FI92687C

FI92687C - Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI92687C
Application number: FI914053A
Authority: FI
Inventors: Franco Francalanci; Walter Cabri; Ilaria Candiani; Bernardinis Silvia De
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1989-03-02
Filing date: 1991-08-28
Publication date: 1994-12-27
Also published as: JP2717023B2; NO174546B; YU39990A; NO913382L; NO174546C; ES2055189T3; DK0385354T3; CZ278804B6; FI92687B; CS9000958A2; NO913382D0; CA2047748A1; CN1028518C; HU902357D0; DE69001312D1; PT93317A; DE69001312T2; IL93559A0; PT93317B; IL93559A

Description

92687

MenetelmS antrasyklinonien valmistamiseksi - FOrfarande fdr framstSllning av antracyklinoner TSmS keksintd koskee menetelmSS yleisen kaavan I mukaisten antrasyklinonien valmistamiseksi, ° X Λ (i)

To OH ØH R

jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai COOR^ryhmSS, jossa R1 voi olla vetyatomi tai suora tai haarautunut, 1 - 10 hiiliatomia sisåltSva alkyyliryhmS, joka mahdollises-ti on substituoitu ketjun yhdessS tai useammassa hiiliato-missa inerteillS ryhmillå, kuten aryyliryhmSlia, alkoksi-ryhmSllS, esteriryhmSHS tai amidoryhmSlia.

NSin olien tSmS keksintd koskee menetelmSS kaavan I mu-kaisen antrasyklinonin valmistamiseksi, jossa menetelmSs-sS: (i) (a) kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni

1 o I

jossa R' tarkoittaa 1 - 10 hiiliatomia sisSltSvSS alkyyli-. ryhmaa, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellS tai

useammalla halogeeniatomilla, tai aryyliryhmSS, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, alkyylillS, alkoksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan pelkistSvis-sS olosuhteissa katalyyttisen mSSrSn kanssa kaavan vm mukaista yhdistettS

2 92687 MLnL'm jossa M tarkoittaa siirtymSmetalliatomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi-kin anionia tai neutraalimolekyyliS ja n ja m voivat vaih-della 0:sta - 4:Sån, kaavan VII mukaisen yhdisteen saami-seksi

R 0 OH

jossa R tarkoittaa vetyS; tai (b) edellS mSSritelty kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sul-fonyyli-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinoni karbony-loidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin RjOH, jossa R-l tarkoittaa samaa kuin edellS, orgaanisen tai epSorgaanisen emSksen ja edellS mSSritellyn kaavan vm mukaisen kata-lyyttiyhdisteen lSsnSollessa edellS esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa COOR-l-ryhmSS; j a (ii) muodostuneen kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan liitetSSn α-hydroksiryhmå ja siitS poistetaan 13-okso-suo-jaryhmS happohydrolyysillS.

MaSritelmissS alkyyliryhmS, kuten C1-C1Q-alkyyli, on ta-vallisesti Cj^-C^-alkyyli, esimerkiksi metyyli. AryyliryhmS on mieluimmin fenyyli. AlkoksiryhmS on tavallisesti ¢^-04-. alkoksi. EsteriryhmS on esimerkiksi (C2-C4-alkoksi)karbo- nyyli. AmidoryhmS on yleensS karbamoyyli. Halogeeneja ovat F, Cl ja Br. Tavallisesti m+n on ainakin 1, esimerkiksi 1, 2, 3 tai 4.

MenetelmS yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-miseksi on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa 1. SiinS

3 92687 esitetty, kaavan II mukainen IShtfiaine 4-demetyyli-7-deok-si-daunomysinoni voidaan valmistaa kemiallisella kokonais-synteesillS, kuten esitetSSn julkaisussa US-A-4046878: 0 Oil 0

Kaavio 1 ° oH οΓ_1° _. _- (II) (iv)

0 OH 0 Q

—* i.'** (V) ; 0 OH li (οχ^Χοχχ^Χ —- ^X^XsXX™ (VII) (I) 4 92687

Helpommin kaavan II mukainen yhdiste voidaan saada C4-OCH3-demetyloimalla luonnollisesti esiintyva, kaavan III mukainen daunomysinoni, jonka jaikeen 7a-hydroksyyliryhmS hyd-rataan

(3 OH H

{iii)

OCH3 0 OH OH

Sen jaikeen kaavan II mukaisessa yhdisteessS C13-ketoryhmS suojataan reaktiolla etyyliglykolin kanssa, jolloin saa-daan kaavan IV mukainen yhdiste

i—I

0 0H

ΙοΤιοΤΓγη (IV)

ÅH 0 0H

joka selektiivisesti sulfonoidaan c4-0H-asemassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste o OH o o tv)

Sulfonointiaine on sulfonyyliyhdiste, jonka kaavan VI on R'S02X (VI) jossa X voi olla halogeeniatomi, OSOR'-ryhmS, imidatsoli-di-, NH(C6H5)(R'S02)- tai jokin muu ryhmS, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa sulfonaatin muodostuessa, ja R' tarkoittaa 1 - 10 hiiliatomi sisSltSvaa alkyyliryhmSa, halo- tai polyhaloalkyyliryhmaa tai aryyliryhmaa, joka on 5 92687 mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla (-atomeilla), alkyyli-, alkoksi- tai nitroryhmilia. Edullisia ryhmia, joita R' voi tarkoittaa, ovat trifluorimetyyli, 4-fluori-fenyyli ja 4-tolyyli.

KeksinnSn menetelmSn mukaisesti kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan vil mukaiseksi yhdisteeksi 0 OH 0 Ί T 0 ™ kSsittelemailS sopivassa liuottimessa kaavan VIII mukai-sella yhdisteellS (jaijempana viitataan katalyyttiin), MLnL'm (VIII) jossa M tarkoittaa siirtymametalliatomia, L ja L', jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voivat olla anioni, kuten Cl- tai CHøCOCT, tai neutraalimolekyyli, kuten liuotinmo-lekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamiini, n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:3Μη. Edullisia siirtymåme-talliatomeja, joita M voi tarkoittaa, ovat palladium tai nikkeli. Edullisia ryhmiH, joita L ja/tai L' voivat tarkoittaa, ovat triaryylifosfiinit, kuten trifenyylifosfiini ja tritolyylifosfiini, tai kelatoivat difosfiinit, kuten 1,3-difenyylifosfinopropaani ja 1,1'-bis(difenyylifosfi-no)ferroseeni.

Erityisesti kaavan VII (R=H) mukainen 4-demetoksi-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni saadaan kSsittelemfillå kaavan V mukainen yhdiste inerttiatmosfaSrissS katalyytil-lS, joko etukateen valmistetulla tai sopivista prekurso-reista "in situ"-synnytetylia, pelkistavan systeemin las-naollessa, joka pystyy toimimaan muodollisena hydrididono- 6 92687 rina. Sopiva pelkistSvM systeemi tSmSn keksinndn olosuh-teissa on trialkyyliammoniumformiaatti, joka muodostetaan "in situ" lisSSmSlia muurahaishappoa ja trialkyyliamiinia. Reaktio tapahtuu tavallisesti 60 °C:ssa.

Vaihtoehtoisesti kaavan VII (RsCOOR-j^) mukaiset yhdisteet saadaan kSsittelemållS kaavan V mukainen yhdiste hiilimo-noksidiatmosfåarisscl katalyytillS, joko etukSteen valmis-tetulla tai sopivista prekursoreista "in s itu11-synny tetyl-1S, kaavan R-j^OH mukaisen nukleofiilin, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellS, ja emSksen lMsnSollessa. Sopivia emSk-siS ovat trialkyyliamiini ja alkali- tai maa-alkalimetal-likarbonaatit tai -hydroksidit.

ReaktiolSmpdtila on tavallisesti 0 °C:sta - 150 °C:seen. KatalyyttiS (VIII) kSytetaan tavallisesti kaavan V mukai-seen yhdisteeseen verrattuna moolisuhteessa 1:1 - 1:10000, mieluimmin 1:20 - 1:1000. CO-paine voi vaihdella 1 atm:stS - 100 atm:3an, mieluimmin se on 1 - 10 atm.

Sen jSlkeen 7a-hydroksyyliryhmS liitetaan kaavan vil mu-kaisiin yhdisteisiin ja ketaaliryhmS poistetaan kaavan I mukaisten, lopullisten yhdisteiden saamiseksi. 7a-hydrok-syyliryhman liittaminen voidaan suorittaa menetelmSn mu-kaisesti, jonka ovat kuvanneet C.M.Wong et al., julkai-sussa Can.J.Chem. 51_, 446, (1973): bromaamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet C7-asemassa ja hydrolysoimalla 7-bromi-ja 13-ketaaliryhmSt kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi.

Tavallisesti α-hydroksiryhmS liitetaan kaavan vil mukaisen yhdisteen 7-asemaan, 13-dioksolanyylisuojaryhma poistetaan happohydrolyysillS 0 °C:ssa trifluorietikkahapolla ja saa-tu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogee-lipylvSSssa kSyttfien eluointisysteeminS kloroformi-aseto-nia. Kun R on vety, eluointisysteemi voi olla kloroformi- 7 92687 asetoni (9:1, til./til.). Kun R on COC^, systeemi voi ol-la kloroformi-asetoni (95:5, til./til.)·

Vaikka siirtymametallikatalyytin kSyttfi aryylisulfonaat-tien sekS hydrauksessa etta karbonyloinnissa on ollut tun-nettua jo vuosia, antrasykliinikemiassa se on uutta.

Tåmån keksinnfin mukainen menetelma, jossa lahdetaan ylei-sesta, kaavan V mukaisesta sulfonaatista, tekee mahdolli-seksi useiden, arvokkaiden, yleisen kaavan I mukaisten v3-lituotteiden syntetisoimisen, jotka muutoin saadaan aino-astaan yksittaisillå kokonaissynteeseilia.

Lisaksi kun kaavan II mukainen 13ht6aine saadaan luonnol-lisesti esiintyvasta, kaavan V mukaisesta daunomysinonis-ta, tama keksintd tekee mahdolliseksi yleisen kaavan I mukaisten kohdemolekyylien syntetisoimisen korkeilla saan-noilla ilman optisia erotusvaiheita. Kaavan I mukaiset yh-disteet ovat vaiituotteita kasvaimia estavien antrasyklii-niglykosidien valmistuksessa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat taydellisemmin tata keksin-tea, ne esitetaan ainoastaan kuvaavassa mielessa eika nii-den tarkoituksena ole rajoittaa tata keksintda.

Esimerkki 1 4-demetyyli-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinoni (IV)

Suspensioon, jossa oli 13 g (35,3 mmoolia) 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinonia 400 ml:ssa bentseenia, lisattiin 30 ml etyleeniglykolia ja 0,3 g para-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjaahdyttaen, samalla vetta atseotrooppisesti poistaen, noin 6 tuntia, jonka jaikeen jaahdytettiin huoneen lampbtilaan. Kiintea aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedelia ja eta-nolilla, kuivattiin, jonka jaikeen saatiin 13,1 g kaavan β 92687 IV mukaista yhdistetta. HPLC-analyysi osoitti, etta tuo-teen puhtaus oli 98,6 %.

HPLC-analyysi:

Kolonni: MERCK RP 18/7 /um (250x4,2 mm)

Liikkuva faasi: A: 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/O,02 M fosforihappo 6 asetonitriili 4 B: metanoli 7 asetonitriili 3

Gradientti: B:ta 20 %:sta - 70 %:iin 25 minuutissa

Virtausnopeus: 1,5 ml/min

Detektori: UV aallonpituudella 254 nm.

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,46 (3H,S), 1,50-2,20 (3H,m), 2,71-3,22 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,28 (IH,dd,J=8,2, 1,2 HZ) 7,67 (IH,t,J=8,2 Hz), 7,86 (lH,dd,J=8,2, 1,2 Hz), 12,31 (IH,S) 12,84 (IH,s), 13,67 (IH,S) MS: m/z = 412 (M+, peruspiikki) [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 76° UV (EtOH:ssa): λ = 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 nm; ^ maks. = 255 nm IR (nujolitahdas): 3420, 1590, 1518 cnT1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1, tilavuuksia): Rf = 0,62.

Esimerkki 2 4-demetyyli-4-trifluorimetaanisulfonyyli-7-deoksi-13- dioksolanyyli-daunomysino (V; R'=CF3) 9 92687

Liuokseen, jossa oli pyridiinissa (100 ml) 1,1 g (2,7 mmoolia) kaavan IV mukaista yhdistetta, 2,3 ml (13,2 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,33 g (2,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiinia jSShdytettynS 0 °C:seen, lisat-tiin 1,4 ml (8,3 mmoolia) trifluorimetaanisulfonyylianhyd-ridiS ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpd-tilassa. Sen jSlkeen reaktioseos jaahdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisåttiin 500 ml metyleenikloridia ja 300 ml 10%:ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi pestiin vedel-lS, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jaijelle jåi kiintea aine, jota keitettiin palautusjaahdyttaen 15 minuuttia metano-lissa (35 ml) ja suodatettiin, saatiin 0,95 g (65 % kaa-vaan IV mukaisesta yhdisteesta) kaavan V mukaista yhdis-tetta (R'=CF3), (HPLC: 94 %, olosuhteet kuten esimerkissa 1 on esitetty). 1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,58.

H-NMR 200 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,s), 1,50-2,20 (3H,m), 2,68-3,27 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,60 (lH,d,J=8,l Hz), 7,88 (IH,t,J=8,0 Hz), 8,48 (lH,dd,J=1,2, 8,0 Hz), 13,45 (2H,s) MS: m/z = 544 (M+, peruspiikki) UV (EtOH:ssa): λ = 531, 496, 255, 206 nm; ^ maks. = 255 11111 : IR (nujolitahdas): = 3525, 1615, 1585 cm-1 ta]2°D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 62,5°

Esimerkki 3 4-demetyyli-4-(41-fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-l3- dioksolanyyli-daunomysinoni (V; R'=4-F(C6H4)) 10 92687

Liuokseen, jossa oli pyridiinissS (100 ml) 1,1 g (2,7 mmoolia) kaavan IV mukaista yhdistetta, 2,3 ml (13,2 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,33 g (2,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiinia jaahdytettyna 0 °C:seen, lisat-tiin 0,58 g (3,0 mmoolia) 4-fluoribentseenisulfonyyliklo-ridia ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lam-pdtilassa. Sen jaikeen reaktioseos jaahdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisattiin 500 ml metyleenikloridia ja 300 ml 10%:ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi pestiin vedel-ia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. jaannds kromatografoitiin piihappo-geelilia (eluointiaineena tolueeni/asetoni 8:2 tilavuuk-sia), saatiin 1,0 g (70,0 % kaavan IV mukaisesta yhdis-teesta) kaavan V mukaista yhdistetta (R*=4-F(CgH4)), (HPLC: 98,3 %).

1HNMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,S), 1,50-1,87 (2H, m), 2,05 (lH,dd,J=2,4, 6,1 Hz), 2,70-3,18 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,10-7,25 (2H,m), 7,63 (lH,d,J=8,0 Hz), 7,78 (IH, t,J=8,0 HZ), 7,96-8,01 (2H,m), 8,37 (lH,dd,J=l,3, 7,8 Hz), 13,39 (IH,S), 13,45 (IH,S) 4 ft MS: m/z = 570 (M+, peruspiikki) [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 34,4° UV (EtOH:ssa): λ = 528, 493, 254, 206 nm; \maks_ = 254 nm » IR (nujolitahdas): v = 3500, 1610, 1580 cm-1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,61.

Esimerkki 4 4-demetyyli-4-(41-tolueenisulfonyyli)-7-deoksi-l3-di- oksolanyyli-daunomysinoni (V; R'=4-CH3(CgH4)) 11 92687

Synteesi suoritettiin esimerkissS 3 kuvatulla tavalla paitsi, etta sulfonointiaineena kaytettiin 4-tolueenisul-fonyylikloridia. Raaka reaktiotuote kromatogafoitiin pii-happogeelilia (eluointiaineena tolueeni/asetoni, 8:2 tila-vuuksia), jolloin saatiin 1,0 g (67 % kaavan IV mukaisesta yhdisteesta) kaavan V mukaista yhdlstetta (R1=4-CH3(CgH4), (HPLC: 97,5 %).

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,s), 1,50-1,85 (2H,m) 2,05 (lH,dd,J=2,4, 6,1 Hz ), 2,40 (3H,S), 2,70-3,14 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,30 (2H,d,J=8,4 Hz), 7,59 (lH,d,J= 7,5 Hz), 7,76 (1H,t,J=7,9 Hz), 7,80 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,36 (lH,dd,J=l,2, 7,8 Hz), 13,40 (1H,S), 13,42 (1H,S) MS: m/z = 566 (M+, peruspiikki) [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = -68,1 0 UV (EtOH:Ssa): λ = 528, 493, 254, 228, 205 nm; ^ maks. = 254 11111 IR (nujolitahdas): v = 3430, 1610, 1575 cm"1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,57.

Esimerkki 5 * - — — 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)

Liuokseen, jossa oli 2 g kaavan V mukaista yhdistetta (R1 =CF3) (3,6 mmoolia) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia inertti-atmosfaarissa, lisattiin perakkain 2 ml trietyyliamiinia, 12 92687 0,6 ml muurahaishappoa, no mg 1,1'-bis(difenyylifosfino)-ferroseenia (0,178 mmoolia) ja 40 mg palladiumasetaattia (0,178 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 60 °C:ssa, jonka jfilkeen se jaahdytettiin 0 °C:seen, hapo-tettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jSSimCs kromatografoitiin piihappogeelillS (eluointiai-neena tolueeai/asetoni, 8:2 tilavuuksia), saatiin 1,24 g (86,9 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysi-nonia (VII, R=H), (HPLC: 98,4 %).

1H-NMR 200 MHz (CDCl3:Ssa): 6 = 1,45 (3H,s), 1,6-2,15 (3H,m), 2,70-3,16 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,76-7,85 (2H,m), 8,3-8,36 (2H,m), 13,52 (IH,s), 13,54 (IH,S) MS: m/z = 396 (M+, peruspiikki) [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = - 52,5° UV (EtOH:ssa): λ = 516, 482, 288, 252, 204 nm; λ maks. = 252 H”1 IR (nujolitahdas): v 3415, 1612, 1580 cm-1 TLC piihappogeelilevulia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,59.

EdellS esitetty kaavan Vil mukainen yhdiste (R=H) (1 g, 2,5 mmoolia) liuotettiin 160 ml:aan hiilitetrakloridia, kuumennettiin palautusjSåhdyttSen ja siihen lisSttiin 2,2'-atso-isobutyronitriiliS (0,55 g) ja 160 ml vetta. Re-aktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisSttiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 4,8 ml 0,6 M bromiliuosta hiilitetrakloridissa. Yhden tunnin kuluttua seos jSåhdy-tettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellS ja uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Vesipitoisen, alkalisen liuoksen 13 92687 pH sSSdettiin arvoon 8,2 kSyttåen 2 N kloorivetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjdsså. JSSnnds liuotettiin 30 ml:aan trifluorietikkahappoa ja 3 ml:aan vettå 0 °C:ssa ja sekoitettiln 1 tunti, sen jSlkeen reak-tioseos laimennettiin 50 ml:11a vettS ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedelia ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjdssS ja jSSnnds kro-matografoitiin piihappogeelillS (eluointiaineena kloro-formi/asetoni, 9:1 tilavuuksia), saatiin 0,52 g (56,5 % kaavan VII mukaisesta yhdisteestS, R=H) kaavan I mukaista yhdistettS (R=H), (HPLC: 99,1 %).

1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,19 (lH,dd,J=4,8, 14,5 Hz), 2,37 (lH,ddd,J=2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H,s), 2,95 (lH,d,J=18,6 Hz), 3,20 (lH,dd,J=2,0, 18,6 Hz), 3,83 (lH,d, J=4,8 Hz), 4,55 (IH,s), 5,32 (lH,ddd,J=2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H,m), 8,33-8,36 (2H,m), 13,30 (IH,s), 13,60 (IH,S) UV (EtOH:ssa): λ = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm; ^ maks. = 252 nm IR (KBr-pelletti): v = 3450, 1715, 1652, 1585 cm_1 [o]20d (c = 0,1 dioksaanissa) = + 159° MS: m/z = 368 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (8:2 tilavuuksia): Rf = 0,70.

14 92687

Esimerkki 6 4-demetoksi-daunomysinonl (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissa 5 kuvatulla tavalla, paltsi etta liuottimena kaytettiin dioksaania (50 ml) ja palladiumligandina 1,3-difenyylifosfinopropaania (74 mg, 0,178 mmoolia). Yhden tunnin kuluttua 60 eC:ssa reaktiose-os kasiteltiin edelleen esimerkissa 5 esitetyllå tavalla, jolloin saatiin 1,17 g (82,0 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (vm, R=H), (HPLC: 99,1%).

Sen jaikeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissa 5 esite-tylia tavalla.

Esimerkki 7 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissa 5 kuvatulla tavalla, paitsi etta palladiumligandina kaytettiin tri-p-tolyyli-fosfiinia (108 mg, 0,356 mmoolia). Yhden tunnin kuluttua 60 °C:ssa reaktioseos kasiteltiin edelleen esimerkissa 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,21 g (84,8 %) 4-de-metoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 98,9 %).

Sen jaikeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissa 5 esite-tyllM tavalla.

Esimerkki 8 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissa 5 esitetylia tavalla, paitsi etta substraattina kaytettiin 4-demetyyli-4-(4'- 15 92687 fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-13-dioksolanyyli-dau-nomysinonia (V, R'=4-F(C6H4)), (2,07 g, 3,6 mmoolia). Re-aktioseosta sekoitettiin 7 tuntia 90 °C:ssa, jonka jSlkeen tyCskentelyS jatkettiin esimerkissS 5 kuvatulla tavalla, saatiin 1,05 g (73,6 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-diokso-lanyyli-daunomysinonia (Vil, R=H), (HPLC: 98,7 %).

Sen jSlkeen kaavan Vil mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissS 5 esite-tyllS tavalla.

Esimerkki -9 4-demetoksi-dauno'mysinoni (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissS 5 kuvatulla tavalla, paitsi ettS substraattina kSytettiin 4-demetyyli-4-(4'-to-lueenisulfonyyli)-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinonia (V, R'=4-CH3(C6H4)), (2,04 g, 3,6 mmoolia), liuottimena kSytettiin dioksaania (50 ml) ja palladiumligandina 1,3-difenyylifosfinopropaania (74 mg, 0,178 mmoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin 7 tuntia 90 °C:ssa, jonka jSlkeen tySskentelyS jatkettiin esimerkissS 5 kuvatulla tavalla, saatiin 1,0 g (70 %) 4-demetoksi-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 99,0 %).

Sen jSlkeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissS 5 esite-tyllS tavalla.

Esimerkki 10 4-demetoksi-4-metoksikarbonyyli-daunomysinoni (I; R=COOCH3)

Liuokseen, jossa oli 2 g kaavan V mukaista yhdistettS (R'= CF3), (3,6 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania hiilimonoksidiat-mosfSSrissS, lisSttiin perSkkSin 1 ml trietyyliamiinia, 3 16 92687 ml metanolia, 74 mg 1,3-difenyylifosfinopropaania (0,178 mmoolia) ja 40 mg palladiumasetaattia (0,178 mmoolia). Re-aktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa kunnes CO-absorptio py-sShtyi, jonka jSlkeen jScihdytettiin 0 eC:seen, hapotettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, jaijelle jSi 1,44 g (88,1 %) raakaa 4-demetoksi-4-metoksikarbonyy-li-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R= COOCH3), (HPLC: 95,1 %).

1H-NMR 300 MHZ (CDCljiSSa): δ = 1,46 (3H,S), 1,58-1,90 (2H,m), 2,00-2,08 (lH,m), 2,75-3,12 (4H,m), 4,02 (3H,s), 4,06 (4H,s), 7,68 (lH,dd,J = 7,5, 1,3 Hz ), 7,82 (lH,t,J=7,6 HZ), 8,41 (lH,dd,J=7,8, 1,3 Hz), 13,07 (1H,S), 13,40 (1H, S) UV (EtOH:ssa): λ = 523, 489, 256, 206 nm; ^ maks. = 206 IR (nujolitahdas): v = 3490, 1725, 1615, 1570 cm'1 [a]2°D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 51° MS: m/z = 454 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,54.

EdellS esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=COOCH3), (1,4 g, 3,08 mmoolia) liuotettiin 200 ml:aan hiilitetra-kloridia, kuumennettiin palautusjSShdyttSen ja siihen li-sattiin 2,2'-atso-isobutyronitriiliS (0,68 g) ja 200 ml vetta. Reaktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisSttiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 5,9 ml 0,6 M bromiliuosta hiilitetrakloridissa. Yhden tunnin kuluttua seos jsahdytettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellS ja 17 92687 uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Vesipitoisen, alkalisen liuoksen pH sSSdettiin arvoon 8,2 kSyttSen 2 N kloori-vetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjSssS. JSSnnds liuotettiin 37 ml:aan trifluorietikka-happoa ja 4 ml:aan vettS 0 eC:ssa ja sekoitettiin 1 tunti, sen jålkeen reaktioseos laimennettiin 60 ml:11a vettå ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellå ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjfissS ja jSSnnds kromatografoitiin piihappogeelilia (eluointi-aineena kloroformi/asetoni, 95:5 tilavuuksia), saatiin 0,71 g (54,1 % kaavan VII mukaisesta yhdisteestS, R=COO-CHg) kaavan I mukaista yhdistettS (R=COOCH3), (HPLC: 98,7 %) .

1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,04 (IH,dd,J=14,5, 4,7 Hz), 2,32 (lH,d,J=14,5 Hz), 2,45 (3H,S), 2,87 (lH,d,J=19 Hz), 3,08 (IH, dd,J=19, 1,8 Hz), 4,02 (3H,S), 4,21 (IH, leveS s), 4,76 (IH,s), 5,21 (lH,levea s), 7,71 (lH,dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,87 (lH,t,J=7,7 Hz), 8,38 (lH,dd,J=7,7, 1,2 Hz), 12,88 (IH,s), 12,98 (IH,s) UV (EtOH:ssa): λ = 522, 489, 461, 285, 253, 206 nm; : ^ maks. = 253 11111 IR (nujolitahdas): v = 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 cm-1 [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = + 145° MS: m/z = 426 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,40.

18 92687

Esimerkki 11 4-demetoksi-daunomysinoni-4-karboksvylihappo (I; R=COQH)

Reaktio suoritettiin esimerkissS 10 kuvatulla tavalla, paitsi etta metanolin sijasta kSytettiin 4-metoksibentsyy-lialkoholia (9,8 g, 72 mmoolia). Sen jSlkeen, kun CO-ab-sorptio pysShtyi, reaktioseos kSsiteltiin esimerkissS 10 esitetylia tavalla, saatiin 1,65 g (81,8 %) raakaa 4-deme-toksi-4-(4'-metoksi-bentsyyli)karbonyyli-7-deoksi-l3-di-oksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=COOCH2(C6H4)OCH3), (HPLC: 96,3 %).

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,45 (3H,s), 1,60-2,10 (3H,m), 2,75-3,22 (4H,m), 3,95 (3H,S), 4,08 (4H,s), 5,23 (2H,s) 6,86 (2H,d,J=8,7 Hz ), 7,39 (2H,d,J=8,7 Hz), 7,69 (lH,dd,J=7,5, 1,3 Hz), 7,81 (1H,t,J=7,6 Hz ), 8,38 (lH,dd, J=7,8, 1,3 Hz), 13,03 (1H,S), 13,42 (1H,S) UV (EtOH:ssa) : λ = 522, 488, 257, 206 run; λ maks. = 206 IR (nujolitahdas): v = 3400, 1730, 1610, 1570 cm"1 [a]2^D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 58® MS: m/z = 560 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): R^ = 0,55.

Edelia esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=COOCH2-(CgH4)OCH3) muutettiin sen jSlkeen 4-demetoksi-daunomysi- noni-4-karboksyylihapoksi (I, R=COOH) esimerkissS 10 esl- tetylia tavalla.

H-NMR 300 MHZ (DMSO-dg:ssa): 6 = 1,90-2,08 (lH,m), 2,20- 2 2,28 (lH,m) 2,38 (3H,s), 2,96 (lH,d,J=18,7 Hz), 3,08 (1H, 9268? 19 d,J=18,7 Hz), 5,10 (IH,levea s), 5,38 (lH,d,J=6,6 Hz), 6,17 (IH,leveS s), 7,94 (lH,d,J=7,3 Hz), 8,07 (lH,t,J=7,6 Hz), 8,39 (lH,d,J=7,5 Hz), 13,15 (IH,s), 13,25 (IH,s), 13,40 (IH,leveS s) UV (EtOHrssa): λ = 486, 287, 251, 205 nm; λ maks# = 252 nm IR (nujolitahdas): v = 3340, 1695, 1610, 1565 cm-^ [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = + 146° MS: m/z = 412 (M+, peruspiikki).

Claims

20 92687

1. Forfarande for framstMllning av antracyklinon med formeln I

0 OH 0 (i) j. 0 oh δΗ vari R betecknar en våteatom eller en grupp COOR^ i vilken R, ar en vateatom eller en rak eller forgrenad alkylgrupp med 1-10 kolatomer, som eventuellt år substituerad vid en eller flera av kolatomer i kedjan med en inert grupp, kånnetecknat dårav, att 23 92687 (i) (a) 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoxi-13-dioxolanyl-daunomy-cinon med formeln V ° OH 0 ^ var i R' betecknar en alkylgrupp med 1-10 kolatomer, som eventuellt ar substituerad med en eller flera halogenatomer, eller en arylgrupp, som eventuellt ar substituerad med halogen, alkyl, alkoxi eller nitro, omsattes under reduce-rande forhållanden med en katalytisk mangd av en forening med forroeln VIII ML.L’,» var i M betecknar en overgångsmetallatom, L och L’, vilka kan vara lika eller olika, betecknar båda en anjon eller en neutral molekyl och n och m kan variera mellan 0 och 4, for att erhålla en fdrening med formeln VII ; R 0 OH vari R betecknar våte; eller (b) den ovan definierade 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoxi-13-dioxolanyl-daunomycinonen med formeln V karbonyleras med kolmonoxid i narvaro av en nukleofil R,OH, vari R! betecknar detsamma som ovan, en organisk eller oorganisk bas och den ovan definierade katalytforeningen med formeln VIII for att erhålla en forening med den ovan anforda formeln VII, vari 9268? 24 R betecknar en grupp COOR,; och (ii) till 7-stållningen av den bildade foreningen med formeln VII binds en α-hydroxigrupp och dårav avlågsnas 13-oxo-skyddsgruppen med syrahydrolys.

1. MenetelmS antrasyklinonin valmistamiseksi, jonka kaava I on (C)J^ <u T o oh δΗ R jossa R tarkoittaa vetyatomia tai COOR-^ryhmaa, jossa Rj^ on vetyatomi tai suora tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisåltSvS alkyyliryhmS, joka mahdollisesti on substituoitu ketjun yhdessS tai useammassa hiiliatomissa inertillS ryh-mSlia, tunnettu siita, etta (i) (a) kaavan v mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunoniysinoni o OH ^ I . jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisåltSvåa alkyyli- ryhmSS, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellS tai useammalla halogeeniatomilla, tai aryyliryhmåå, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillS, al-koksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan pelkistSvissS olosuhteissa katalyyttisen mSSrSn kanssa kaavan VIII mu-kaista yhdistettå * ML^L ' n m jossa M tarkoittaa siirtymåmetalliatomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi- 21 92687 kin anionia tai neutraalia molekyyliS ja n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:3Sn, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi (C^ R 0 OH jossa R tarkoittaa vetyS; tai (b) edellS mSSritelty kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sul-fonyyli-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinoni karbony-loidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin R-j^OH, jossa R·^ tarkoittaa samaa kuin edellS, orgaanisen tai epSorgaanisen emSksen ja edellS mSSritellyn kaavan VIII mukaisen kata-lyyttiyhdisteen ISsnSollessa edellS esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa COOR^-ryhmaa; j a (ii) muodostuneen, kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan liitetSSn α-hydroksiryhmS ja siitS poistetaan 13-okso-suo-jaryhmS happohydrolyysillS.

2. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck-n a t dMrav, att i steget (i)(a) daunomycinonen med formeln V upplost i ett lampligt losningsmedel i inertatmosfår omsattes vid 60 C med ett reducerande system, som bildas av trialkylammoniumformiat, som bildas in s itu genom att tillsatta myrsyra och trialkylamin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t u η n e t -t u siitS, ettS vaiheessa (i)(a) kaavan V mukainen dauno-mysinoni, liuotettuna sopivaan liuottimeen inerttiatmos-fSSrissS, saatetaan reagoimaan 60 °C:ssa pelkistSvSn sys-teemin kanssa, joka muodostuu trialkyyliammoniumformiaa-tista, joka synnytetSSn in situ lisSSmSHS muurahaishappoa ja trialkyyliamiinia.

3. Forfarande enligt patentkravet 1, kanneteck-n a t darav, att kolmonoxidtrycket, som anvands f6r kar-bonylering i steget (i)(b), år mellan 1 atm och 100 atm.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t u η n e t -t u siitS, ettS vaiheessa (i)(b) karbonylointiin kSytetty hiilimonoksidipaine on 1 atm:stS - 100 atm:SSn. 9268? 22

4. Forfarande enligt patentkravet 3, kånneteck-n a t dårav, att trycket år från 1 atm till 10 atm.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå paine on 1 atm:stå - 10 atxniaan.

5. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck-n a t dårav, att katalyten enligt formeln VIII anvands i molforhållandet 1:1 - 1:10000 jåmfort med utgångsåmnet med formeln V. • 6. Forfarande enligt patentkravet 5, kånneteck- n a t dårav, att molforhållandet år 1:20 - 1:1000.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå kaavan VIII mukaista katalyyttia kåytetåån kaavan V mukaiseen lahtoaineeseen verrattuna moolisuhtees-sa, joka on 1:1 - 1:10000.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siita, ettci moolisuhde on 1:20 - 1:1000.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t-t u siita, ettå α-hydroksiryhmå liitetaan kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan, 13-dioksolanyyli-suojaryhma poistetaan happohydrolyysillS 0 °C:ssa trifluorietikkaha-polla ja saatu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelilla kayttaen eluointisysteemina kloroformi-asetonia.

7. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck-n a t dårav, att α-hydroxigruppen binds till 7-stållningen av foreningen med formeln VII, 13-dioxolanyl-skyddsgruppen avlågsnas med syrahydrolys vid 0 °C med trifluoråttiksyra och den erhållna råprodukten rengors med kromatografi i kiseldioxidgel genom att anvånda kloroformaceton som elueringssystem.