラニルダウノマイ シノン［式（Ｖ　）；Ｒ’　＝４−１”　（ＣｓＬ）］＜］２．０７ｙ、３．６ −輪ｏｆな使用した以外には、実施例５の記載通りに反応を実施した０反応混合 物を９０℃で７時開撹拌後、実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ −７−ジオキシ−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［式（■）；Ｒ４］１ ．０５ｙ（７３，６＄）が得られり、　（ＨＰＬＣ：９８．７＄）　。

化合物［式（■）；Ｒ＝Ｈ］を、実施例５の記載通りに４−デメトキシダウノマ イシノン［式（１）；Ｒ４］に転換させた。

寒１可ｊ− ４−−メト　シ　ウノマイシノン　（・Ｒ＝Ｈ基質として４−デメチル−４−（ ４°トルエンスルホニル）−７−デオキシ−１３−ジオキソラニルダウノマイシ ノン［式（Ｖ）；Ｒ’　；４−Ｃ）１３（ＣｉＬ）］（２，０４ｙ、３．６＋＊ ｍｏｌ）、溶媒としてジオキサン（５０鋤Ｌ）、パラジウムの配位子として１． ３−ジフェニルホスフィノプロパン（７４Ｂ、０．１７８ｍ論ｏ１）を使用した 以外には、実施例５の記載通りに反応を実施した０反応混合物を９０℃で７時間 撹拌し、次いで実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ−７−ジオキ シ−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［式（■）；Ｒ＝Ｂコ１．０ｙ（７ ０りが得られた。　（Ｆ［ＰＬＣ，９９，ＯＳ）。

化合物［式（■”）　；Ｒ＝Ｈ］を、実施例５の記載通りに４−デメトキシダウ ノマイシノン［式（１）；Ｒ＝１１１に転換させた。

え１匠辻 ４−−メト　シー４−メト　シ　ルボニル　ノマイシノン・Ｒ＝ＣＯＯＣＨ 式（Ｖ）の化合物（Ｒ’　：ＣＦｚ）２ｇ（３，６＋＊ｍｏｌ）のジオキサン５ ０ｍＬ溶液に、−酸化炭素雰囲気下、トリエチルアミン１ｍＬ、メタノール３ｍ Ｌ、１．３−ジフェニルホスフィンプロパン７４ｘｇ（０，１７８ｍ＋１ｏ１） 及び酢酸パラジウム４０り（０，１７８ｓｓｏｌ）を順に添加した０反応混合物 を、ＣＯ吸収が停止するまで６０℃で撹拌し、次いで０℃に冷却し、そして１ｏ ｚ塩酸で酸性として、塩化メチレンで抽出しな、有機層を蒸発乾個させると、粗 な４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル−７−ジオキシ−１３−ジオキシラ ニルダウノマイシノン［式（■）；トＣ００ＣＨｓ］１．４４ｙ（８８，１ｇ） が得られた。　（ＨＰＬＣ：９５．１＄）−’Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣ Ｉａ）：δ；１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．５８−１．９０（２Ｂ、＋＊）　。

２．００−２．０８（ＩＨ，ｍ）、２．７５−３．１２（４Ｂ、ｍ）、４．０２ （３Ｈ，ｓ）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、７．６８（ＩＨ、ｄｄ　ｊ＝７．５　、 １．３Ｈｚ＞　、　７．８２（１Ｂ　、　ｔ　、　Ｊニア、６１１ｚ）　、８． ４１　（１Ｂ　。

ｄｄ、Ｊニア、８，１．３Ｈｚ）　、１３．０７（１［１，ｓ）　、１３．４０ （１）１．ｓ）　。

−Ｕ、Ｖ、（Ｅｔｏｌｌｌ）：λ＝５２３，４８９，２５６，２０６ｎ＋ｓ；λ ｍｉｘ：２０６ｎ＋ｍ。

１、Ｒ，（ヌジョールマル）：　ｖ　＝３４９０．１７２５，１６１５．１５７ ０ｃｍ−’　。

［αコ”ｏ（ｃｔｏ、１ジオキサン’）−−５１°。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｚ　＝４５４　（Ｍ’、ベースビーク）。

ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａ、ｔｅ　Ｆ　２５４．　Ｍｅｒｃｋ上りｏ ｏホルム／アセト、ン（９／１容積比）を使用する）　：　Ｒｆ＝０．５４上述 の式（■）（Ｒ；Ｃ００ＣＨｓ）の化合物（１，４ｇ；３．０８ｍｍｏｌ）を、 四塩化炭素２００ｍＬに溶解し、還流温度に加熱し、２．２′−アゾ−イソブチ ロニトリル（０，６８ｇ）及び水２００ｓＬを添加した。激しく撹拌しながら、 この反応混合物に四塩化炭素中０．６Ｍ臭素溶液５．９ｍＬを３０分間かけて滴 下添加した。１時開後、混合物を冷却し、有機層を水で洗浄し、ＩＮ水酸化ナト リウムで抽出した。アルカリ性水溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸で８．２に調整し、次 いで混合物を塩化メチレンで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を 減圧下蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸３７＋ａＬ及び水４＋ｍＬに０℃で 溶解させ、１時間撹拌した１反応混合物を水６０ｍＬで希釈し、塩化メチレンで 抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにか けると（溶離剤：クロロホルム／アセトン９５：５容積比）、式（１）（Ｒ＝Ｃ ＯＯＣＨ３）の化合物０．７１ｇ［式（■）（ｆｈｃ００ｃＨ＊）から５４．１ １＋７）収率コが得うれた。（ＢＰＬＣ：９８．７＄） ’ｆｌ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ＜ＣＤＣｌ２）：δ：２．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ： １４．５；４．７Ｈｚ）　。

２．３２（１１１，ｄ、Ｊ＝１４゜５Ｈｚ＞、２．４５（３Ｂ、ｓ）　、２．８ ７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９１（ｚ）。

３．０８（１１、ｄｄ　、Ｊ＝１９　；ｌ　、Ｈｚ）　、４．０２（３Ｂ　、ｓ ）　、　４．２１　（ＩＨ，ｂｓ）　、４．７６（ＩＨ、ｓ）　、　５．２１　 （ＩＨ、ｂｓ）　、７．７１　（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ＝７．７；１．２Ｈｚ）　、 ７．８７（１Ｂ　、　ｔ　。

Ｊ−７，７ｔｈ＞　、　８．３８　（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ−７，７；１．２ｆｌｚ ）　、　１２．８８　（ＩＨ、ｓ）　、　１２．９８（１Ｂ、ｓ）。

Ｕ、Ｖ、（ＥｔＯＨ）：λ　：５２２．４８９，４６１．２８５，２５３，２０ ６ｎｍ；λｍａｘ：２５３ｎｍ。

１、Ｒ，（ヌジョールマル）ニジ：３４４０　、１７３５　、１７１３　、１６ ２２　、１５７６ｃｍ−’　。

［（Ｚ　］”ｏ（ｃ”０．１ジオキサン）＝　＋１４５゜Ｍ、Ｓ、ｍ／ｚ　＝４ ２６　（Ｍ”、ベースビーク）ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　 ２５４．　Ｍｅｒｅｋ上クロロホりム／アセトン（９：１容積比）を使用する） 、Ｒｆ・０．４０え１１■ ４−一ト　シ　ツマ　ジノン−４−ルボン■剋ユニ」Ｌ到邸ユ メタノールのかわりに４−メトキシベンジルアルコール（９，８ｙ；７２ｍ５ｏ ｌ）を使用した以外には、実施例１０の記載通りに反応を実施した。ＣＯ吸収停 止後、反応混合物を実ｊｉｌ１Ｍ１０の記載通りに操作すると、粗な４−デメト キシ−４−（４°−メトキシベンジル）カルボニル−７−ジオキシ−１３−ジオ キソラニルダウノマイシノン［式（■）；Ｒ寥Ｃ００ＣＨｚ（Ｃ−Ｈ−）ＱＣ） Ｉｓ］１．６５ｇ（８１，８＄）が得られた。　（ＨＰＬＣ：９６．３＄）。

’Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣ１ｘ）：δ＝　１．４５（３Ｈ，ｓ）　、１ ．６０−２．１０（３Ｈ，ｍ）　。

２．７５−３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｂ、ｓ）、４．０８（４Ｂ、ｓ ）、５．２３（２１１，ｓ）。

６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）　、７．３９（２Ｂ　、ｄ、Ｊｔ８．７ Ｈｚ）　、７．６９（１）１　、ｄｄ。

Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ＞、７．８１＜ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ）　、８．３ ８（ＩＬｄｄ、Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ）　、１３．０３（１Ｂ、ｓ）　、！３ ．４２（１）１．ｓ）　。

Ｕ、Ｖ、（ＥｔＯＨ）：λ：５２２，４８８，２５７，２０６ｎｍ；λｗａｘ： ２０６ｎｓ。

１、Ｒ，（ヌジａ−１にフル）ニジ＝３４００．１７３０，１６１０．１５７０ ｃｍ−’。

［ｅｌ　］”＋（ｃｒｏ、１ジオキサン）＝　−５８゜Ｈ，Ｓ、ｍ／ｚ　＝　５ ６０　（Ｎｏ、ベースピーク）ＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｐｌａｔｅ　Ｆ　 ２５４．　Ｍｅｒｃｋ上りＯＤホルム／アセトン（９：１容積比）を使用する） 　：　Ｏ，ＳＳ上記式（■）の化合物［Ｒ＝ＣＯＯＣＬ　（ＣＪ、ンＱＣ）Ｉ、 コを、実Ｒｆ！ｉｘ。

の記載通りに４〜デメトキシダウノマイシノン−４−カルボン′ｆＩｉ［式（１ ）　；Ｒ−ＣＯＯＨＩに転換させた。

’Ｂ−ＮＭＲ３００阿Ｈｚ（ＤＭＳＯｄａ）：δ＝１．９０−２．０８（ＩＨ， ｍ）　、２．２０−２．２８（ＩＢ　、ｍン、２．３８（３Ｅ　、ｓ）、２．９ ６（ＩＨ，ｄ、に１８．７Ｈｚ）、３．０８（１Ｂ　、ｄ　。

Ｊ＝１８．７Ｈｚ）　、５．１０　（ＩＢ　、　ｂｓ）　、　５．３８　（ｉｌ ｌ　、ｄ　、　Ｊ：６．６Ｈｚ）　、６．１７　（ＬＨ、ｂ刀j　。

７．９４（１）１．ｄ、Ｊ＝７．３ｆｌｚ）　、８．０７（ｉｆｆ、ｔ、Ｊ−７ ，６Ｂｚ）、８゜３９（Ｉｌｌ、ｄ。

Ｊニア、５Ｈｚ＞　、　１３．１５　（ＩＢ　、ｓ）　、　１３．２５（ｌｔｌ 　、　ｓ）　、　１３．４０＜１８　、ｂｓ）　。

ｕ、Ｖ、（ＥｔＯＨ）　＋λ＝４８６，２８７，２５１，２０５ｎｍ；＾ｍａｘ ：２５１ｎｍ。

１、Ｒ，（ヌジョールマル）：　ｖ　：’Ｂ５４０，１６９５，１Ｂ１０．１５ ６５ｃｍ−’［α３２０口（ｃ＝ｏ、１ジオキサン）＝　＋１４６゜Ｍ、Ｓ、ｍ ／ｚ＝４１２　（Ｍ”、ベースピーク）。

国際調査報告 １ｍｆｉ＋＋Ｉ１ｍａｌＡ−−１．ζ烏ａ＠−＃＠ＰＣＴ／ＥＰ９０１００３３ ４国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは、水素原子またはＣＯＯ Ｒ１基（式中、Ｒ１は、水素原子または炭素原子１個〜１０個を有する直鎖若し くは分枝のアルキル基であり、場合により鎖中の１個以上の炭素が不活性基で置 換されている）を表す］のアントラサイクリノンの製造方法であって、 （ｉ）（ａ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換した炭素原子１個〜 １０個のアルキル基または、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ若しく はニトロ基で置換したアリール基を表す］の４−デメチル−４−スルホニル−７ −デオキシ−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンと、式（ＶＩＩ）：ＭＬｎ Ｌ′ｎ （式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同一でも異なっていてもよ く、各々アニオンまたは中性分子を表し、ｎ及びｍは、０〜４を変動し得る）の 化合物の触媒量とを、還元雰囲気下で反応させ、式（ＶＩＩ）：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、Ｒは水素を表す）の化合物を得る段階、または（ｂ）先に定義した式（ Ｖ）の４−デメチル−４−スルホニル−７−デオキシ−１３−ジオキソラニルダ ウノマイシノンを、求核性のＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、上記定義の通り）、有機 若しくは無機塩基及び触媒として先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物の存在下に 一酸化炭素によりカルボニル化し、上述の式（ＶＩＩ）（式中、Ｒは、ＣＯＯＲ １基を表す）の化合物を得る段階、及び（ｌｉ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物 の７−位にａ−ヒドロキシ基を導入し、１３−オキソ保護基を酸加水分解によっ て除去する段階 からなる式（Ｉ）のアントラサイクリノンの製造方法。
2. ２．段階（ｉ）（ａ）で、好適な溶媒に不活性雰囲気下で、溶解させた式（Ｖ） のダウノマイシノンを、蟻酸とトリアルキルアミンを添加することによってｉｎ 　ｓｉｔｕで形成したトリアルキルアンモニウムホルメートを含んでなる還元系 と６０℃で反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. ３．段階（ｉ）（ｂ）で、カルボニル化に使用する一酸化炭素の圧力が１〜１０ ０気圧であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. ４．圧力が１〜１０気圧であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. ５．段階（ｉ）（ｂ）で、使用する塩基がトリアルキルアミンまたはアルカリ若 しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物であることを特徴とする請求 項１に記載の方法。
6. ６．式（ＶＩＩ）の触媒が、 ＭＬｎＬ′ｎ（ＶＩＩ） （式中、Ｍは、パラジウムまたはニッケルを表し、Ｌ及びＬ′は、各々独立して Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、溶媒分子、モノ若しくはジ−ホスフィン、ホスファイ トまたはジアミンを表し、ｍ及びｎは、１〜４を変動し得る）であることを特徴 とする請求項１に記載の方法。
7. ７．式（ＶＩＩ）の触媒を、式（Ｖ）の出発物質に対し、１：１〜１：１０００ ０のモル比で使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. ８．モル比が１：２０〜１：１０００であることを特徴とする請求項７に記載の 方法。
9. ９．ａ−ヒドロキシ基を式（ＶＩＩ）の化合物の７−位に導入し、１３−ジオキ ソラニル保護基を、０℃でトリフルオロ酢酸で酸加水分解して除去し、次いで得 られた粗生成物をシリカゲルカラムで溶離系クロロホルムーアセトンを用いるク ロマトグラフィーによって精製することを特徴とする請求項１に記載の方法。