JPH07224067A - ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 - Google Patents
７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法Info
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- JPH07224067A JPH07224067A JP1861294A JP1861294A JPH07224067A JP H07224067 A JPH07224067 A JP H07224067A JP 1861294 A JP1861294 A JP 1861294A JP 1861294 A JP1861294 A JP 1861294A JP H07224067 A JPH07224067 A JP H07224067A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 スタウロスポリン、Ｋ−２５２、それらの誘
導体等の７−無置換スタウロスポリン系化合物に不活性
溶媒中低級アルコールの存在下キノン系酸化剤を反応さ
せることを特徴とする７−アルコキシスタウロスポリン
系化合物の製造法、および７−無置換スタウロスポリン
系化合物に不活性溶媒中低級アルコールの存在下キノン
系酸化剤を反応させ、得られた７−アルコキシスタウロ
スポリン系化合物を酸加水分解することを特徴とする７
−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物の製造法であ
る。 【効果】 本発明によれば、抗菌作用、抗腫瘍作用、細
胞生育阻害作用、プロティンキナーゼＣ阻害作用等の薬
理作用を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合
物およびその中間体を従来公知の方法よりを簡便かつ高
収率で得ることができる。
導体等の７−無置換スタウロスポリン系化合物に不活性
溶媒中低級アルコールの存在下キノン系酸化剤を反応さ
せることを特徴とする７−アルコキシスタウロスポリン
系化合物の製造法、および７−無置換スタウロスポリン
系化合物に不活性溶媒中低級アルコールの存在下キノン
系酸化剤を反応させ、得られた７−アルコキシスタウロ
スポリン系化合物を酸加水分解することを特徴とする７
−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物の製造法であ
る。 【効果】 本発明によれば、抗菌作用、抗腫瘍作用、細
胞生育阻害作用、プロティンキナーゼＣ阻害作用等の薬
理作用を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合
物およびその中間体を従来公知の方法よりを簡便かつ高
収率で得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用、抗腫瘍作
用、細胞生育阻害作用、プロテインキナーゼＣ阻害作用
等の薬理作用を有し、スタウロスポリン、Ｋ−２５２、
それらの誘導体等であるスタウロスポリン系化合物の７
−ヒドロキシ体およびその中間体の新規製造法に関す
る。
用、細胞生育阻害作用、プロテインキナーゼＣ阻害作用
等の薬理作用を有し、スタウロスポリン、Ｋ−２５２、
それらの誘導体等であるスタウロスポリン系化合物の７
−ヒドロキシ体およびその中間体の新規製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、スタウロスポリン、Ｋ−２５２、
ＳＦ−２３７０、ＵＣＮ−０１、ＴＡＮ−１０３０Ａ、
ＴＡＮ９９９、ＲＫ−２８６Ｃ，Ｄ、ＲＫ−１４０９Ｂ
などのインドロピロロカルバゾール骨格を有する物質
（以下、「スタウロスポリン系物質」と総称することが
ある）およびそれらの誘導体が種々報告されている。特
に、特公平５−７４５９５号公報には、発酵法により抗
菌作用および抗腫瘍作用を有する次式（４）
ＳＦ−２３７０、ＵＣＮ−０１、ＴＡＮ−１０３０Ａ、
ＴＡＮ９９９、ＲＫ−２８６Ｃ，Ｄ、ＲＫ−１４０９Ｂ
などのインドロピロロカルバゾール骨格を有する物質
（以下、「スタウロスポリン系物質」と総称することが
ある）およびそれらの誘導体が種々報告されている。特
に、特公平５−７４５９５号公報には、発酵法により抗
菌作用および抗腫瘍作用を有する次式（４）
【０００３】
【化１】 で表されるＵＣＮ−０１、すなわち７−ヒドロキシスタ
ウロスポリンが得られることが開示されている。特開平
１−１６８６８９号公報には、抗腫瘍作用およびプロテ
インキナーゼＣ阻害作用を有する次式（５）
ウロスポリンが得られることが開示されている。特開平
１−１６８６８９号公報には、抗腫瘍作用およびプロテ
インキナーゼＣ阻害作用を有する次式（５）
【０００４】
【化２】 で表される７−ヒドロキシ−Ｋ−２５２誘導体が開示さ
れ、次式（６）
れ、次式（６）
【０００５】
【化３】 で表されるＫ−２５２をＰｂ（ＯＡｃ）4 による酸化反
応により製造する合成法が報告されている。
応により製造する合成法が報告されている。
【０００６】ＷＯ８９／０７１０５号国際公開明細書に
は、細胞生育阻害作用およびプロテインキナーゼＣ阻害
作用を有する７−ヒドロキシまたはメトキシスタウロス
ポリン誘導体が開示され、上記と同様な酸化反応により
製造する合成法が報告されている。
は、細胞生育阻害作用およびプロテインキナーゼＣ阻害
作用を有する７−ヒドロキシまたはメトキシスタウロス
ポリン誘導体が開示され、上記と同様な酸化反応により
製造する合成法が報告されている。
【０００７】上記の通り、スタウロスポリン系物質また
はその７位に置換基を有しない誘導体から７−ヒドロキ
シ体を化学的に合成するには、上記のＰｂ（ＯＡｃ）4
による酸化反応は重要な反応である。
はその７位に置換基を有しない誘導体から７−ヒドロキ
シ体を化学的に合成するには、上記のＰｂ（ＯＡｃ）4
による酸化反応は重要な反応である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ｐｂ
（ＯＡｃ）4 による酸化反応は、収率が低く、反応後の
鉛廃棄物処理の問題もあり、産業上好ましくなく、また
目的物を医薬として使用するに当たっては重金属残留の
恐れもある等、種々の問題がある。スタウロスポリン系
物質またはその７位に置換基を有しない誘導体の７位を
酸化し得る酸化剤としては、他にｔ−ブチルヒドロペル
オキシドとマンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネートを
用いる方法（特開平４−１４５０８５号公報）、無水ク
ロム酸を用いる方法（特開平５−２４７０５５号公報）
等が知られているが、これらは７−オキソ体にまで酸化
され、効率よく、且つ産業的に問題のないスタウロスポ
リン系物質およびその７位に置換基を有しない誘導体の
７−ヒドロキシ体の新規合成法が望まれていた。
（ＯＡｃ）4 による酸化反応は、収率が低く、反応後の
鉛廃棄物処理の問題もあり、産業上好ましくなく、また
目的物を医薬として使用するに当たっては重金属残留の
恐れもある等、種々の問題がある。スタウロスポリン系
物質またはその７位に置換基を有しない誘導体の７位を
酸化し得る酸化剤としては、他にｔ−ブチルヒドロペル
オキシドとマンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネートを
用いる方法（特開平４−１４５０８５号公報）、無水ク
ロム酸を用いる方法（特開平５−２４７０５５号公報）
等が知られているが、これらは７−オキソ体にまで酸化
され、効率よく、且つ産業的に問題のないスタウロスポ
リン系物質およびその７位に置換基を有しない誘導体の
７−ヒドロキシ体の新規合成法が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記の問題点を解決し、高収率で、かつ産業上適用し得
る合成法について種々研究を続けた結果、スタウロスポ
リンに不活性溶媒中低級アルコールの存在下キノン系酸
化剤を反応させ、得られた７−アルコキシスタウロスポ
リンを加水分解することにより７−ヒドロキシスタウロ
スポリンが高収率で得られることを見出した。本発明
は、上記の知見に基づいて完成されたものである。
上記の問題点を解決し、高収率で、かつ産業上適用し得
る合成法について種々研究を続けた結果、スタウロスポ
リンに不活性溶媒中低級アルコールの存在下キノン系酸
化剤を反応させ、得られた７−アルコキシスタウロスポ
リンを加水分解することにより７−ヒドロキシスタウロ
スポリンが高収率で得られることを見出した。本発明
は、上記の知見に基づいて完成されたものである。
【００１０】すなわち、本発明は、置換テトラヒドロピ
ラン環または置換テトラヒドロフラン環を有する７−無
置換スタウロスポリン系化合物（以下、単に「７−無置
換スタウロスポリン系化合物」と称する）に不活性溶媒
中低級アルコールの存在下キノン系酸化剤を反応させる
ことを特徴とする置換テトラヒドロピラン環または置換
テトラヒドロフラン環を有する７−アルコキシスタウロ
スポリン系化合物（以下、単に「７−アルコキシスタウ
ロスポリン系化合物」と称する）の製造法を提供するも
のである。
ラン環または置換テトラヒドロフラン環を有する７−無
置換スタウロスポリン系化合物（以下、単に「７−無置
換スタウロスポリン系化合物」と称する）に不活性溶媒
中低級アルコールの存在下キノン系酸化剤を反応させる
ことを特徴とする置換テトラヒドロピラン環または置換
テトラヒドロフラン環を有する７−アルコキシスタウロ
スポリン系化合物（以下、単に「７−アルコキシスタウ
ロスポリン系化合物」と称する）の製造法を提供するも
のである。
【００１１】また、本発明は、７−アルコキシスタウロ
スポリン系化合物を酸加水分解することを特徴とする置
換テトラヒドロピラン環または置換テトラヒドロフラン
環を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物
（以下、単に「７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合
物」と称する）の製造法を提供するものである。
スポリン系化合物を酸加水分解することを特徴とする置
換テトラヒドロピラン環または置換テトラヒドロフラン
環を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物
（以下、単に「７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合
物」と称する）の製造法を提供するものである。
【００１２】さらにまた、本発明は７−無置換スタウロ
スポリン系化合物に不活性溶媒中低級アルコールの存在
下キノン系酸化剤を反応させ、得られた７−アルコキシ
スタウロスポリン系化合物を酸加水分解することを特徴
とする７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物の製造
法を提供するものである。
スポリン系化合物に不活性溶媒中低級アルコールの存在
下キノン系酸化剤を反応させ、得られた７−アルコキシ
スタウロスポリン系化合物を酸加水分解することを特徴
とする７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物の製造
法を提供するものである。
【００１３】本発明において出発物質として使用される
７−無置換スタウロスポリン系化合物とは、スタウロス
ポリン、Ｋ−２５２、ＳＦ−２３７０、ＴＡＮ−１０３
０Ａ、ＴＡＮ９９９、ＲＫ−１４０９Ｂ等のインドロピ
ロロカルバゾール骨格を有し、且つ置換テトラヒドロピ
ラン環または置換テトラヒドロフラン環を構成している
物質、いわゆるスタウロスポリン系物質およびそれらの
７位が置換されていない誘導体を示すものである。上記
７−無置換スタウロスポリン系化合物の例を一般式で示
せば、例えば、次の一般式（１）
７−無置換スタウロスポリン系化合物とは、スタウロス
ポリン、Ｋ−２５２、ＳＦ−２３７０、ＴＡＮ−１０３
０Ａ、ＴＡＮ９９９、ＲＫ−１４０９Ｂ等のインドロピ
ロロカルバゾール骨格を有し、且つ置換テトラヒドロピ
ラン環または置換テトラヒドロフラン環を構成している
物質、いわゆるスタウロスポリン系物質およびそれらの
７位が置換されていない誘導体を示すものである。上記
７−無置換スタウロスポリン系化合物の例を一般式で示
せば、例えば、次の一般式（１）
【００１４】
【化４】 （式中、環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよい芳
香環、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基、Ｚは−Ｃ
Ｈ（ＯＭｅ）−ＣＨ（ＮＲ2 Ｒ3 ）−、−ＣＨ（ＯＭ
ｅ）−ＣＨ（＝ＮＯＨ）−、−ＣＲ5 （ＯＲ4 ）−また
は−ＣＨ（ＯＲ11）−ＣＨＲ12−、Ｒ2 は水素原子また
はメチル基、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、ホルミ
ル、低級アルカノイル、保護されていてもよい水酸基、
アミノ酸のアシル残基またはアミノ基の保護基、Ｒ4 は
水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたは水酸
基の保護基、Ｒ5 は−ＣＯＯＲ6 、−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、
−ＣＨ 2 Ｒ9 または−ＣＨ2 Ｒ11基、Ｒ6 は水素原子、
低級アルキルまたはカルボキシル基の保護基、Ｒ7 は水
素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミ
ノ低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル基、Ｒ
8 は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ9 はＲ4
と一緒にて−Ｏ−（Ｃ＝Ｓ）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ
−ＳＯ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −または−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｓ）−を形成し、Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルカノイルアミノ、アジド、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルホニル、グアニジノ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、ベンジルアミノ、モルホリ
ノまたはピロリジノ基、Ｒ11は水素原子、メチルまたは
低級アルカノイル基、Ｒ12は水素原子または水酸基を示
す）で表される化合物を挙げることができる。
香環、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基、Ｚは−Ｃ
Ｈ（ＯＭｅ）−ＣＨ（ＮＲ2 Ｒ3 ）−、−ＣＨ（ＯＭ
ｅ）−ＣＨ（＝ＮＯＨ）−、−ＣＲ5 （ＯＲ4 ）−また
は−ＣＨ（ＯＲ11）−ＣＨＲ12−、Ｒ2 は水素原子また
はメチル基、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、ホルミ
ル、低級アルカノイル、保護されていてもよい水酸基、
アミノ酸のアシル残基またはアミノ基の保護基、Ｒ4 は
水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたは水酸
基の保護基、Ｒ5 は−ＣＯＯＲ6 、−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、
−ＣＨ 2 Ｒ9 または−ＣＨ2 Ｒ11基、Ｒ6 は水素原子、
低級アルキルまたはカルボキシル基の保護基、Ｒ7 は水
素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミ
ノ低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル基、Ｒ
8 は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ9 はＲ4
と一緒にて−Ｏ−（Ｃ＝Ｓ）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ
−ＳＯ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −または−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｓ）−を形成し、Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルカノイルアミノ、アジド、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルホニル、グアニジノ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、ベンジルアミノ、モルホリ
ノまたはピロリジノ基、Ｒ11は水素原子、メチルまたは
低級アルカノイル基、Ｒ12は水素原子または水酸基を示
す）で表される化合物を挙げることができる。
【００１５】化合物（１）の一般式（１）中の各基は、
次の通り定義され得る。環Ａおよび環Ｂで示される芳香
環において置換してもよい置換基としては、同一または
異なり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
低級アルキル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル基が挙げられる。
次の通り定義され得る。環Ａおよび環Ｂで示される芳香
環において置換してもよい置換基としては、同一または
異なり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
低級アルキル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル基が挙げられる。
【００１６】基Ｒ1 の定義における低級アルキルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙
げられる。
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙
げられる。
【００１７】基Ｚで示される−ＣＨ（ＯＭｅ）−ＣＨ
（ＮＲ2 Ｒ3 ）−、−ＣＨ（ＯＭｅ）−ＣＨ（＝ＮＯ
Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＭｅ）−ＣＨ（ＯＲ4 ）−、−ＣＲ
5 （ＯＲ 4 ）−または−ＣＨ（ＯＲ11）−ＣＨＲ12−は
各々前方の置換位置が＝Ｃ（Ｍｅ）−に置換し、後方の
置換位置が−ＣＨ2 −に置換されるものであって、次式
（７）、（８）、（９）および（１０）
（ＮＲ2 Ｒ3 ）−、−ＣＨ（ＯＭｅ）−ＣＨ（＝ＮＯ
Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＭｅ）−ＣＨ（ＯＲ4 ）−、−ＣＲ
5 （ＯＲ 4 ）−または−ＣＨ（ＯＲ11）−ＣＨＲ12−は
各々前方の置換位置が＝Ｃ（Ｍｅ）−に置換し、後方の
置換位置が−ＣＨ2 −に置換されるものであって、次式
（７）、（８）、（９）および（１０）
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
【化７】
【００２１】
【化８】 で示されるものである。
【００２２】基Ｒ3 の定義における低級アルキルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙
げられる。低級アルカノイルとは炭素数２〜５個の直鎖
または分鎖のアルカノイル基を示し、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。水
酸基の保護基とは糖化学において使用される公知の水酸
基の保護基を示し、例えばベンジル、ベンジルオキシメ
チル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。アミノ酸
のアシル残基とは、公知のアミノ酸のカルボキシル基の
水酸基を除いたアシル残基を示し、これらのアミノ酸と
しては、例えば、グリシン、アラニン、プロリン等が挙
げられる。アミノ基の保護基とは糖化学またはアミノ酸
化学において使用される公知のアミノ基の保護基を示
し、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル等が挙げられる。
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙
げられる。低級アルカノイルとは炭素数２〜５個の直鎖
または分鎖のアルカノイル基を示し、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。水
酸基の保護基とは糖化学において使用される公知の水酸
基の保護基を示し、例えばベンジル、ベンジルオキシメ
チル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。アミノ酸
のアシル残基とは、公知のアミノ酸のカルボキシル基の
水酸基を除いたアシル残基を示し、これらのアミノ酸と
しては、例えば、グリシン、アラニン、プロリン等が挙
げられる。アミノ基の保護基とは糖化学またはアミノ酸
化学において使用される公知のアミノ基の保護基を示
し、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル等が挙げられる。
【００２３】基Ｒ4 の定義における低級アルキルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。低級アルカノイルとは
炭素数２〜５個の直鎖または分鎖のアルカノイル基を示
し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル等が挙げられる。水酸基の保護基とは糖化学におい
て使用される公知の水酸基の保護基を示し、例えば、ベ
ンジル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル
等が挙げられる。
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。低級アルカノイルとは
炭素数２〜５個の直鎖または分鎖のアルカノイル基を示
し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル等が挙げられる。水酸基の保護基とは糖化学におい
て使用される公知の水酸基の保護基を示し、例えば、ベ
ンジル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル
等が挙げられる。
【００２４】基Ｒ6 の定義における低級アルキルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。カルボキシル基の保護
基とはアミノ酸化学において使用される公知のカルボキ
シル基の保護基を示し、例えば、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ベ
ンジル等が挙げられる。
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。カルボキシル基の保護
基とはアミノ酸化学において使用される公知のカルボキ
シル基の保護基を示し、例えば、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ベ
ンジル等が挙げられる。
【００２５】基Ｒ7 の定義における低級アルキルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。基Ｒ8 の定義における
低級アルキルとは炭素数１〜４個の直鎖または分鎖のア
ルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。基Ｒ8 の定義における
低級アルキルとは炭素数１〜４個の直鎖または分鎖のア
ルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００２６】基Ｒ10の定義における低級アルキルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。低級アルカノイルとは
炭素数２〜５個の直鎖または分鎖のアルカノイル基を示
し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル等が挙げられる。
素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示し、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。低級アルカノイルとは
炭素数２〜５個の直鎖または分鎖のアルカノイル基を示
し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル等が挙げられる。
【００２７】基Ｒ11の定義における低級アルカノイルと
は炭素数２〜５個の直鎖または分鎖のアルカノイル基を
示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル等が挙げられる。本発明の出発物質である７−無
置換スタウロスポリン系化合物、例えば、次式
は炭素数２〜５個の直鎖または分鎖のアルカノイル基を
示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル等が挙げられる。本発明の出発物質である７−無
置換スタウロスポリン系化合物、例えば、次式
【００２８】
【化９】 で表されるスタウロスポリンは特公昭５７−５３０７６
号公報、特開平３−２４４６８７号公報等に記載の方法
で製造され、スタウロスポリン誘導体は特開昭６４−３
４９８９号公報、ＷＯ８９／０７１０５号国際公開明細
書、特開平１−１４９７９１号公報、特開平３−７２４
８５号公報、特開平３−２２０１９４号公報、特開平４
−３６４１８６号公報等に記載の方法で製造され、ＴＡ
Ｎ−１０３０Ａおよびその誘導体は特開平１−２４６２
８８号公報等に記載の方法で製造される。
号公報、特開平３−２４４６８７号公報等に記載の方法
で製造され、スタウロスポリン誘導体は特開昭６４−３
４９８９号公報、ＷＯ８９／０７１０５号国際公開明細
書、特開平１−１４９７９１号公報、特開平３−７２４
８５号公報、特開平３−２２０１９４号公報、特開平４
−３６４１８６号公報等に記載の方法で製造され、ＴＡ
Ｎ−１０３０Ａおよびその誘導体は特開平１−２４６２
８８号公報等に記載の方法で製造される。
【００２９】また、ＴＡＮ９９９は特開平１−１４９７
９１号公報等に記載の方法で製造され、Ｋ−２５２（Ｋ
−２５２ａ，ＳＦ−２３７０と同一）は特公平３−６７
０７３号公報等に記載の方法で製造され、Ｋ−２５２誘
導体は特公平５−１７９４号公報、特公平５−１７９５
号公報、特開昭６３−２９５５８８号公報等に記載の方
法で製造され、ＳＦ−２３７０誘導体は特開昭６１−２
６８６８７号公報、特公平２−１５５５５号公報、特開
昭６２−２４０６８９号公報、特開平５−２４７０５４
号公報等に記載の方法で製造され、ＲＫ−１４０９Ｂは
特開平５−２２２０５４号公報等に記載の方法で製造さ
れる。
９１号公報等に記載の方法で製造され、Ｋ−２５２（Ｋ
−２５２ａ，ＳＦ−２３７０と同一）は特公平３−６７
０７３号公報等に記載の方法で製造され、Ｋ−２５２誘
導体は特公平５−１７９４号公報、特公平５−１７９５
号公報、特開昭６３−２９５５８８号公報等に記載の方
法で製造され、ＳＦ−２３７０誘導体は特開昭６１−２
６８６８７号公報、特公平２−１５５５５号公報、特開
昭６２−２４０６８９号公報、特開平５−２４７０５４
号公報等に記載の方法で製造され、ＲＫ−１４０９Ｂは
特開平５−２２２０５４号公報等に記載の方法で製造さ
れる。
【００３０】尚、以下の本発明の方法において、定義し
た基が実施方法の条件下変化するかまたは方法を実施す
るのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、
例えば官能基の保護、脱保護等の手段〔例えばプロテク
ティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス、グリーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・
インコーポレイテッド（１９９１）参照〕に付すのが好
ましい。
た基が実施方法の条件下変化するかまたは方法を実施す
るのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、
例えば官能基の保護、脱保護等の手段〔例えばプロテク
ティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス、グリーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・
インコーポレイテッド（１９９１）参照〕に付すのが好
ましい。
【００３１】本発明においては、７−無置換スタウロス
ポリン系化合物を７−アルコキシスタウロスポリン系化
合物に変換する工程は、不活性溶媒中、低級アルコール
の存在下、キノン系酸化剤を反応させることにより行わ
れる。上記７−アルコキシスタウロスポリン系化合物の
例を一般式で示せば、例えば、次の一般式（２）
ポリン系化合物を７−アルコキシスタウロスポリン系化
合物に変換する工程は、不活性溶媒中、低級アルコール
の存在下、キノン系酸化剤を反応させることにより行わ
れる。上記７−アルコキシスタウロスポリン系化合物の
例を一般式で示せば、例えば、次の一般式（２）
【００３２】
【化１０】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ1
およびＺは前記と同じ意味を有する）で表される化合物
を挙げることができる。
およびＺは前記と同じ意味を有する）で表される化合物
を挙げることができる。
【００３３】上記の基Ｒの定義における低級アルキル基
とは炭素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示
し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等が挙げられる。上記の反応に使用される不活性溶媒と
しては、例えばベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。好
ましい溶媒としてはジクロロメタンがその一例である。
とは炭素数１〜４個の直鎖または分鎖のアルキル基を示
し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等が挙げられる。上記の反応に使用される不活性溶媒と
しては、例えばベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。好
ましい溶媒としてはジクロロメタンがその一例である。
【００３４】上記反応に使用される低級アルコールとし
ては、炭素数１〜４個の直鎖または分鎖を有するアルカ
ノールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール等である。低級
アルコールの使用割合は７−無置換スタウロスポリン系
化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは１０〜２０
倍モル使用するのが適当である。
ては、炭素数１〜４個の直鎖または分鎖を有するアルカ
ノールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール等である。低級
アルコールの使用割合は７−無置換スタウロスポリン系
化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは１０〜２０
倍モル使用するのが適当である。
【００３５】上記反応に使用されるキノン系酸化剤とし
ては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベン
ゾキノン、クロラニル、ｏ−クロラニル等が挙げられ
る。キノン系酸化剤の使用割合は７−無置換スタウロス
ポリン系化合物に対して１．０〜１．５倍モル、好まし
くは１．０〜１．２倍モルである。上記の反応温度は０
〜６０℃程度、好ましくは１０〜３０℃の範囲で行われ
る。反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により追跡で
きるので、７−無置換スタウロスポリン系化合物の消失
を待って適宜反応を終了させればよいが、通常は２〜１
０時間程度で反応終了する。
ては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベン
ゾキノン、クロラニル、ｏ−クロラニル等が挙げられ
る。キノン系酸化剤の使用割合は７−無置換スタウロス
ポリン系化合物に対して１．０〜１．５倍モル、好まし
くは１．０〜１．２倍モルである。上記の反応温度は０
〜６０℃程度、好ましくは１０〜３０℃の範囲で行われ
る。反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により追跡で
きるので、７−無置換スタウロスポリン系化合物の消失
を待って適宜反応を終了させればよいが、通常は２〜１
０時間程度で反応終了する。
【００３６】このようにして得られた反応液から目的の
７−アルコキシスタウロスポリン系化合物を採取するに
は、反応液に７−アルコキシスタウロスポリン系化合物
を抽出するための非親水性有機溶媒、例えば酢酸エチル
等を加え、弱アルカリ性水で洗浄後、有機溶媒を留去す
ることにより行われる。７−アルコキシスタウロスポリ
ン系化合物をさらに精製する場合には、有機化合物を精
製する公知の手段により、例えば抽出、結晶化、クロマ
トグラフィー等を適宜組み合わせることにより行えばよ
い。
７−アルコキシスタウロスポリン系化合物を採取するに
は、反応液に７−アルコキシスタウロスポリン系化合物
を抽出するための非親水性有機溶媒、例えば酢酸エチル
等を加え、弱アルカリ性水で洗浄後、有機溶媒を留去す
ることにより行われる。７−アルコキシスタウロスポリ
ン系化合物をさらに精製する場合には、有機化合物を精
製する公知の手段により、例えば抽出、結晶化、クロマ
トグラフィー等を適宜組み合わせることにより行えばよ
い。
【００３７】このようにして得られた７−アルコキシス
タウロスポリン系化合物をさらに７−ヒドロキシスタウ
ロスポリン系化合物に変換する場合は、次の工程により
行われる。すなわち、７−アルコキシスタウロスポリン
系化合物を酸加水分解反応を行う工程である。この７−
ヒドロキシスタウロスポリン系化合物の例としては、例
えば、一般式（３）
タウロスポリン系化合物をさらに７−ヒドロキシスタウ
ロスポリン系化合物に変換する場合は、次の工程により
行われる。すなわち、７−アルコキシスタウロスポリン
系化合物を酸加水分解反応を行う工程である。この７−
ヒドロキシスタウロスポリン系化合物の例としては、例
えば、一般式（３）
【００３８】
【化１１】 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ1 およびＺは前記と同じ意味を
有する）で表される化合物またはその塩をを挙げること
ができる。
有する）で表される化合物またはその塩をを挙げること
ができる。
【００３９】上記の酸加水分解反応は不活性溶媒中で行
うのが好ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル
系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン等
を使用するのがよい。
うのが好ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル
系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン等
を使用するのがよい。
【００４０】上記の酸加水分解反応に使用される酸とし
ては、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸、無水リン酸、ピロリ
ン酸等のリン酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸化合物
を用いるのが好ましい。通常、加水分解反応に必要な水
は７−アルコキシスタウロスポリン系化合物に対して５
〜１００倍モル程度、好ましくは１０〜２０倍モル程度
である。反応温度は２０〜１００℃程度、好ましくは４
０〜７０℃の範囲で行われる。反応経過はＴＬＣ、ＨＰ
ＬＣ等により追跡できるので、７−ヒドロキシスタウロ
スポリン系化合物が最大に生成されるのを待って適宜反
応を終了させればよい。通常は２〜１０時間程度で反応
は終了する。
ては、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸、無水リン酸、ピロリ
ン酸等のリン酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸化合物
を用いるのが好ましい。通常、加水分解反応に必要な水
は７−アルコキシスタウロスポリン系化合物に対して５
〜１００倍モル程度、好ましくは１０〜２０倍モル程度
である。反応温度は２０〜１００℃程度、好ましくは４
０〜７０℃の範囲で行われる。反応経過はＴＬＣ、ＨＰ
ＬＣ等により追跡できるので、７−ヒドロキシスタウロ
スポリン系化合物が最大に生成されるのを待って適宜反
応を終了させればよい。通常は２〜１０時間程度で反応
は終了する。
【００４１】このようにした得られた反応液から７−ヒ
ドロキシスタウロスポリン系化合物を採取するには、反
応液をアルカリ水溶液で中和し、析出した生成物を濾取
し、洗浄、乾燥することにより行われる。７−ヒドロキ
シスタウロスポリン系化合物をさらに精製する場合に
は、有機化合物を精製する公知の手段により、例えば抽
出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み合わせること
により行えばよい。
ドロキシスタウロスポリン系化合物を採取するには、反
応液をアルカリ水溶液で中和し、析出した生成物を濾取
し、洗浄、乾燥することにより行われる。７−ヒドロキ
シスタウロスポリン系化合物をさらに精製する場合に
は、有機化合物を精製する公知の手段により、例えば抽
出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み合わせること
により行えばよい。
【００４２】上記の７−アルコキシスタウロスポリン系
化合物または７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物
中にアミノ基、水酸基および／またはカルボキシル基の
保護基を有し、該保護基を脱離する必要がある場合に
は、糖化学またはアミノ酸化学においてアミノ基、水酸
基およびカルボキシル基の保護基の脱離化に使用される
公知の方法により脱離すればよい。
化合物または７−ヒドロキシスタウロスポリン系化合物
中にアミノ基、水酸基および／またはカルボキシル基の
保護基を有し、該保護基を脱離する必要がある場合に
は、糖化学またはアミノ酸化学においてアミノ基、水酸
基およびカルボキシル基の保護基の脱離化に使用される
公知の方法により脱離すればよい。
【００４３】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、これにより本発明が限定されるものでは
ない。 実施例１ 化合物Ａの製造
に説明するが、これにより本発明が限定されるものでは
ない。 実施例１ 化合物Ａの製造
【００４４】
【化１２】 ４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）スタウロスポリン９４４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、これにメタノール
１ｍｌおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン４１０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加
え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸
エチル６０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
６０ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して化合物Ａの７−エピ混合物
９７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ル）スタウロスポリン９４４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、これにメタノール
１ｍｌおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン４１０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加
え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸
エチル６０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
６０ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して化合物Ａの７−エピ混合物
９７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５０℃）δ；
９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．９１（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、８．３４、８．３２（ｅａｃｈ ｄ，ｔ
ｏｔａｌ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，
２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈ
ｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．７−４．５（ｍ，３
Ｈ）、４．３３、４．３０（ｅａｃｈ ｂｒｓ，ｔｏｔ
ａｌ，１Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｂｒ，
１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６９、２．６４
（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，
３Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，１Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）；１７１０，１３４０，１１４０ｃ
ｍ-1 ＭＳ（ｍ／ｚ）；６７０（Ｍ+ ） 元素分析（Ｃ32Ｈ29Ｎ4 Ｏ6 Ｃｌ3 ） 計算値；Ｃ：５７．２０，Ｈ：４．３５，Ｎ：８．３４ 測定値；Ｃ：５７．２５，Ｈ：４．１７，Ｎ：８．２９
９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．９１（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、８．３４、８．３２（ｅａｃｈ ｄ，ｔ
ｏｔａｌ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，
２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈ
ｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．７−４．５（ｍ，３
Ｈ）、４．３３、４．３０（ｅａｃｈ ｂｒｓ，ｔｏｔ
ａｌ，１Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｂｒ，
１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６９、２．６４
（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，
３Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，１Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）；１７１０，１３４０，１１４０ｃ
ｍ-1 ＭＳ（ｍ／ｚ）；６７０（Ｍ+ ） 元素分析（Ｃ32Ｈ29Ｎ4 Ｏ6 Ｃｌ3 ） 計算値；Ｃ：５７．２０，Ｈ：４．３５，Ｎ：８．３４ 測定値；Ｃ：５７．２５，Ｈ：４．１７，Ｎ：８．２９
【００４６】実施例２ 化合物Ｂの製造
【００４７】
【化１３】 化合物Ａ１４．７ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４９５ｍｌと１Ｎ−塩酸４９．５ｍ
ｌを加え、６０〜６５℃で３．５時間撹拌した。反応終
了後、反応液に３％−アンモニア水３００ｍｌを氷冷下
にて加え、析出した不溶物を濾取した。これを減圧乾燥
（５０℃、７時間）した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−２５％アンモ
ニア水＝９９：１：０．１）で精製し、化合物Ｂの７−
エピ混合物１２．４ｇ（１８．８ｍｍｏｌ，収率８５
％）を得た。
メチルホルムアミド４９５ｍｌと１Ｎ−塩酸４９．５ｍ
ｌを加え、６０〜６５℃で３．５時間撹拌した。反応終
了後、反応液に３％−アンモニア水３００ｍｌを氷冷下
にて加え、析出した不溶物を濾取した。これを減圧乾燥
（５０℃、７時間）した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−２５％アンモ
ニア水＝９９：１：０．１）で精製し、化合物Ｂの７−
エピ混合物１２．４ｇ（１８．８ｍｍｏｌ，収率８５
％）を得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５０℃）δ；
９．２３（ｍ，１Ｈ）、８．７−８．３（ｍ，２Ｈ）、
８．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、
６．５−６．３（ｍ，２Ｈ）、４．８−４．５（ｍ，２
Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、
２．８−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，４
Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）；１７１０，１３５０，１１４０ｃ
ｍ-1 ＭＳ（ｍ／ｚ）；６５６（Ｍ+ ） 元素分析（Ｃ31Ｈ27Ｎ4 Ｏ6 Ｃｌ3 ） 計算値；Ｃ：５６．５９，Ｈ：４．１４，Ｎ：８．５２ 測定値；Ｃ：５６．６８，Ｈ：４．０２，Ｎ：８．５４
９．２３（ｍ，１Ｈ）、８．７−８．３（ｍ，２Ｈ）、
８．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、
６．５−６．３（ｍ，２Ｈ）、４．８−４．５（ｍ，２
Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、
２．８−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，４
Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）；１７１０，１３５０，１１４０ｃ
ｍ-1 ＭＳ（ｍ／ｚ）；６５６（Ｍ+ ） 元素分析（Ｃ31Ｈ27Ｎ4 Ｏ6 Ｃｌ3 ） 計算値；Ｃ：５６．５９，Ｈ：４．１４，Ｎ：８．５２ 測定値；Ｃ：５６．６８，Ｈ：４．０２，Ｎ：８．５４
【００４９】実施例３ 化合物Ｃの製造
【００５０】
【化１４】 Ｋ−２５２ａ（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン０．２ｍｌとメタノール０．０４ｍｌの混液に溶
解し、これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチ
ル１０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌと１Ｎ−塩酸０．１ｍｌを加
え、６０〜６５℃で３．５時間撹拌した。
メタン０．２ｍｌとメタノール０．０４ｍｌの混液に溶
解し、これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチ
ル１０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌと１Ｎ−塩酸０．１ｍｌを加
え、６０〜６５℃で３．５時間撹拌した。
【００５１】反応終了後、反応液に３％−アンモニア水
０．３ｍｌを氷冷下にて加え、析出した不溶物を濾取し
た。これを減圧乾燥（５０℃、７時間）した後、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル−２５％アンモニア水＝９９：１：０．１）で精製
し、化合物Ｃの７−エピ混合物３．５ｍｇ（０．００７
２ｍｍｏｌ，収率７２％）を得た。得られた物質は特開
平１−１６８６８９号公報記載の化合物５のＮＭＲおよ
びマススペクトル分析結果と一致した。
０．３ｍｌを氷冷下にて加え、析出した不溶物を濾取し
た。これを減圧乾燥（５０℃、７時間）した後、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル−２５％アンモニア水＝９９：１：０．１）で精製
し、化合物Ｃの７−エピ混合物３．５ｍｇ（０．００７
２ｍｍｏｌ，収率７２％）を得た。得られた物質は特開
平１−１６８６８９号公報記載の化合物５のＮＭＲおよ
びマススペクトル分析結果と一致した。
【００５２】
【発明の効果】本発明によれば、抗菌活性、抗腫瘍活
性、細胞生育阻害作用、プロテインキナーゼＣ阻害作用
等の薬理作用を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン
系化合物を従来公知の方法より簡便かつ高収率で得るこ
とができる。
性、細胞生育阻害作用、プロテインキナーゼＣ阻害作用
等の薬理作用を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン
系化合物を従来公知の方法より簡便かつ高収率で得るこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 498/22 209:00 273:06 309:14） (Ｃ０７Ｄ 498/22 209:00 273:06 309:28） (Ｃ０７Ｄ 498/22 209:00 307:24） (Ｃ０７Ｄ 498/22 209:00 273:06 309:10） (72)発明者 大村 智 東京都世田谷区瀬田５丁目12番７号
Claims (3)
- 【請求項１】 置換テトラヒドロピラン環または置換テ
トラヒドロフラン環を有する７−無置換スタウロスポリ
ン系化合物に不活性溶媒中低級アルコールの存在下キノ
ン系酸化剤を反応させることを特徴とする置換テトラヒ
ドロピラン環または置換テトラヒドロフラン環を有する
７−アルコキシスタウロスポリン系物質化合物の製造
法。 - 【請求項２】 置換テトラヒドロピラン環または置換テ
トラヒドロフラン環を有する７−アルコキシスタウロス
ポリン系化合物を酸加水分解することを特徴とする置換
テトラヒドロピラン環または置換テトラヒドロフラン環
を有する７−ヒドロキシスタウロスポリン系物質化合物
の製造法。 - 【請求項３】 置換テトラヒドロピラン環または置換テ
トラヒドロフラン環を有する７−無置換スタウロスポリ
ン系化合物に不活性溶媒中低級アルコールの存在下キノ
ン系酸化剤を反応させ、得られた置換テトラヒドロピラ
ン環または置換テトラヒドロフラン環を有する７−アル
コキシスタウロスポリン系化合物を酸加水分解すること
を特徴とする置換テトラヒドロピラン環または置換テト
ラヒドロフラン環を有する７−ヒドロキシスタウロスポ
リン系物質化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1861294A JPH07224067A (ja) | 1994-02-15 | 1994-02-15 | ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1861294A JPH07224067A (ja) | 1994-02-15 | 1994-02-15 | ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07224067A true JPH07224067A (ja) | 1995-08-22 |
Family
ID=11976460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1861294A Withdrawn JPH07224067A (ja) | 1994-02-15 | 1994-02-15 | ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07224067A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6472385B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-10-29 | Trustees Of Darmouth College | Compositions and methods to enhance cancer chemotherapy in p53 defective tumors |
| WO2011103586A3 (en) * | 2010-02-22 | 2011-12-29 | The Johns Hopkins University | Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with 7-hydroxystaurosporine |
-
1994
- 1994-02-15 JP JP1861294A patent/JPH07224067A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6472385B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-10-29 | Trustees Of Darmouth College | Compositions and methods to enhance cancer chemotherapy in p53 defective tumors |
| WO2011103586A3 (en) * | 2010-02-22 | 2011-12-29 | The Johns Hopkins University | Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with 7-hydroxystaurosporine |
| US9101567B2 (en) | 2010-02-22 | 2015-08-11 | The Johns Hopkins University | Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with 7-hydroxystaurosporine |
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