SI9010399A

SI9010399A - Postopek za pripravo antraciklinonov

Info

Publication number: SI9010399A
Application number: SI9010399A
Authority: SI
Inventors: Walter Cabri; Ilaria Candiani; Bernardinis Silvia De; Franco Francalanci
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date: 1989-03-02
Filing date: 1990-03-01
Publication date: 1998-02-28
Also published as: HRP921224B1; SI9010399B; HRP921224A2

Abstract

Postopek za pripravo antraciklinonov s formulo (I) , kjer predstavlja R vodikov atom ali COOR1 skupino, v kateri je R1 lahko vodikov atom ali v danem primeru substituirana C1-C10 alkilna skupina, ki so intermediati pri pripravi antraciklinskih glikozidov, ki obsega: (i) (a) pretvorbo 4-demetil-4-sulfonil-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinona s formulo (V) , kjer R' predstavlja alkilno skupino, ki ima od 1 do 10 ogljikovih atomov, v danem primeru substituirano z enim ali več halogenovimi atomi ali arilno skupino, v danem primeru substituirano s halogenom, alkilom, alkoksi ali nitro, v redukcijskem okolju s katalitsko količino spojine s formulo (VIII) , kjer predstavlja M atom prehodne kovine, L in L', ki sta lahko enaka ali različna, vsak predstavlja anion ali nevtralno molekulo in n in m lahko variirata od 0 do 4, tako, da dobimo spojino s formulo (VII) , kjer R predstavlja vodik; ali b) karboniliranje 4-demetil-4-sulfonil-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinona s formulo (V), kot je zgoraj definirano, z ogljikovim monoksidom v prisotnosti nukleofila R1OH, kjer je R1, kot je zgoraj navedeno, organske ali anorganske baze in kot katalizatorja spojine s formulo (VIII) kot je zgoraj navedeno, tako, da dobimo spojino s formulo (VII), kot je zgoraj prikazano, kjer R predstavlja COOR1 skupino; in (ii) uvedbo Alfa hidroksi skupine na mesto 7- in odstranitev 13-okso zaščitne skupine s kislinsko hidrolizo iz nastale spojine s formulo (VII).ŕ

Description

Postopek za pripravo antraciklinonov

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo antra ciklinonov s splošno formulo (I):

kjer predstavlja .R vodikov atom ali COOR^ skupine, v kateri je R^ lahko vodikov atom ali ravna ali razvejena alkilna skupina, ki ima od 1 do 10 ogljikovih atomov, v danem primeru substituirana, z enim ali več ogljiki v verigi z nevtralnimi skupinami^ kot je arilna skupina, alkoksi skupina, estrska ali amido skupina.

Predlagamo postopek za pripravo antraciklinonov s formulo (I), ki obsega:

(i)(a) pretvorbo 4-demetil-4-sulfonil-7-deoksi-13dioksolanil davnomicinona s formulo (V):

kjer R’ predstavlja alkilno skupino, ki ima od 1 do 10 oglji kovih atomov, v danem primeru substituirano z enim ali več halogenovimi atomi ali arilno skupino, v danem primeru substituirano s halogenom, alkilom, alkoksi ali nitro, v redukcijskem okolju s katalitsko količino spojine s formulo (VIII)

ML L’ n m kjer predstavlja M atom prehodne kovine, L in L’, ki sta lahko enaka ali različna, vsak pred^avlja anion ali nevtralno mole kulOjin n in m lahko variirata od 0 do 4, tako, da dobimo spojino s formulo (VII):

kjer R predstavlja vodik; ali (b) karboniliranje 4-demetil-4-sulfonil-7-deoksi-13dioksolanil davnomicinona s formulo (V)^kot je zgoraj definirano, z ogljikovim monoksidom v prisotnosti nukleofila R^OH, kjer je R₁₇kot je zgoraj navedeno, organske ali anorganske baze in kot katalizatorja spojine s formulo (VIII)jkot je zgoraj navedeno, tako, da dobimo spojino s formulo (VII) kot je zgoraj prikazano, kjer R predstavlja COOR^ skupino; in · (ii) uvedbo oC-hidroksi skupine na mesto 7- in odstranitev 13-okso zaščitne skupine s kislinsko hidrolizo nastale spojine s formulo (VII).

V definicijah je alkilna skupina^ kot C alkil, značilno C^-alkil npr. metil. Arilna skupina je prednostno fenil. Alkoksi skupina je značilno C^-C^ alkoksi. Estrska skupina (je npr. (C^-C^ alkoksi )karbonil. Amido skupina je v splošnem karbamoil. Halogen vključuje F, Cl in Br. Značilno je m+n najmanj 1, npr. 1, 2, 3 ali 4.

Postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I) je prikazan z naslednjo reakcijsko shemo 1. Tam prikazano izhodno snov 4-demetil-7-deoksi davnomicinon (II) lahko pripravimo s celokupno kemično sintezo^kot je opisano v US-A-4046878:

OH 0 (II)

Col io! T^oH

SHEMA 1

(II)

Bolj prikladno lahko dobimo (II) s C^-OCH^ demetiliranjem naravno dobljenega davnomicinona (III) in naknadno hidrogenolizo 7 oChidroksilne skupine·

(III)

Spojino (II) nato zaščitimo na keto skupini z reakcijo z etilen glikolom, da dobimo (IV)

Sredstvo za sulfoniranje je sulfonilna spojina s formulo (VI):

R’so₂x (VI) kjer je X lahko halogenov atom, OSOR’ skupina, imidazolid,

-6ΝΗ(C_r FL· )(R’SO.) ali kakšna druga skupina, ki je zmožna reagio 5 2 rati s fenolom, da dobimo sulfonat, in R’ predstavlja alkilno skupino, ki ima od 1 do 10 ogljikovih atomov, halo ali polihalo alkilno skupino ali arilno skupino v danem primeru substituirano z atomom (i) halogena, alkilnimi, alkoksi ali nitro skupinami. Prednostne skupine, ki lahko predstavljajo R’ so: trifluormetil, 4-fluorofenil in 4-tolil.

Po postopku v smislu izuma spojino s formulo (V)

pretvorimo v (VII^ z obdelavo v ustreznem topilu s spojino s formulo (VIII) (ki je spodaj navedena kot katalizator):

ML L’ (VIII) n m kjer predstavlja M atom prehodne kovine, L in L’, ki sta enaka ali različna in sta lahko anion kot Ci- ali CH^COO- ali nevtralna molekula kot molekula topila, mono ali difosfin, fosfitiali diamin; n in m lahko variirata od 0 do 4. Prednostna atoma prehodne kovine^ki lahko predstavljata M^sta paladij ali nikelj. Prednostne skupine, ki lahko predstavljajo L in/ ali LJ so triarilfosfini kot trifenil fosfin in tritolil fos fini, ali kelatni difosfini kot 1,3 difenilfosfino-propan in 1,1’ bis-(difenilfosfino)ferocen.

Še zlasti dobimo 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinon (VII), (R = H) z obdelavo (V), v inertni atmosferi s katalizatorjem, bodisi da ga predhodno tvorimo ali tvorimo in situ iz ustreznih prekurzorjev v prisotnosti redukcijskega sistema, ki je zmožen, da reagira kot formalni hidridni donor. Primerni redukcijski sistem pri pogojih v smislu izuma je trialkilamonijev format, tvorjen in situ z dodatkom mravljinčne kisline in trialkilamina. Reakcija je značilna pri 60°C.

Alternativno pripravimo spojine s formulo (VII), (R=COOR₁) pri obdelavi (V) v atmosferi ogljikovega monoksida s katalizatorjem, bodisi da je predhodno tvorjen ali tvorjen in situ iz ustreznih prekurzorjev, v prisotnosti nukleofila R^OH, kjer je R^, kot je zgoraj definirano^in v prisotnosti baze. Primerne baze so trialkilamini in alkalijski ali zemeljsko alkalijski karbonati ali hidroksidi.

Temperatura reakcije je značilno od 0 do 150°C. Katalizator (VIII) v splošnem uporabimo v molarnem razmerju glede na (V) od 1:1 do 1:10 000, prednostno od 1:20 do 1:1000. Tlak CO lahko variira od 1 do 100 bar, prednostno od 1 do 10 bar.

<X.-hidroksilno ksupino nato uvedemo v spojine s formulo (VII) in odstranimo ketalno skupino, da dobimo končne spojine s formulo (I). Uvedbo 7 oL-hidroksilne skupine lahko izvedemo po metodi, opisani v C.M. Wong et al., Can. J. Chem. 51, 446, (1973): bromiranjem spojin (VII) na mestu C7 in hidrolizo

7-bromo in 13-keto skupine, da dobimo spojine s formulo (I).

Značilno uvedemo o(.-hidroksilno skupino na mestu 7 spojine s formulo (VII), 13-dioksolanilno zaščitno skupino odstranimo s kislinsko hidrolizo pri 0°C s trifluorocetno kislino

- 8 in dobimo surovi produkt, ki ga čistimo s kromatografijo na koloni silikagela, z uporabo sistema eluentov kloroform-aceton. Če je R vodik, je sistem eluentov lahko kloroform-aceton (9:1 v/v). Za R je COOR^ je sistem lahke kloroform-aceton (95:5 v/v).

Čeprav je uporaba katalizatorjev prehodnih kovin za · oboje hidrogenolizo in karbonilacijo aril sulfonatov znana že dolga leta, je v antraciklinski kemiji nova.

Postopek predloženega izuma izhajajoč iz znanega sulfonata s formulo (V) dovoljuje sintezo več vrednih intermediatov s splošno formulo (I), ki so drugače dostopni zgolj s celokupno sintezo vsakega posebej. Še več, če dobimo izhodni material (II) iz v naravi dobljivega davnomicinona (V), po potopku v smislu predloženega izuma lahko sintetiziramo ciljne molekule s splošno formulo (I) z visokim izkoristkom in brez stopenj optičnega ločevanja. Spojine (I),so intermediati pri pripravi antitumornih antraciklinskih glikozidov.

Predloženi izum bomo sedaj podrobno opisali z naslednjimi primeri, ki služijo zgolj samo za ilustrativne namene in nimajo namena· omejevati predloženega izuma.

PRIMER 1

4-demetil-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinon (IV).

Suspenzijo 13 g (35,3 mmol) 4-demetil-7-deoksi davnomicinona v 400 ml benzena dodamo 30 ml etilen glikola in 0,3 g para-toluensulfonske kisline. Reacijsko zmes refluktiramo z azeotropnim odstranjevanjem vode približno 6 ur, nato ohladimo na sobno temperaturo. Trdno snov smo izolirali s filtracijo, sprali z vodo in etanolom, da smo dobili po sušenju 13,1 g (IV). Produkt kaže na HPLC analizo 98,6%-no čistočo.

HPLC analiza:

Kolona: MERCK RP 18/7 um (250 x 4,2 mm),

Mobilna faza:

A-0,01 M natrijev heptansulfcnat/0,02 M fosforjeva kislina 6 acetonitril 4

B-metnaol 7 acetonitril 3

Gradient: od 20% B do 70% B v 25 min.

.Pnetok: 1,5 mL/min,

Detektor: UV pri 254 nm.

^-H-NMR 300 MHz (in CDCl₃): δ= 1.46 (3H, s), 1.50-2.20 (3H, m), 2.71-3.22 (4H, m), 4.08 (4H, s), 7.28 (IH, dd, J=8.2,1.2 Hz), 7.67 (IH, t, J=8.2 Hz), 7.86 (lH.dd, J-8.2,1.2 Hz), 12.31 (IH,s), 12.84 (IH,s), 13.67 (IH,s) M.S. : m/z «= 412 (M*, bazni pik).

(c = 0.1 v dioksanu)= - 76°.

I.R. (Nujol muli):3420,1590,1518 cm¹

TLC na ploščah silikagela F 254 (Merck) pri uporabi kloroforma /acetona (9:1 volumsko) : Rf - 0,62.

PRIMER 2

4-demetii-4--trif luorometansulfoni1-7-deoksi-1 3-dioksolanil davnomicinon (V; R’= CF )

K raztopini 1,1 g (2,7 mmol) (IV), 2,3 ml (13,2 mmola) diizopropiletilamina in 0,33 g (2,7 mmola) 4-dimetilaminopiridina v piridinu (110 ml), ohlajenem na 0°C, smo dodali 1,4 ml (8,3 mmola) trifluorometansulfonii anhidrida in reakcijsko zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo nato ohladili na 0°C, in dodali 500 mi metilen klorida ir. 300 ml 10%-ne klorovodikove kisline. Organsko fazo smo sprali z vodo, posušili preko natrijevega sulfata in totopilo odparili pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili trdno snov, katero smo refluktirali 15 minut v metanolu (35 ml) in filtrirali, da'smo dobili 0,95 g (65% iz IV) (V; R’=CF₃), (HPLC: 94%, pri pogojin, opisanih v primeru 1);

^XH-NMR 200 MHz (in CDC1₃): δ= 1.46 (3H,

3.27 (4H. m), 4.08 (4H, s) 7.60 (IH. d, Hz), 8.48 (IH,] dd, J-l.2^.0 Hz), J3.45

s), 1.50 - 2.20 (3H, m), 2.68 J=8.1 Hz), 7.88 (IH, t, J=8.0 (2H, s).

M.S : m/z = 544 (M*

U.V. (V EtOH): λ

I .R. (Nujol muli): t~ —i Zo ^{(c =} θ·-^{1 v} , bazni pik).

- 531,496,255,206 nm;

U - 3525,1615,1585 cm-¹dioksanu )= -62.5°

X max

255 nm.

TLC na ploščah silikagela F 254 (Merck) z uporabo kloroforma/ acetona (9/1 volumsko): Rf=O,58.

PRIMER 3

4-demet 11-4- (4 ’ - fluor obenzensul.fonil) - 7-deoksi-13-dioksolaniI davnomici.nori (V; R’ = 4-F(C₆H,₄)

K raztopini 1,1 g (2,7 mmol) (IV), 2,3 ml (13,2 mmola) diizopropiletilamina in 0,33 g (2,7 mmola) 4-dimetilaminopiridina, v piridinu (110 ml) ohlajeni na 0°C, smo dodali 0,58 g (3,0 mmola) 4-fluorobenzensulfonil klorida in reakcijsko zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo nato ohladili na 0°C in dodali 500 ml metilen klorida in 300 ml 10%-ne klorovodikove kisline. Organsko fazo smo sprali z vodo, posušili preko natrijevega sulfata in topilo odparili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (toluen/aceton 8:2 volumsko kot eluentom), da smo dobili 1,0 g (70,0% iz IV) (V, R’ = 4-F(C₆H₄)), (HPLC: 98,3%)· ^-H-NMR 300 MHz (in CDC1₃): S= 1.46 (3H, s), 1.50-1.87 (2H, m), 2.05 (IH, dd, J-2.4;6.1 Hz), 2.70 - 3.18 (4H, m), 4.08 (4H, s), 7.10 - 7.25 (2H, m), 7.63 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.78 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.96 - 8.01 (2H,

m), 8.37 (IH, dd, J-1.3;7.8 Hz), 13..39 (IH. s), 13.45 (IH, s).

M.S. : m/z = 570 (M*, bazni pik).

α l (c = 0.1 .v dioksanu) = - 34.4°.

λ

U.V. (v EtOH): Λ - 528,493,254,206 nm; Λ max = 254 nm.

I.R. (Nujol muli': U « 3500,1610,1580 cnr¹

TLC na plošči silikagela F 254 (Merck) z uporabo kloroforma/acetona (9/1 volumsko); Rf = 0,61.

PRIMER 4

4-demetil-4-(4’-toluensulfonil)-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinon (V; R’ = 4-CH (C₆H,₄))

Sintezo smo^izvedli kot je opisano v primeru 3, razen da smo uporabili 4-toluensulfonil klorid kot sredstvo za sulfoniranje. Surovi reakcijski produkt smo kromatografirali na silikagelu (toluen/aceton 8:2 volumsko kot eluent), da smo dobili 1,0 g (67,0% iz IV) (V, R’ = 4-CH (C^)), (HPLC:

97,5%).

a-H-NMR 300 MHz (v	CDC1	s): δ-	> 1.46 (3H, s), 1	.50 - 1.85	(2H,	m),	2.05
(IH,	dd, J=2	4;6.1	Hz),	2.40	(3H, s), 2.70 - 3.	14 (4H, m).	4.08	(4H,	, s),
7.30	(2H, d,	J«8.4	Hz),	7.59	(IH, d, J-7.5 Hz),	7.76 (IH,	t,	J-7.	.9 Hz)
7.80	(2H, d.	J-8.4	Hz),	8.36	(IH, dd, J=1.2;7.8	Hz), 13.40	'(IH,	s),	13.42
(IH,	s).
M.S.	: m/z -	566 (M*, b	iazni	pik) .

Ho (c = 0.1 v dioksanu) - - 68.1°.

U.V. ( v EtOH); A- 528,493,254,228,205 nm; Amax = 254 nm.

I.R. (Nujol muli); JJ = 3430,1610,1575 cnr¹

TLC na plošči silikagela F 254 (Merck) z uporabo kloroforma/acetona (9/1 volumsko): Rf = 0,57.

- 13 PRIMER 5

4-demetoksi davnomicinon (I, R- H)

K raztopini 2 g (V; R’ = CF^), (3,6 mmola) v 50 ml· dimetilformamida v inertni atmosferi, smo zaporedoma dodali 2 ml trietilamina, 0,6 ml mravljinčne kisline, 110 mg 1,1’bis-(difenilfosfino)ferocena (0,178 mmola) in 40 mg paladijevega'acetata (0,178 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali 30 minut pri 60°C, nato ohladili na 0°C, nakisali z 10%-no klorovodikovo kislino in ekstrahirali z metilenkloridom. Organsko fazo smo odparili do suhega in preostanek kromatografirali na silikagelu (toluen/aceton 8:2 volumsko kot eluentom), da smo dobili 1,24 g (86,9%) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinona (VII; R = H), (HPLC: 98,4%).

HI-NMR 200 MHz (v. CDC1,): δ-1.45 (3H, s), 1.6 -2.15 (3H, m), 2.70 - 3.16 (4h. m), 4.08(4H. s), 7.76 -7.85 (2H, m), 8.3 - 8.36(2h. m), 13.52(lh,

s), 13,54(1H, s)

M.S. : m/z - 396 (M*, bazni pik).

TLC na plošči silikagela F 254 (Merck) z uporabo kloroforma/acetona (9/1 volumsko) Rf = 0,59·

Zgoraj opisano spojino (VII, R = H), (1 g, 2,5 mmola) smo raztopili v 160 ml ogljikovega tetraklorida, segreli do temperature refluksa in dodali 2,2 ’-azo-izobutironitrila (0,55 g) in 160 ml vode. K reakcijski zmesi, dobro mešani, smo po kapljicah dodajali 30 minut 4,8 ml 0,6 M raztopine broma v ogljikovem tetrakloridu. Po 1 uri smo zmes ohladili in organsko fazo sprali z vodo in ekstrahriali z 1 N natrijevim hidroksidom. pH vodne alkalne raztopine smo uravnali na 8,2 z 2N klorovodikovo kislino in zmes ekstrahirali z metilen kloridom. Raztopino smo sušili z natrijevim sulfatom in topilo uparili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v 30 ml trifluoroocetne kisline in 3 ml vode pri 0°C in mešali 1 uro; reakcijsko zmes smo nato razredčili s 50 ml vode in ekstrahirali z metilen kloridom. Organsko fazo smo sprali z vodnim natrijevim hidrogen karbonatom in vodo in sušili z natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek kromatografirali na silikagelu (kloroform/aceton 9:1 volumsko kot eluent), da smo dobili 0,52 g (56,5% iz VII, R = H) (I, R = H) (HPLC: 99,1%).

^XH-NMR 300 MHz (v CDC1₃): 8= 2.19 (IH, dd, J-4.8,14.5 Hz), 2.37 (IH, ddd. J=2.0, 2.0, 14.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.95 (IH, d, J-18.6 Hz), 3.20 (IH, dd, J-2.0, 18.6 Hz), 3.83 (IH, d, J=4.8 Hz), 4.55 (IH, s), 5.32 (IH, ddd, J-2.0, 4.8, 4.8 Hz), 7.84-7.86 (2H, m), 8.33-8.36 (2H, m). 13.30 (IH, s), 13.60 (IH, s).

U.V. (:V- EtOH),: A - 208,252,257,285,480,500,514 nm; A max - 252 nm.

I.R. (K£r tableta):P , 3450, 1715, 1652, 1585 cm-¹.

r a (c - 0.1 v dioksanu) - + 159°

- 15 M.S.: m/z = 368 (M⁺, bazni pik).

TLC na plošči silikagela F 254 (Merck) ob uporabi kloroforma/acetona (8:2 volumsko): Rf - 0,70.

PRIMER 6

4-demetoksi davnomicinon (I; R = H)

Reakcijo smo jo izvedli kot je opisano v primeru 5, le da smo uporabili dioksan (50 ml) kot topilo in 1,3-difenilfosfinopropan (74 mg, 0,178 mmola) kot ligand za paladij.

Po 1 uri na 60°C smo reakcijsko zmes obdelali kot je opisano v primeru 5, da smo dobili 1,17 g (82,0%) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinona (VII; R = H) (HPLC 99,1%).

Spojino (VII; R = H) smo nato pretvorili v 4-demetoksi davnomicinon (I; R = H) kot je opisano v primeru 5.

PRIMER 7

4-demetoksi davnomicinon (I; R = H)

Reakcijo smo izvedli kot je opisano v primeru 5, le da smo uporabili tri-p-tolilfosfin (108 mg, 0,356 mmola) kot ligand za paladij. Po 1 uri na 60°C smo reakcijsko zmes obdelali kot je opisano v primeru 5, da smo dobili 1,21 g (84,8%) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinon (VII; R = H) (HPLC 98,9% )i

Spojino (VII; R - H) smo nato pretvorili v 4-demetoksi davnomicinon (I; R = H) kot je opisano v primeru 5.

PRIMER 8

4-demetoksi davnomicinon (I; R = H)

Reakcijo smo izvedli kot je opisano v primeru 5, le da smo uporabili 4-demetil-4-(4’-fluorobenzensulfonil)-7-deoksi13-dioksolaniI davnomicinon' (V; R’ = 4-F(CgH^)), (2,07 g,

3,6 mmola) kot substrat. Reakcijsko zmes smo nato mešali 7 ur pri 90°C in obdelali kot je opisano v primeru 5, da smo dobili 1,05 g (73,6%) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinona (VII; R = H), (HPLC: 98,7%).

Spojino (VII; R = H) smo nato pretvorili v 4-demetoksi davnomicinon (I; R = H), kot je opisano v primeru 5PRIMER 9

4-demetoksi davnomicinon (I; R = H)

Reakcijo smo izvedli kot je opisano v primeru 5, le da smo uporabili 4-demetil~4-(4’-toluensulfonil)-7-deoksi-13dioksolanil davnomicinon (V; R’ = 4-CHg(CgH^)), (2,04 g,

3,6 mmola) kot substrat, dioksan (50 mi) kot topilo in 1,3-( difenilsofinopropan (74 mg, 0,178 mmola) kot ligand za paladij. Reakcijsko zmes smo mešali 7 ur pri 90°C, obdelali kot je opisano v primeru 5, da smo dobili 1,0 g (70%) 4-demetoksi

7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinona (VII; R = H), (HPLC: 99,0%)

Spojino (VII; R = H) smo nato pretvorili v 4-demetoksi davnomicinon (I; R = H), kot je opisano v primeru 5.

PRIMER 10

4-demetoksi-4-metoksikarbonil davnomicinon (I; R = COOCH^)

K raztopini 2 g (V; R’ = CF^), (3,6 mmola) v 50 ml dioksana v atmosferi ogljikovega monoksida) zaporedoma dodamo 1 mi trietilamina, 3 ml metanola, 74 mg 1,3-difenilfosfinopropana (0,178 mmola) in 40 mg paladijevega acetata (0,178 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri 60°C dokler se ni ustavila absorpcija CO, nato ohladili na 0°C, nakisali z 1 0%no klorovodikovo kislino in ekstrahirali z metilen kloridom.

Organsko fazo smo uparili do suhega, da smo dobili 1,44 g (88,1%) surovega 4-demetoksi-4-metoksikarbonil-7-deoksi-13dioksolanil davnomicinona (VII, R = COOCH^), (HPLC :95,1%).

^H-NMR 300 MHz ( v CDCl₃): δ = 1.46 (3H.S), 1.58-1.90 (2H,m) , 2.00-2.08 (IH,m), 2.75-3.12 (4H,m), 4.02 (3H,s), 4.06 (4H,s), 7.68 (IH,dd,J=7.5,1.3

Hz), 7.82 (lH,t,J=7.6 Hz), 8.41 (IH,dd,J=7.8,1.3 Hz), 13.07 (IH,s), 13.40 (IH,s).

M.S.: m/z » 454 (M*, bazni pik).

TLC na silikagelni plošči F 254 (Merck) z uporabo kloroforma/ acetona)(9/1 volumsko): Rf = 0,54.

Zgoraj opisano spojino (VII; R = COOCH^), (1,4 g;

3,08 mmola) smo raztopili v 2.00 ml ogljikovega tetraklorida, segreli na temperaturo refluksa in dodali 2,2’-azo-izobutironitrila (0,68 g) in 200 ml vode. K dobro mešani reakcijski zmesi smo po kapljicah dodajali '30 minut 5,9 ml 0,6 M raztopino broma v ogljikovem tetrakloridu. Po 1 uri smo reakcijsko zmes ohladili in organsko fazo sprali z vodo in ekstrahirali z 1N natrijevim hidroksidom. pH vodne alkalne raztopine smo uravnali na 8,2 s 2N klorovodikovo kislino in zmes ekstrahirali z metilen kloridom. Raztopino smo sušili preko natrijevega sulfata in topilo uparili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v 37 ml trifluoroocetne kisline in 4 ml vode pri 0°C in mešali 1 uro; reakcijsko zmes smo nato razredčili s 60 ml vode in ekstrahirali z metilen kloridom. Organsko fazo smo sprali z vodnim natrijevim hidrogen karbonatom in vodo in sušili z'natrijevim sulfatom. Topilo smo- odstranili v vakuumu in preostanek kromatografirali na silikagelu (kloroform/aceton 95:5 volumsko kot eluent), da smo dobili 0,71 g (54,1% iz VII, R = COOCH^ (I; R r COOCf^), (HPLC: 98,7%).

^H-NMR 300MHz ( v CDC1₃): δ = 2.04 (IH,dd,J=14.5;4.7 Hz), 2.32 (lH,d,J=14.5 Hz),' 2.45 (3H,s), 2.87 (IH,d,J=19 Hz), 3.08 (lH.dd,J=19;1.8

Hz), 4.02 (3H,s), 4.21 (lH.bs), 4.76 (IH,s), 5.21 (lH.bs), 7.71 (lH,dd,J=7.7;1.2 Hz), 7.87 (IH,t,J=7.7 Hz), 8.38 (IH,dd,J=7.7;1.2 Hz),

12.88 (IH,s). 12.98 (IH,s).

U.V. ( V EtOH): λ = 522,489,461,285,253,206 nm; )(max - 253 nm.

I.R. (Nujol muli):, U - 3440,1735,1713,1622,1576 cm¹£0 f a J (c = 0.1 v dioksanu) = + 145° ^k D

M.S. m/z - 426 (M*, bazni pik).

TLC na silikagelni plošči F 254 (Merck) ob uporabi kloroform/ aceton (9:1 volumsko) Rf = 0,40.

PRIMER 11

4-demetoksidavnomicinon-4-karboksilna kislina (I; R = COOH)

Reakcijo smo izvedli kot je opisano v primeru 10, le da smo uporabili 4-metoksibenzil alkohol (9,8 g; 72 mmola) namesto metanola. Po končani absorpciji CO smo reakcijsko zmes obdelali kot je opisano v primeru 10, da smo dobili 1,65 g (81,8%) surovega 4-demetoksi-4-(4’-metoksibenzil)karbonil-7deoksi-13-dioksolanil davnomicinona (VII; R = COOCH^(C^H^),OCH^) (HPLC: 96,3%).

¹H-NMR 300 MHz ( CDC1₃): δ = 1.45 (3H,s), 1.60-2.10 (3H,m), 2.75-3.22 (4H,m), 3.95 (3H,s), 4.08 (4H,s), 5.23 (2H,s), 6.86 (2H,d,J=8.7 Hz), 7.39 (2H,d,J=8.7 Hz), 7.69 (IH,dd,J=7.5,1.3 Hz), 7.81 (lH,t,J-7.6 Hz), 8.38 (lH.dd,J=7,8,1.3 Hz), 13.03 (IH,s), 13.42 (IH.s)

U.V. (v EtOH); A= 522,488,257,206 nm; Amax = 206 nm.

I.R. (Nujol muli): l/ jr 3400,1730,1610,1570 cm-¹ΓαΊ (c = 0.1 v dioksanu) = - 58°

M.S. m/z - 560 (M*, bazni pik)

TLC na silikagelni plošči F 254 (Mere$) ob uporabi:jkloroformaVacetona (9/1 volumsko): 0,55.

Zgoraj opisano spojino (VII: R = C00CH₂(C^H^)0CH^) smo nato pretvorili v 4-demetoksidavnomicinon-4-karboksilno kislino (I; R = COOH),,kot je opisano v primeru 10.

^H-NMR 300 MHz (V DMSO d6): 8 - 1.90-2.08 (IH,m), 2.20-2.28 (IH,m), 2.38 (3H,s), 2.96 (lH,d,J“18.7 Hz), 3.08 (lH,d,J=18.7 Hz), 5.10 (lH.bs), 5.38 (lH,d,J-6.6 Hz), 6.17 (IH, bs), 7.94 (lH,d,J-7.3 Hz), 8.07 (lH,t,J~7.6

Hz), 8.39 (lH,d,J-7.5 Hz), 13.15 (IH,s), 13,25 (IH,s). 13.40 (lH.bs).

U.V. ( v EtOH): A- 486,287,251,205 nm; Amax - 251 nm.

- 20 I.R. (Nujol muli): 2/-3340,1695,1610,1565 cm-¹

C “] (c - 0.1 v dioksanu) “ + ^1Ζ,6,·° ^J0

M.S. m/z - 412 (M*, bazni pik).

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za pripravo antraciklinona s formulo (I):

kjer predstavlja R vodikov atom ali COOR^ skupino, v kateri je R lahko vodikov atom ali ravna ali razvejena alkilna skupina, ki ima od 1 do 10 ogljikovih atomov, v danem primeru substituirana z enim ali več ogljiki v verigi z inertno skupino, označen s tem, da:

(i)(a) pretvorimo 4-demetil-4-sulfonil-7-deoksi-13dioksolanil davnomicinon s formulo (V):

kjer R’ predstavlja alkilno skupino, ki ima od 1 do 10 ogljikovih atomov, v danem primeru substituirano z enim ali več halogenovimi atomi ali arilno skupino, v danem primeru substituirano s halogenom, alkilom, alkoksi ali nitro, v redukcijskem okolju s katalitsko količino spojine s formulo (VIII) kjer predstavlja M atom prehodne kovine, L in L’, ki sta lahko enaka ali različna, vsak prestavlja anion ali nevtralno molekulo in n in m lahko variirata od 0 do 4, tako, da dobimo spojino s formulo (VII):

kjer R predstavlja vodik; ali

b) karboniliramo 4-demetil-4-sulfonil-7-deoksi-13-dioksolanil davnomicinon s formulo (V), kot je zgoraj definirano, z ogljikovim monoksidom v prisotnosti nukleofila R^OH, kjer je R^, kot je zgoraj navedeno, organske ali anorganske baze in kot katalizatorja spojine s formulo (VIII) kot je zgoraj navedeno, tako, da dobimo spojino s formulo (VII), kot je zgoraj prikazano, kjer R predstavlja COOR^ skupino; in (ii) uvedemo ^hidroksi skupino na mesto 7- in odstranimo 13-okso zaščitno skupino s kislinsko hidrolizo iz nastale spojine s formulo (VII).
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v stopnji (i)(a) davnomicinon s formulo (V) raztopljen v ustreznem topilu v inertni atmosferi pretvorimo pri 60°C s sistemom za redukcijo, ki ga sestavljajo trialkilamonijev format in situ z dodatkom mravljinčne kisline in trialkilamina.
3- Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo v stopnji (i)(b) tlak ogljikovega monoksida za karboniliranje

od 1 do 100 bar. 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da je tlak od 1 do 10 bar. 5. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1, 3 in 4, označen s tem, da je v stopnji (i)(b) uporabljena baza tri-

alkilamin ali alkalijski ali zemeljsko alkalijski karbonat ali hidroksid.

6. Postopek po kateremkoli od prehodnih zahtevkov, označen s tem, da v katalizatorju s formulo (VIII)

ML L’ (VIII), n n ’

M predstavlja paladij ali nikelj, L in L’ vsak neodvisno predstavljata Ci, CH^COO^-, molekulo topila, mono ali difosfin, fosfit ali diamin in m in n variirata lahko od 1 do
4.
7- Postopek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da uporabimo katalizator s formulo (VIII) glede na izhodni material s formulo (V) v molskem razmerju od 1:1 do 1:10 000.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da znaša molsko razmerje od 1:20 do 1:1 000.
9. Postopek po kateremkoli od prehodnih zahtevkov, označen s tem, da uvedemo Χ-hidroksi skupino na mesto 7 v spojino s formulo (VII)_; 13-dioksolanil zaščitno skupino odstranimo s kislinskohidrolizo pri 0° s trifluoroocetno kislino in dobljeni surovi produkt čistimo s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi sistema eluentov kloroform-aceton.
10. Postopek za pripravo antraciklinona s formulo (I) kot je definirano v zahtevku 1, označen s tem, da izvedemo postopek kot je opisano v kateremkoli od primerov 5 in 11.