SU873889A3 - Способ получени 6-N-замещенного 3-N-формилканамицина - Google Patents
Способ получени 6-N-замещенного 3-N-формилканамицина Download PDFInfo
- Publication number
- SU873889A3 SU873889A3 SU792807718A SU2807718A SU873889A3 SU 873889 A3 SU873889 A3 SU 873889A3 SU 792807718 A SU792807718 A SU 792807718A SU 2807718 A SU2807718 A SU 2807718A SU 873889 A3 SU873889 A3 SU 873889A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- water
- acetyl
- formylcanamycin
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
получают путем алкилировани про- межуточных соединений общей формулы . 1, где R и R имеют приведенные значени , в результате образуетс соединение формулы
где Rl , R и R3
имеют значени . указанные выше,
формильна группа и группа R уда л ютс обычными способами и выдел етс соединение формулы Г.
Промежуточные б-N-замещенные 3-N-формилкамициновые соединени формулы Г, приведенной выше, вл ютс новыми соединени ми, и согласно насто щему изобретению, их получают по способу, основанному на известной реакции формилировани аминов ,
Согласно способу получени 6-Ы-замещенного 3-N -формилканамицина общей формулы I, соединение общей формулы
НО ..cJHzNHB
-НО J|ч
ннг
где R и R имеют указанные выше значени ,
формилируют 4-нитрофенилформиатом в водном растворителе в присутствии основани , и полученное соединение подвергают селективному гидролизу дл удалени формильной группы из 1-амино-положёни , при этом формильна группа в 3-положении остаетс нетронутой. Селективный гидролиз осуществл ют разбавлением раствором гидрата окиси натри или кали при рН 12,0-12,5.
-В качестве исходного соединени обычно используют 1 ,б-ди-N-aцeтил{caнaмицин А или 2 ,з,б-три-N-ацетилканамицин В,
-Подход щими растворител ми дл проведени реакции вл ютс водный диоксан, водный тетрагидрофуран или диметилформамид, реакци осуществл етс путем добавлени порци ми избытка . (например трехкратного) 4 -нитрофенилформиата к производному канамицина.
Дл облегчени протекани реакции в смесь добавл етс органическое основание, в качестве которого может быть использован, например, триэтиламин . На каждую реакционноспособную аминную группу предпочтительно вводить не Менее одного эквивалента основани . Реакци формилировани обычно заканчиваетс примерно за 24 ч при комнатной температуре, посл чего продукт можно извлекать обычными методами, например упариванием растворител или осаждением и при необходимости продукт может дополнительно очищатьс .
Стади селективного гидролиза обычно осуществл етс с использова-. ниеьа 1,3-ди-Ы-формильного соединеJ и , растворенного в воде или водйом органическом растворителе, например, водном диоксане или водном тетрагидрофуране, с помощью разбавленного раствора гидрооксида натри или кали и рН раствора тщательно доводитс до значений, лежащих в пределах 12,0-12,5. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких дней, причем ход реакции контролируетс с помощью тонкослойной хроматографии до тех пор, пока не завершитс превращение в 3-N-фopмилпpoизвoдн.oe формулы 1. Затем раствор нейтрализуют добавлением кислоты или, что более удобно, добавлением ионообменной смолы в форме . Преимуществом этого вл етс предотвращение накоплени неорганического материала в растворе, а также абсорбци смолой любых побочных продуктов, которые могут расщепл ть как 1 так и 3-формильные . Продукт, наконец, выдел ют обычными методами, например упариванием до небольшого объема и осаждением органическим растворителе например, изопропанолом. При необходимости далее можно продукт подвергнуть хроматографической очистке, но в общем он достаточно чист дл использовани .непосредственно в реакци х получени соединений формулы I
Способ получени соединений формулы 1 можно провести с использованием З, б-ди Ы-ацетилканамицина А дл получени соединени формулы 11/ в которой Н - ацетил и R - оксигруппа . Аналогично дл получ:ени соединени формулы 1, в которой R - группа R - ацетил, может быть использован 2 , 3, б -три-N-ацетилканамицин В.
Claims (3)
- Тонкослойную хроматографию провод т на пластинах из двуокиси кремний использу .указанную систему растворителей . П тна наблюдают после высушивани пластин с помощью распыле1НИЯ на них 5%-ного раствора трет-бутил-гипохлорита в циклогексане, и высушивани пластин при 10 мин в термостате с вентил цией, охлаждени и опрыскивани раствором крахмала и йодистого кали . Тонкослойный электрофорез провод т на 20 см пластинах из двуокиси кремни с разностью потенциалов 900 В 45 мин. Электролит представл ет собой смесь муравьиной и уксусной кислот с рН 2/ определение производ т, как описано выше. Пример 1. Получение 3,б - ди-N-ацетил-З-Ы-формилканамицина А А) . К суспензии з ,б -ацетил канамицина А (3,9 г) в воде (21 мл) и тетрагидрофурана (21 мл), содержащего триэтиламин (6,91 г), на прот жении 45 мин порци ми добавл ют 4-нитрофенилформиат (6,88 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем упаривают до небольшого объема, вытесн последние следы воды азеотропной перегонкой с изопропинолом (конечный объем 35 мл) Из раствора осаждают 3,6-ди-М-ацетил-1 ,З-ди-Ы-форми канамидин А (2,41), который затем фильтруют и сушат род вакуумом при 50°С. При тонкослойном электрофорезе (рН-2) соединение даст величину 0,09, соответствующую канамицину А. Тонкослойной хроматографией при использовании .в качестве элюента метэ нола, этилацетата, аммиака, воды (40:40sl: 30)получают значение R . В). Продукт, полученный по пункту А (2,4 г) раствор ют в воде (72 мл} и рН раствора довод т до 12,0-12,5 с помощью 2 н. раствора гидроокиси натри (2,0 мл). Раствор перемешиваю при комнатной температуре 7 дн, поддержива рН между 12,0 и 12,5, а затем нейтрализуют добавлением ионообменной смолы Амберлит 1R120 ( ма) (10 мл). Смолу отфильтровывают и фильтрат концентрируют до небольшого объема, причем следы воды удал ют вытеснением диметилформамидом (5 мп), кип чением с обратным холодильником . Затем к раствору диметил формамида медленно добавл ют иэопрсзг панол (30 МП) и осадок З ,б -ди-N-ацетил-З-Ы-формилканамицина А (1,75 г), отфильтровывают и сушат под вакуумом при 40С. Полученное соединение достатвчао чисто, чтобы его можно было иейбль- зовать на следующей стадии про(ес;са Образец этого соединени подвергши; дальнейшей хроматографической очйс н на СМ Сефадексе G 25 (Ш Форме), гдев качестве элюента используют 0,1 М раствор гидроокиси аммони . С ЯМР спектр этого соединени полностью отвечает требуемой структуре и подтверждает моноформилйрование 3-аминогруппы. Метойом тонкослойного электрофореза (рН-2) получено значе-. ние 0,43, соответствующее канамицину А. Тонкослойной хроматографией, где в качестве элюента используют смесь метанола, этилацетата, атчмиака ,воды (40:40:1:30)( получают значение R 0,23. Пример 2. Получение 2 ,з,6-три-м-ацетил-З-Ы-формилканамицина В. А) . К раствору сульфата канамицина В (80,5 г) и карбоната натри (76 г) в воде (400 мл) 10 мин добавл ют хлорформиат бензила (128г) и раствор 1 ч перемешивают при комнатной температуре.Осс1док собирают фильтрованием, промывают водой, разбавленной сол ной кислотой и водой и сушат, получа пеНта-Ы-бензилоксикарбонилканамицин В. Выход 125,7 г. В). Пента-Н-бензилоксикарбонилканамицин В (230,8 г) небольшими порци ми 15 мин добавл ют к перемешиваемому раствору уксусного ангидрит да (189 мл) в пиридине (346 мл) и дихлорметане (346- мл) , суспензию перемешивают при комнатной температуое 48 ч. Раствор выливают в смесь дихлорметана (1,5 л) и воды (2,3 л). Органическую фазу- отдел ют и промывают разбавленной сол ной кислотой (рН 4) и водой. Растворитель упаривают до объема 0,75 ли раствор выливают в диэтиловый эфир (4л). Осадок тетра-О-ацетилпента-Ы-бензилоксикарбонилканамицина В собирают фильтрованием и сушат под вакуумом. Выход 244,8 г, 92,6%. С). Раствор тетра-0-ацётил-пента-N-бензилоксикарбонилканамицина В (33,4 г) в тетрагидрофуране (132 мл), воде (66 мл) и уксусной кислоте (3,3 мл) гидрируют на катализаторе 5%-ного паллади на активированном угле (3,3 г) при и давлении 3,5 кг/см 7 ч. Катализатор удал ют фильтрованием и фильтрат концентрируют до объема 25 мл. Остаток обрабатывают гидроокисью аммони (7Н, 81,5 мп) и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Раствор упаривают досуха, и остаток подвергают хроматографии на колонке с ионообменной смолой Амберлит CG-50 в форме ионов аммони (2 л), элюиру водой, а затем водным аммиаком.. 1 ракции,содержащие требуемый продукт, объедин ют и упаривают, в результате чего получают 2,3,6-три-Ы--ацётилканамицин В (9,37 г, 61,6%),т.пл.191198°С (разла ,11макс / KB 1650, 1550 см , R 0,11 (6:3:1:2 - метанол: диэтиловый эфир:вода;О,880 водный аммиак), R 0,11 (40:40:30:1 меанол :этилацетат: вода: О, 880 водный аммиак). Д). К охлажденному раствору 2,3,6-три-Н-ацетнлканамицина В (93 г) в смеси воды (465 мл) , тетра- гидрофурана (558 мл) и триэтиламина (154 г) небольшими порци ми 40 мин добавл ют и-нитрофенилформиат (153,1 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрируют до небольшого объема под пониженным давлением. Водный концентрат разбавл ют изопропанолом до выпаде . НИН продукта в осадок, оставшуюс воду удал ют азеотропной перегонкой с изопропанолом. Окончательно продукт собирают фильтро ванйеь, промывают изопропанолом и сушат под вакуу мом, получа 2, З,б-три-Ы-ацетил-1 ,3-ди-К- формилканамицин В (89,2 г т.пл. SIO-SIS C ()макс. / КВг 1665, 1545 см , R 0,49 (6:3:1:2 метанол:диэтиловый эфир:вода:0,880 водный аммиак), RjO,54 (40:40:30:1 метанол:этилацетат:вода:О,880 водный аммиак). Е). рН раствора 2,з,6-три-N-ацетйл- . , 322й5 Формилканамицина В (86,9 гГ лВодё (2,61 л) довод т до 12-12,5.,,2гс 4Ш|ью 10 и. раствора гидроокиси натр|1 . Реакционную смесь выдержива й « Прй комнатной температуре 4 дн, .повторно довод рН раствора до 12 водным раствором гидрооки си натри , при необходимости затем раствор нейтрализуют добавлением смолы Амберлит 1R 120 ( форма) . Смесь фильтруют и фильтрат подвергают хроматографии на ионообменной смоле Амберлит 200 (NH форма, 5,5 л элюир водой, а затем - 0,1 н, водным раствором гидроокиси аммони . После Vвыпаривани соответствующих фракций получают 2 ,,3,б-TPH-N-ацетил-З-Ы-формилканамицин В (55,4 Т.пл. 266-268 G (pa3JX)VMe,Hc /КВГ 1665, 1555 см Rf 0,49 (40:40:30:1 метанол:этилацетат:вода:О,880 водный аммиак). Структьфа подтверждена С-13 ЯМР спектроскопией. Формула изобретени l. Способ получени 6 -N-замещеиного З-Ы-формилканамицина общей формулы I где R представл ет собой алканоильную группу, содержащую 2-4 атома :углерода, или бензоильную группу R представл ет собой оксигруппу или группу формулы - NHR , где R имеет приведенные выше значени , отличающийс тем, что/ соединение общей формулы II НО CJHzNHB где R и R указанзначени . нве ранее, ; формилйруют 4-нитрофенилформиатом в водном органическом растворителе в присутствии основани j и полученное соединение селективно гидролизуют рЕ збавленным раствором гидрата окиси натри или кали при рН, имеющем Эначени -от 12,0 до 12,5.
- 2.Способ по п. 1, о т ли чающийс тем, что в качестве исходного соединени используют 3,6-ди-Ы-ацетйлкана№ цин А.
- 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с тем, что в качестве ис- ходного соединени используют 2,3, 6-три-Н-ацетилканамицин В. Источники информации, прин тые во внимание при SKcneptMse 1. Бюлер к., Пирсон Д. Органические синтезыiM., Ч.1, с. 518.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3480877 | 1977-08-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU873889A3 true SU873889A3 (ru) | 1981-10-15 |
Family
ID=10370176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792807718A SU873889A3 (ru) | 1977-08-18 | 1979-09-06 | Способ получени 6-N-замещенного 3-N-формилканамицина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4178437A (ru) |
JP (1) | JPS5459256A (ru) |
AR (1) | AR218324A1 (ru) |
AT (1) | AT360154B (ru) |
BE (1) | BE869761A (ru) |
CA (1) | CA1106842A (ru) |
CS (1) | CS201512B2 (ru) |
DD (2) | DD139582A5 (ru) |
DE (1) | DE2835759A1 (ru) |
DK (1) | DK308878A (ru) |
EG (1) | EG13472A (ru) |
ES (2) | ES472657A1 (ru) |
FI (1) | FI782497A (ru) |
FR (1) | FR2400523A1 (ru) |
GR (1) | GR70241B (ru) |
IE (1) | IE47150B1 (ru) |
IT (1) | IT1098281B (ru) |
LU (1) | LU80124A1 (ru) |
NL (1) | NL7808566A (ru) |
NO (1) | NO782796L (ru) |
PL (2) | PL114720B1 (ru) |
PT (1) | PT68427A (ru) |
SE (1) | SE7808702L (ru) |
SU (1) | SU873889A3 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4493831A (en) * | 1982-10-25 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoglycoside derivatives |
US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
CN101868472B (zh) | 2007-11-21 | 2013-05-29 | 尔察祯有限公司 | 抗菌性氨基糖苷类似物 |
WO2010132765A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132759A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of dibekacin |
WO2010132757A2 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132768A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of sisomicin |
WO2010132760A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of tobramycin |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL291070A (ru) * | 1962-04-03 | |||
JPS5644076B2 (ru) * | 1973-07-12 | 1981-10-16 | ||
US4029882A (en) * | 1974-03-19 | 1977-06-14 | Schering Corporation | Selective acylation of the C-1 amino group of aminoglycoside antibiotics |
US4044123A (en) * | 1975-05-02 | 1977-08-23 | Schering Corporation | 6'-N-alkyl-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
NZ184213A (en) * | 1976-06-16 | 1980-05-27 | Pfizer | 2-deoxystreptamine aminoglycosides and antibacterial pharmaceutical compositions |
-
1978
- 1978-07-10 DK DK308878A patent/DK308878A/da unknown
- 1978-07-14 US US05/924,515 patent/US4178437A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-30 EG EG472/78A patent/EG13472A/xx active
- 1978-08-14 AT AT590278A patent/AT360154B/de not_active Expired
- 1978-08-16 PL PL1978216428A patent/PL114720B1/pl unknown
- 1978-08-16 PT PT68427A patent/PT68427A/pt unknown
- 1978-08-16 IE IE1653/78A patent/IE47150B1/en unknown
- 1978-08-16 PL PL1978209082A patent/PL114954B1/pl unknown
- 1978-08-16 SE SE7808702A patent/SE7808702L/xx unknown
- 1978-08-16 BE BE189902A patent/BE869761A/xx unknown
- 1978-08-16 GR GR57007A patent/GR70241B/el unknown
- 1978-08-16 AR AR273328A patent/AR218324A1/es active
- 1978-08-16 FI FI782497A patent/FI782497A/fi unknown
- 1978-08-16 DE DE19782835759 patent/DE2835759A1/de not_active Ceased
- 1978-08-17 CS CS785377A patent/CS201512B2/cs unknown
- 1978-08-17 CA CA309,510A patent/CA1106842A/en not_active Expired
- 1978-08-17 JP JP10043078A patent/JPS5459256A/ja active Pending
- 1978-08-17 LU LU80124A patent/LU80124A1/fr unknown
- 1978-08-17 FR FR7824018A patent/FR2400523A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-08-17 IT IT26812/78A patent/IT1098281B/it active
- 1978-08-17 NO NO782796A patent/NO782796L/no unknown
- 1978-08-17 ES ES472657A patent/ES472657A1/es not_active Expired
- 1978-08-18 DD DD78207368A patent/DD139582A5/de unknown
- 1978-08-18 DD DD78216901A patent/DD148220A5/de unknown
- 1978-08-18 NL NL7808566A patent/NL7808566A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-04-17 ES ES479667A patent/ES479667A1/es not_active Expired
- 1979-09-06 SU SU792807718A patent/SU873889A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK308878A (da) | 1979-02-19 |
EG13472A (en) | 1981-12-31 |
IT7826812A0 (it) | 1978-08-17 |
CS201512B2 (en) | 1980-11-28 |
LU80124A1 (fr) | 1980-04-21 |
FR2400523A1 (fr) | 1979-03-16 |
GR70241B (ru) | 1982-09-01 |
PL209082A1 (ru) | 1980-01-02 |
US4178437A (en) | 1979-12-11 |
ATA590278A (de) | 1980-05-15 |
AR218324A1 (es) | 1980-05-30 |
IE781653L (en) | 1979-02-18 |
DE2835759A1 (de) | 1979-03-08 |
IT1098281B (it) | 1985-09-07 |
AT360154B (de) | 1980-12-29 |
ES479667A1 (es) | 1979-08-01 |
JPS5459256A (en) | 1979-05-12 |
NO782796L (no) | 1979-02-20 |
PT68427A (en) | 1978-09-01 |
NL7808566A (nl) | 1979-02-20 |
ES472657A1 (es) | 1979-10-16 |
DD148220A5 (de) | 1981-05-13 |
CA1106842A (en) | 1981-08-11 |
DD139582A5 (de) | 1980-01-09 |
FI782497A (fi) | 1979-02-19 |
IE47150B1 (en) | 1983-12-28 |
PL114720B1 (en) | 1981-02-28 |
SE7808702L (sv) | 1979-02-19 |
PL114954B1 (en) | 1981-03-31 |
BE869761A (fr) | 1979-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU873889A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенного 3-N-формилканамицина | |
US4065615A (en) | Deoxyaminoglycoside antibiotic derivatives | |
US4567254A (en) | Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
CA1083568A (en) | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and novel intermediates therefor | |
JP2746997B2 (ja) | 4―デメトキシダウノマイシノンの製法 | |
CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
US4195170A (en) | 3',4'-Episulfido kanamycin B compounds | |
US4051315A (en) | 6"-Deoxykanamycin B and 6"-deoxytobramycin | |
US3872080A (en) | Process for the preparation of garamine and intermediates produced thereby | |
US4751293A (en) | Process for preparation of N6 -substituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
EP0547031B1 (en) | N-protected-(S)-isoserine compounds | |
Kuzuhara et al. | Stereoselective synthesis of 5-O-carbamoylpolyoxamic acid (2-amino-5-O-carbamoyl-2-deoxy-l-xylonic acid | |
JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
KR820000825B1 (ko) | 1-n-알킬-치환된 카나마이신 유도체의 제조방법 | |
US4281107A (en) | Neamine derivatives and process for preparing the same | |
US4357465A (en) | 3',4'-Diedeoxykanamycin B derivatives | |
US4290972A (en) | Process for the production of 4-aminobutyric acid or its derivatives | |
JPWO2003080561A1 (ja) | ボグリボースの製造法 | |
EP1781589B1 (en) | Synthesis of idarubin aglycone | |
CS201513B2 (cs) | Zpasob výroby nových 6’-N-substituovaných-3-N-formyl- -kanamycinových derivátů | |
KR890002557B1 (ko) | 아미노글리코사이드 계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
JPH07224067A (ja) | 7−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 | |
US5637680A (en) | Process for the preparation of etoposide phosphate and intermediate thereof | |
US4065454A (en) | 1,3-Didesoxy-1,3-[N,N'-(1',2',3',4'-tetrahydro-1',4'-dioxo)-phthalazino]-inositol compounds |