FI89263C - 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents
4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI89263C FI89263C FI881792A FI881792A FI89263C FI 89263 C FI89263 C FI 89263C FI 881792 A FI881792 A FI 881792A FI 881792 A FI881792 A FI 881792A FI 89263 C FI89263 C FI 89263C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- daunomycinone
- demethoxy
- amino
- deoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 5
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 claims description 5
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 abstract 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- -1 4-fluorobenzenesulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
39263 4-demetoksi-4-aminodaunomysinon ja menetelmä sen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta 4-demetoksi-4-amino-dauno-5 mysinonia, jolla on kaava II, joka on käyttökelpoinen välituote kasvaimia estävien antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, sekä menetelmää sen valmistamiseksi.
0 OH n 10 (II) NH2 0 OH oh
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia väli-15 tuotteita farmakologisesti tehokkaiden antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, joiden kaava on 0 OH 0 20 ^0vO^R' NH„ 0 OH 1 L 0 OH N H 2 jossa Ri on vety, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ja niiden valmistus on kuvattu tästä hakemuksesta jaka-30 maila erotetussa hakemuksessa 92 0227.
Kaavan (II) mukainen daunomysinonijohdannainen voidaan valmistaa menetelmällä, jossa: 35 (a) kaavan (V) mukaisesta karminomysinonista . —. 0 OH 0 m [Oi JO , Jv,i HO 0 OH 0‘h 2 39263 poistetaan hydraamalla 7a-hydroksyyliryhmä; (b) muodostunut kaavan (VI) mukainen 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinoni 5 0 OH 0
OH 0 OH
10 saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseenisulfonyylikloridin kanssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa; 15 (c) muodostunut 4-demetoksi-4-0-[4-fluoribentseenisul- fonyyli]-7-deoksi-daunomysinoni, jonka kaava (VII) on 0 ΌΗ 0
0 0 OH
SO, (VII) . Φ
F
saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin kanssa; (d) muodostuneesta 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-30 deoksi-daunomysinonista, jonka kaava (Vili) on 0 OH 0
35 Nh 0 0H
CH, έ (I : 3 69263 poistetaan bentsyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla; (e) muodostuneen 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysi-nonin, jonka kaava (IX) on 5 0 OH 0 10 NH2 o oh 4-aminoryhmä suojataan käsittelemällä trifluorietikkahap-poanhydridillä, 15 (f) liitetään uudestaan 7a-hydroksiryhmä muodostuneeseen kaavan (XII) mukaiseen yhdisteeseen 20 (XII)
Cl 3C0NH o oh jolloin saadaan kaavan (II) mukaisen daunomysinonijohdan-25 naisen suojattu, kaavan (XIII) mukainen johdannainen 0 OH o
CF3CONH 0 OH 0'H
ja (g) kaavan (XIII) mukaisesta, suojatusta johdannaisesta 35 poistetaan haluttaessa 4-aminosuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen daunomysinonijohdannainen 4 89263 ooh q 5 [Oj" jXX Xoh (II) nh2 o oh 0‘ Tämä menetelmä on kuvattu jäljempänä kaaviossa I.
10 Lähtöaine menetelmään on luonnon karminomysinoni (V). Sulfonylointireaktio, t.s. vaihe (b), johtaa ainoastaan substituoidun C-4-0-sulfonyylijohdannaisen (VII), muodostumiseen, vaikuttamatta asemissa C-6-OH tai C-ll-OH. On 15 korostettava, että tämä odottamaton selektiivisyys on saavutettu ainoastaan tässä kuvatuissa reaktio-oloissa.
Reaktio (c) on uusi reaktio antrasykliinikemiassa, luultavasti johtuen sekä kinoniosan että C-4-asemassa olevan 20 4-fluori-bentseenisulfonyyliryhmän attrahoivasta vaiku tuksesta. Mieluimmin reaktio suoritetaan tetrahydrofu-raanissa huoneen lämpötilassa. Vaihe (e) suoritetaan trifluoriasetanhydridillä.
li 5 39265
KAAVIO I
H0 5 oh 6η oh o oh § - 5 -- - ©6§cA -
NN! ö OH COCF3NH o OH
-.-. IX XII
I ©5§ςΑ - COCFjNH O 0H 6h NH2 ö OH φΗ
xm IX
6 89263
Vaihe (f) voidaan suorittaa menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet C.M. Wong et ai.. Can. J. Chem., 51, 446 (1973). Mieluimmin se tapahtuu kaavan (XII) mukaisessa 4-demetoksi-4-(suoj attu amino)-7-deoksi-daunomysinoniyhdi s-5 teessä 0 OH 0 10 C0CF3NH o oh suojaamalla 13-ketoryhmä etyleeniglykoli-käsittelyllä; muodostunut yhdiste bromataan 7-asemassa ja 7-bromi- ja 13-ketaaliryhmät hydrolysoidaan kaavan (XIII) mukaisen 4-15 demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinonin valmistamiseksi """
COCF-, NH o OH I
3 OH
Bromaus tapahtuu tavallisesti käsittelemällä bromilla tai N-bromisukkinimidillä 2,2'-atso-bis(isobutyronitriilin) 25 läsnäollessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
ESIMERKKI 1 30 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinoni (VI) 1,5 g 4-demetyyli-daunomysinonia (V) liuotettuna seokseen, jossa oli 100 ml dioksaania ja 100 ml etanolia, 35 hydrattiin 0,3 g:n 5 %:ista Pd-BaS04-katalysaattoria läsnäollessa huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Suodatettiin, jonka jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja 4-demetyy- 7 89263 li-7-deoksi-daunomysinoni (VI) otettiin talteen melkein kvantitatiivisella saannolla.
TLC piihappogeelillä F254 (Merck) eluointiaineena toluee-5 ni: asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,30.
ESIMERKKI 2 4-demetyyli-4-0-(4-fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-10 daunomysinoni (VII)
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 1,0 g 4-deme-tyyli-7-deoksi-daunomysinonia (VI) 200 ml:ssa vedetöntä metyleenidikloridia, joka sisälsi 0,52 ml N,N-di-isopro-15 pyylietyyli-amiinia ja katalyyttisen määrän 4-dimetyy- liaminopyridiiniä, lisättiin huoneen lämpötilassa 0,52 g 4-fluoribentseenisulfonyylikloridia. 30 minuutin kuluttua transformaatio oli täysin tapahtunut ja reaktioseos pestiin 0,1 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, jonka jäl-20 keen vedellä.
Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, liuotin suodatettiin pois ja poistettiin tyhjössä. Raakatuote otettiin talteen pieneen määrään tolueenia ja 25 kiteytettiin, saatiin 0,6 g kaavan (IV) mukaista puhdasta 4-demetyyli-4-0-sulfonaattijohdannaista. Tuotetta saatiin lisää 0,3 g puhdistamalla liuotin pylväskromatografises-ti, eluointiaineena käytettiin tolueenin ja asetonin seosta. Saanto oli 80 %.
30 TLC piihappogeelillä F254 (Merck) eluointiaineena toluee-ni: asetoni-seos (9:1, til.): Rf - 0,26.
35 β 89263 FDMS [ΜΠ 526 UV Xmaks (MeOH): 524, 490 nm 1HNMR (200 MHz, CDC13) 6: 13,43, 13,36 (s, 2H, 11-OH. 6-OH) 5 8,38 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H, 1-H) 8,02 (m, 2H, OS02 F) 7,80 (dd, J - 7,9, 8,1 Hz, 1H 2-H) 10 7,62 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H, 3-H) 7,23 (m, 2H, OS02-^>- F) 3,77 (s, 1H, 9-OH) 15 3,1-2,8 (m, 4H, 7-CH2, 10-CH2) 2,38 (s, 3H, COCHj) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH2).
ESIMERKKI 3 20 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-daunomysinoni (Vili) 0,8 g kaavan (VII) mukaista yhdistettä liuotettiin 100 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0,5 ml bentsyyliamiinia lisättiin. Seosta pidettiin 40“C:ssa 36 tuntia, samalla sekoittaen, sen jälkeen lisättiin 50 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja 100 ml metyleenidikloridia. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin ve-30 dettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä. Raakatuote kromatografoitiin pikakromatografisesti eluointiaineena tolueenin ja asetonin seos, saatiin 0,48 g 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-dauno-mysinonia (VIII). Saanto 69 %.
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena tolueeni:asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,28.
Il 35 9 89263 FDMS [m;] 457 UV λΜΐί. (MeOH): 548 nm 1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 5 13,58 (s, 2H, 6-OH, 11-0H) 9,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH-CH2Ph) 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H, 1-H) 7,49 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, 2-H) 7,4 - 7,2 (m, 5H, NHCH2Ph) 10 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 3-H) 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H, NHCH2Ph) 3,1 - 2,9 (m, 4H, 10-CH,. 7-CH,) 2,37 (s, 3H, C0CH3) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH,) 15 ESIMERKKI 4 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysinoni (IX) 20 0,45 g 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-daunomysino- nia (VIII) liuotettiin seokseen, jossa oli 40 ml etanolia, 20 ml etikkahappoa ja 0,4 ml 37 %:ista vesipitoista kloorivetyhappoa. Lisättiin 0,2 g 5 %:ista Pd/BaS04-kata-lysaattoria ja seosta hydrattiin 1 ilmakehän paineessa 1 25 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote kromatografoitiin pikakromatografisesti eluointiaineena tolueenin ja asetonin seos, saatiin 0,2 g (saanto 75 %) 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysinonia 30 (IX).
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena to-lueeni:asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,17.
35 ίο 8 9263 FDMS cm: 3 367 UV K*k. (MeOH): 536, 508 nm 1HNMR (200 MHz, CDC13) 6: 13,62, 13,55 (s, 2H, ll-OH. 6-0H) 5 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1-H) 7,46 (dd, J = 7,7, 8,3 Hz, 1H, 2-H) 6,93 (d, J - 8,3 Hz, 1H, 3-H) 6,8 - 7,0 (leveä signaali, 2H, NH2) 3,83 (s, 1H, 9-OH) 10 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH?. 10-CH.) 2,37 (s, 3H, COCH3) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH,) ESIMERKKI 5 15 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-7-deoksi-daunomysinoni (XII) 0,2 g 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysinonia (IX) 20 liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 0,3 ml trifluoriasetan-hydridiä. 10 minuutin kuluttua lisättiin vesipitoista natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä ja erotettiin, kuivattiin vedettömällä 25 natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, saatiin kaavan (XII) mukainen yhdiste kvantitatiivisella saannolla.
TLC piihappogeelillä F254 (Merck) eluointiaineena toluee-30 ni: asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,32.
ESIMERKKI 6 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinoni (XIII)
Suspensiota, jossa oli 0,2 g kaavan (XII) mukaista yhdistettä 15 ml:ssa bentseeniä ja 0,5 ml:ssa etyleeniglyko- 35 11 89263 lia, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia 0,015 g:n p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa, käyttäen Dean-Stark-laitetta.
5 Seos jäähdytettiin, pestiin vesipitoisella natriumvety-karbonaatilla ja vedellä, jonka jälkeen haihdutettiin kuiviin, saatiin 0,2 g odotettua ketaalia.
Viimeksi mainittu liuotettiin 125 ml:aan metyleenidiklo-10 ridia 40°C:ssa ja käsiteltiin bromilla (1,7 ml 0,6 molaa-rista liuosta metyleenidikloridissa) 0,25 g:n 2,2'-atso-bis-iso-butironitriiliä läsnäollessa.
3 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja uutettiin vesipi-15 toisella natriumvetykarbonaatilla, sen jälkeen pestiin kaksi kertaa metyleenidikloridilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Tämä jäännös liuotettin 3 ml:aan trifluorietik-kahappoa ja 0,3 ml:aan vettä 0*C:ssa ja sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen uutettiin metyleenidikloridilla.
20
Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä. Liuotin suodatettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 0,1 g 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-25 daunomysinonia (XIII), saanto oli 48 %.
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena CH2C12:asetöni-seos (95:5, til.): Rf = 0,23.
30 FDMS [Mt] 479 ESIMERKKI 7 4-demetoksi-4-amino-daunomysinoni (II) 0,1 g 4-aminosuojattua, kaavan (XIII) mukaista johdannaista kaadettiin seokseen, jossa oli 20 ml metanolia ja 35 12 89263 10 ml vesipitoista natriumvetykarbonaattia, ja sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen lisättiin vesipitoista kloo-rivetyhappoa ja metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä, liuotin poistettiin tyhjössä, 5 saatiin 0,8 g 4-demetoksi-4-amino-daunomysinonia (II).
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena CH2C12:asetoni-seos (95:5, til.): Rf = 0,10.
10 FDMS [MI] 383 1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 14,00 (s, 1H, 6-OH) 13,52 (s, 1H, 11-QH) 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 1-H) 15 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H, 2-H) 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 3-H) 6,80 (leveä, 2H, 4-NH,) 5,32 (ddd, J * 2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H) 4,54 (s, 1H, 9-OH) 20 3,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-OH) 3,17 (dd, J = 2,0, 19,0 Hz, 1H, lOe-H) 2,92 (d, J = 19,0 Hz, 1H, lOax-H) 2,45 (s, 3H, COCH3) 2,35 (ddd, J = 2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, 8e-H) 25 2,14 (dd, J = 4,8, 15,0 Hz, 1H, 8ax-H) li
Claims (22)
13 89263 1. 4-demetoksi-4-amino-daunomysinoni, jolla on kaava (II)
5. OH η (H) NH2 o OH 0'h 10
2. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan (II) mukaisen antrasyklinonin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 (a) poistetaan hydraamalla 7a-hydroksyyliryhmä karminomy- sinonista, jonka kaava (V) on
0 OH 0 HO 0 OH 0'H (b) muodostunut 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinoni, jonka . . kaava (VI) on 25
0 OH o „„ OH 0 OH 30 saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseenisulfonyylikloridin kanssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa; 35 (c) muodostunut 4-demetoksi-4-0-[4-fluoribentseenisul- fonyyli]-7-deoksi-daunonysinoni, jonka kaava (VII) on 14 89263 O OH O O 0 0H (VH, 10 1 F saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin kanssa; (d) muodostuneesta 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-15 daunomysinonista, jonka kaava (VIII) on
0 OH 0
20 N” 0 (VIII) CHL δ 25 poistetaan bentsyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla; (e) muodostuneen 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysi-nonin, jonka kaava (IX) on 30
0 OH 0
35 NH2 o oh II 4-aminoryhmä suojataan käsittelemällä trifluorietikkahap- is 89263 poanhydridillä; (f) muodostuneeseen kaavan (XII) mukaiseen yhdisteeseen 5 (XII)
10 CFjCONH 0 OH liitetään uudestaan 7a-hydroksiryhmä, jolloin saadaan kaavan (II) mukaisen daunomysinonijohdannaisen suojattu, 15 kaavan (XIII) mukainen johdannainen
0 OH 0
20 CF3CONH O OH 0'H ja (g) kaavan (XIII) mukaisesta suojatusta johdannaisesta 25 poistetaan 4-aminosuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen daunomysinonijohdannainen O OH O - - NH2 O OH oh is 89263 1. 4-demetoxi-4-amino-daunomycinon med formeln (II)
5. OH n (ii> NH2 0 0H OH 10
2. Förfarande för framställning av antracyklinon med den i patentkravet 1 anförda formeln (II), kanne- t e c k n a t därav, att 15 (a) 7a-hydroxylgruppen avlägsnas frän karminomycinon med formeln (V)
0 OH 0 (03^ (v) HO 0 OH 0'h genom att hydrera; (b) den bildade 4-demetyl-7-deoxi-daunomycinonen med 25 formeln (VI)
0 OH 0
30 OH 0 OH omsättes med 4-fluorbensensulfonylklorid i närvaro av N,N-di-isopropyletylamin och en katalytisk mängd av 4-dimetylaminopyridin; 35 (c) den bildade 4-demetoxi-4-0-[4-fluorbensensulfonyl]-7-deoxi-daunomycinonen med formeln (VII) li 17 89263 O OH O O O OH ?°2 (VII) ίο T F omsättes med bensylamin; (d) frän den bildade 4-demetoxi-4-bensylamino-7-deoxi-15 daunomycinonen med formeln (VIII)
20 N» o OH (VIII) i CH9 ·: 25 avlägsnas bensylgruppen genom att hydrera katalytiskt; (e) 4-aminogruppen av den bildade 4-demetoxi-4-amino-7-deoxi-daunomycinon med formeln (IX) Λ*. 30
0 OH o . : 35 NH2 0 OH skyddas med behandling av trifluorättiksyra-anhydrid; 18 89263 (f) 7ot-hydroxigruppen fogas pä nytt i den bildade föreningen med formeln (XII) ,
5. OH ° (xii) CF3CONH 0 OH 10 varvid erhälles ett skyddat derivat av daunomycinon-derivatet med formeln (II), vilket har formeln (XIII) 15. pH 0 cf3conh o oh 0'h 20 och g) 4-aminoskyddsgruppen avlägsnas frän det skyddade deri-vatet med formeln (XIII), varvid erhälles daunomycinonde-rivatet med formeln (II). : 25
0 OH n
30 NH 2 0 OH oh 1 35 I;
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI920227A FI89496C (fi) | 1987-04-21 | 1992-01-17 | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8709353 | 1987-04-21 | ||
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB8803302 | 1988-02-12 | ||
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881792A0 FI881792A0 (fi) | 1988-04-18 |
| FI881792L FI881792L (fi) | 1988-10-22 |
| FI89263B FI89263B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89263C true FI89263C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=26292154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881792A FI89263C (fi) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (fi) |
| EP (2) | EP0288268B1 (fi) |
| JP (1) | JP2651414B2 (fi) |
| KR (1) | KR880012627A (fi) |
| CN (2) | CN1022038C (fi) |
| AT (2) | ATE83239T1 (fi) |
| AU (2) | AU600816B2 (fi) |
| CA (2) | CA1315775C (fi) |
| CS (2) | CS270585B2 (fi) |
| DE (2) | DE3876482T2 (fi) |
| DK (2) | DK170405B1 (fi) |
| ES (2) | ES2042737T3 (fi) |
| FI (1) | FI89263C (fi) |
| GR (2) | GR3007163T3 (fi) |
| HR (2) | HRP920898B1 (fi) |
| HU (2) | HU200188B (fi) |
| IE (1) | IE63510B1 (fi) |
| IL (1) | IL86088A (fi) |
| MY (2) | MY103365A (fi) |
| NO (1) | NO168702C (fi) |
| NZ (1) | NZ224252A (fi) |
| PT (2) | PT87270B (fi) |
| SI (1) | SI8810759A8 (fi) |
| SU (2) | SU1614764A3 (fi) |
| YU (2) | YU46455B (fi) |
| ZA (1) | ZA882732B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| TWI337877B (en) * | 2003-07-18 | 2011-03-01 | Santarus Inc | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| US9828405B2 (en) | 2013-04-29 | 2017-11-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Morpholinyl anthracycline derivatives |
| US20170312290A1 (en) | 2014-11-05 | 2017-11-02 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| ATE8401T1 (de) * | 1980-11-01 | 1984-07-15 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel. |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| WO1985001726A1 (en) * | 1983-10-19 | 1985-04-25 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Ceased
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89263C (fi) | 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning | |
| US4327029A (en) | Anthracycline derivatives, their preparation and use | |
| DK170157B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon | |
| CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0051279B1 (en) | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions | |
| EP0022515B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them | |
| US5218130A (en) | 4-substituted anthracyclinones and their preparation | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| EP0457215B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| KR100279567B1 (ko) | 17베타-치환-4-아자안드로스탄 유도체의 신규한 제조방법 | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| Chari et al. | Synthesis of Xanthone‐O‐Glycosides. II.. Synthesis of 1‐O‐β‐glycosides | |
| JPH07224067A (ja) | ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 | |
| CA2032974A1 (en) | Process for the preparation of glycosylanthracyclinones | |
| SK278717B6 (sk) | Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô | |
| SI9010399A (sl) | Postopek za pripravo antraciklinonov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |