KR820000825B1 - 1-n-알킬-치환된 카나마이신 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-N-알킬-치환된 카나마이신 유도체의 제조방법

본 발명은 항생제로 유용한 다음 구조식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R은 아미노 또는 하이드록실그룹이고,

R¹은 저급알킬 그룹이다.

여기서 질소원자와 결합되어 있는 탄소원자 이외의 어떠한 탄소원자도 하이드록실 또는 아미노그룹으로 임의 치환될 수 있다.

상기의 1-N-알킬-치환된 카나마이신 유도체의 예가 영국특허 명세서 제1,464,401호에 기술되어 있으며, 기타의 유도체는 벨기에 특허 제855,709호에 기술되어 있다.

쉽게 이용할 수 있는 발효생성물인 카나마이신으로부터 상기 화합물을 제조하기 위해 1-아미노 그룹보다 다른 모든 아미노그룹을 보호하는 것이 바람직하다.알킬화반응은 1-위치의 아미노그룹 상에서 우선적으로 수행되며, 이로 인해 1-N-치환된 최종생성물의 분리가 간단해진다.

상기와 같은 선택적으로 N-보호된 중간물질을 제공하므로서 1-N-치환된 카나마이신 유도체의 제조방법을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.

본 발명의 제조방법은 다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 알킬화하여 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 수득하고 여기서 R²및 R³그룹을 제거한 후 구조식(I) 화합물을 분리시킴을 특징으로 한다.

상기 구조식에서

R²는 포르밀 그룹이고

R³는 탄소수 2내지 4의 알카노일그룹 또는 벤조일그룹이고

R⁴는 하이드록시 그룹 또는 NMR³그룹이다.

본 명세서내의 저급알킬이란 용어는 1내지 6의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 그룹이다. 치환된 -저급알킬그룹인 R¹의 특별한 예로는 (S)-4-아미노-2-하이드록시부틸 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일-그룹이 있다. 절단그룹인 R³는 바람직하게 아세틸 그룹이다.

구조식(I) 화합물의 제조방법은 제1단계로서 치환체 R¹을 1-위치에서 아미노그룹에 도입하기 위해 구조식 화합물을 알킬화 하는 것이다.

상기 반응은 이 분야의 전문가들에게 잘 알려져 있는 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어 알킬화는 적절한 알데하이드 또는 케톤, 또는 벨기에 특허 제 851,777호에 기술되어 있는 화합물을 사용하여 환원적으로 알킬화하여 수행된다.

상기 공정의 제2단계는 절단그룹 R³를 2′-아미노그룹으로부터 또한 6′ 및 3″-아미노그룹과 3-아미노-그룹상의 포르밀 그룹이 존재하는 경우는 이들로부터 제거하는 것이다.

1-N-치환체 자체가 아미노 치환체그룹을 함유하는 경우는 반응도중 이 그룹을 보호하는 것이 바람직하며 그 후 마지막 단계의 반응에서와 같이 아미노-절단 그룹을 제거하는 것이 필요하다. 아미노-절단그룹을 제거하기 위한 여러 가지 기지의 조건들이 있으며 이 조건들은 사용된 보호그룹의 성질 및 보호된 아민의 주위환경에 따라 좌우된다. 사용되는 매질은 무수 또는 수성이고 특별한 경우에는 여러 가지 강도의 산성 또는 염기성일 수도 있다.

예를 들어 벤질그룹이 존재하는 경우 이 그룹은 팔라듐 촉매의 존재하에서 통상의 방법으로 촉매적 수첨분해하여 제거한다. 알카노일 또는 벤조일 절단그룹은 보통 완 염기성 조건하에서 가수분해하여, 예를 들면 65℃에서 서너시간 동안 묽은 수산화나트륨으로 처리하여 제조한다. 이들 조건은 또한 포르밀 그룹도 제거한다. 생성물(I)은 필요한 경우 통상의 기술, 예를 들어 결정화하거나 크로마토그라피하여 마지막으로 정제된다.

상기 반응은 1-N- [(S)-4-아미노-2- 하이드록시부틸]카나마이신 A의 제법에 의해 예증된다. 이 경우, R⁴가 하이드록실 그룹이고 R³가 아세틸 구룹인 구조식 (Ⅱ)의 보호된 카나마이신 중간물질은 적절한 알데하이드 또는 벨기에 특허 제 851,777호에 기술되어 있는 화합물을 사용하여 환원적으로 알킬화 하므로서 알킬화 된다.

따라서 3-벤질-6-(S)-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온을 사용할 수도 있으며 환원성 알킬화는 환원제로서 나트륨 보로 하이드 라이드 또는 바람직하게 나트륨 시아노 보로하이드라이드를 사용하여 수행된다. 유리상태의 1-아미노 그룹의 완전한 반응을 위해 과량의 알데하이드 또는 기타 화합물 및 환원제를 사용할 수도 있다. 적절한 용매는 수성 메탄올 또는 수성디옥산이고 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드도 적절하다. 또한 유리하게 아세트산과 같은 산을 가하기도 한다.

반응은 보통 실온에서 수행되며 5 또는 6시간내에 종료된다. 용매는 증발시켜 조생성물을 분리하고 필요한 경우는 재결정화 또는 크로마토그라피로 더욱 정제하기도 한다. 그러나 일반적으로는 반응의 다음단계에서 조생성물을 직접 사용하는 것이 더욱 편리하다.

따라서 조생성물을 묽은 수산화나트륨에 용해시킨 후 65℃에서 5시간 동안 가열하여 프로밀 및 아세틸절단그룹을 제거한다. 중화시킨 후, 부가물질로부터 바람직하게 분리된 생성물을 통상의 방법인 촉매적 수소첨가에 의해 벤질보호그룹을 제거한다. 60℃ 및 60p.s.i의 압력하에서 4또는 5시간 동안 반응시키면 벤질그룹이 완전히 제거되며 마지막으로 생성물을 통상의 방법에 따라 처리하고 필요한 경우, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 최종생성물을 수득한다.

구조식(Ⅱ)의 출발물질에는 단 한계의 반응성 아미노그룹이 있으므로 최종생성물은 실질적으로 필요한 1-N-치환된 이성체로 구성되어 있으며 따라서 밀접하게 관련되어 있는 이성체의 어려운 분리를 피할 수 있다.

반응은 또한 상응하는 1-N-치환된 카나마이신 B 유도체를 제공하기 위해 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-3-포르밀-카나마이신 B를 사용하여 매우 유사하게 수행될 수도 있다.

알킬화 반응은 또한 하이드록시-치환된 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 수행하므로서 벨기에 특허제855,709호에 기술되어 있는 1-N-하이드록시알킬 치환된 키나마이신 유도체를 수득하기도 한다. 따라서 예를 들어 상기 공정에 1,3-디하이드록시 아세톤을 사용하면 R′이 1,3-디하이드록시 프로프-2-일 그룹인 구조식(I)의 생성물이 수득된다.

구조식(Ⅱ) 화합물은 그 자체가 본 발명에 따른 신규의 화합물이다. 이 화합물은 3″,6′-디-N-아실-카나마이신 A 또는 2′,3″,6′-트리-N-아실-카나마이신 B를 우선 비치환된 채로 남아 있는 1 및 3-아미노 그룹을 포르밀화시킨 후 다음에 선택적 가수분해 단계를 거쳐 제조한다.

상기의 가수 분해에서는 놀랍게도 3- 위치의 포르밀 그룹이 반응되지 않고 남아 있는 반면 1 -아미노 위치로부터의 포르밀 그룹이 제거된다는 것을 발견하였다.

카나마이신 A에서는 3″ 및 6′-아미노그룹 상에서, 더욱이 탄소수 2내지 4의 알카노일 그룹 또는 벤조일 그룹을 갖는 카나마이신 B에서는 2′-아미노 그룹상에서 치환된 적절한 아실-카나마이신 유도체의 제법이 벨기에 특허제853,564호에 기술되어 있다. 예를 들어, 3″,6′-디-N-아세틸-카나마이신 A의 제법이 선택적 0 내지 N 아세틸 이동반응을 통해 기술되어 있다. 기타의 유도체도 이와 유사한 방법으로 제조된다.

포르밀화 반응은 이 분야의 전문가들에게 공지되어 있는 여러 가지 다른 방법으로 수행된다. 예를 들어, 포르밀화는 포름산과 아세트산 무수물과의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있지만 4-니트로 페닐포르메이트를 사용하여 더욱 편리하게 수행된다는 것을 발견하였다.

상기 반응에 적절한 용매는 수성 디옥산, 수성 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드이고 반응은 과량 (3배 정도의 과량)의 4-니트로 페닐포르메이트를 소량씩 카나마이신 유도체에 가하여 수행된다. 바람직하게는 염기를 가하여 반응을 촉진시키고 트리에틸아민과 같은 유기염기를 상기 목적을 위해 가할 수도 있다.

각 반응성 아미노 그룹에 대해 적어도 1당량의 염기를 바람직하게 가한다. 포르밀화 반응은 일반적으로 실온에서 24시간 내에 종료되며 생성물은 통상적인 기술, 예를 들면 용매의 증발 또는 침전등에 의해 분리시키고 필요하다면 더욱 정제하기도 한다.

선택적 가수분해 단계는 물 또는 수성 유기용매, 예를들어 수성 디옥산, 또는 수성 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 1,3-디-N-포르밀 생성물로 수행하며 용액의 pH는 알칼리, 예를들어 묽은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하여 12.0 내지 12.5의 범위내로 조심스럽게 조절한다. 용액을 실온에서 3.4일간 교반시킨 후 구조식(Ⅱ)의 목적하는 3-N-포르밀 유도체로의 전환이 완결될 때까지 박층 크로마토그라피 한다.

그 후 용액에 산을 가하거나 더욱 편리하게는 이온 교환수지를 수소이온 형태로 가하여 중화시킨다. 이것은 용액내에 무기물질의 형성을 방지하는 이점이 있으며 1 및 3-포르밀 그룹이 붕괴되어 있는 어떠한 부산물도 수지상에 흡수시키는 더욱 큰 이점을 갖고 있다.

생성물을 마지막으로 통상의 방법, 예를 들면 저용량까지 증발시키거나 이소프로판올과 같은 유기용매로 침전시켜 분리시킨다. 필요한 경우 더욱 정제시키기 위해 크로마토그라피하지만 일반적으로 생성물은 구조식(I) 화합물의 제법에 직접 사용하기에 충분히 순수하다.

구조식(Ⅱ) 화합물의 제조방법은 3″,6′-디-N-아세틸 카나마이신 A를 사용하여 R³가 아세틸이고 R⁴가 하이드록시 그룹인 구조식(Ⅱ) 화합물을 수득함으로서 성취된다.

이와 유사하게 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-카나마이신 B를 사용하여 R⁴가 NMR³그룹이고 R³가 아세틸인 구조식(Ⅱ) 화합물을 수득하기도 한다.

본 발명은 다음 실시예로 더욱 설명된다. 실시예 중에서 1 및 3은 구조식(Ⅱ)의 신규의 중간물질의 제법을 나타낸 것이고 2 및 4는 구조식(I) 화합물의 신규의 제조방법을 나타낸 것이다.

박층 크로마토그라피는 언급되어 있는 용매계를 사용하여 실리카 판상에서 수행된다. 각 점은 사이클로 헥산에 t-부틸-하이포 클로라이드를 녹여 제조한 5% 용액을 분무한 후 이 판을 환기시킨 100℃의 오븐내에서 10분간 건조시키고 냉각시킨 다음 전분-요오드화칼륨 용액을 분무하고 건조시키면 시각화된다.

박층 전기영동은 20cm 실리카 판상에서 900볼트의 전위차를 45분동안 통과시켜 수행한다. 전해질은 pH치가 2인 포름산과 아세트산과의 혼합물이고 검출은 상기와 같이 수행한다.

“앰벌라이트(Amberlite)” 및 “세파덱스(Sephadex)”는 등록상표이다.

[실시예 1]

[3″,6′-디-N-아세틸-3-N-프로밀-카나마이신 A의 제법]

(A) 3″,6′-디-N-아세틸- 카나마이신 A(3.9g)을 물(21ml)과 트리에틸아민(6.91g)을 함유하는 테트라하이드로푸란(21ml)에 현탁시킨 용액에 4-니트로페닐 포르메이트(6.88g)을 45분에 걸쳐 소량씩 가한다.

상기 반응혼액을 실온에서 철야 교반시키고 저용량까지 증발시킨 후 이소프로판올과 함께 공비증류시켜 마지막으로 남아있는 미량의 물을 제거한다. (최종 용량 35ml) 용액으로부터 침전된 3″,6′-디-N-아세틸-1,3-디-N-포르밀- 카나마이신 A(2.41g)을 여과한 후 50℃의 진공하에서 건조시킨다.

박층 전기영동(pH=2)하면 화합물을 카나마이신 A에 관해 0.09의 값을 가지며, 용출제로서 메탄올, 에틸아세테이트, 암모니아, 물(40:40:1:30)을 사용하여 T.L.C 하면 Rf 값이 0.42이다. 양자 N.M.R. 스펙트럼으로 분석하면 δ=7.69ppm(포르밀양자), 8.02ppm(포르밀 양자) 및 2.02ppm(6 아세틸양자)이다.

(B)(A)에서의 생성물(2.4g)을 물(72ml)에 녹인 후 2N 수산화나트륨 용액(2.0ml)을 가하여 용액의 pH를 12.0 내지 12.5로 조절한다.

용액을 실온에서 12.0 내지 12.5의 pH를 유지시키며 7일간 교반한 후 앰벌라이트 IR 120 이온 교환수지(H+형태)(10ml)를 가하여 중화시킨다. 수지를 여과하고 이 여액을 저용량으로 농축시킨 후 디메틸포름아미드(5ml)와 함께 환류시켜 마지막의 미량의 물을 제거한다. 디메틸포름아미드 용액에 이소프로판올(30ml)을 천천히 가한 후 3″,6′-디-N-아세틸-3-N-포르밀- 카나마이신 A(1.75g)의 침전을 여과하고 40℃의 진공하에서 건조시킨다.

이 화합물은 공정의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하다. 시료를 용출제로 0.1M 수산화암모늄용액을 사용하여 CM 세파덱스 C25(NH₄+ 형태) 상에서 크로마토그라피하여 더욱 정제한다. 이것은 목적하는 구조와 완전히 일치하는 C-13 N.M.R. 스펙트럼을 제공하며 3-아미노 그룹의 모노포르밀화를 확인할 수 있다. 박충 전기영동(pH=2)은 카나마이신 A에 관해 0.43의 값을 나타낸다. 용출제로 메탄올, 에틸 아세테이트, 암모니아, 물(40:40:1:30)을 사용하여 T.L.C. 하면 상기 화합물의 Rf치는 0.23이다.

[실시예 2]

[1-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시부틸]-카나마이신 A의 제법]

물(40ml)에 나트륨 시아노보로 하이드라이드(0.21g)를 녹여 제조한 용액을 물(66ml) 및 메탄올(322ml)에 3″,6′-디-N-아세틸-3-N-포르밀- 카나마이신 A(2.0g), 3-벤질-6-(S)-디하이드록시메틸-테트라하이드로-2H-1,3-옥사진-2-온(2.38g) 및 황산구리(0.1g)을 녹여 제조한 용액에 5시간에 걸쳐 가한다.

반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조시킨 후 잔사를 물(25ml) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)로 처리한다. 수성 상을 증발 건조시킨 후 잔사를 65 내지 70℃에서 4시간 동안 3N 수산화나트륨 용액과 함께 가열한다. 용액을 냉각시킨 후 우수한 연무 추출(HCN 방출)을 사용하여 농염산으로 중화한 다음 600ml의 앰벌라이트 CG-50 이온 교환수지(NH₄+ 형태)의 컬럼을 통과시켜 물로 무기물질을 그리고 0.2N 수산화암모늄 용액으로 아미노글리코시드 물질을 용출해낸다.

아미노 글리코시드 획분을 증발 건조시키고 잔사를 메탄올(13ml), 아세트산(13ml) 및 물(13ml)의 혼합물에 녹인 후, 60℃ 및 60 p.s.i.에서 목탄상의 5% 팔라듐(0.4g)을 사용하여 4시간 동안 수소첨가한다. 촉매를 여과한 후 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 물(20ml)에 녹인 후 수산화 암모늄 용액(0.25 내지 1.0M)을 용출제로 사용하여 200ml의 CG-50(NH₄+ 형태)이온 교환 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 적절한 획분을 증발시켜 박층 크로마토그라피 및 박층 전기영동상에서 표준 시료와 동일하게 나타나는 1-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시 부틸] 카나마이신 A(0.75g, 37%)를 수득한다.

[실시예 3]

[2′,3″,6′-트리-N-아세틸-3-N-포르밀-카나마이신 B의 제법]

(A) 물 (400ml)에 카나마이신B 설페이트 (80.5g) 및 탄산나트륨(76g)을 녹인 용액에 벤질 클로로포르메이트 (128g)를 10분에 걸쳐 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반 한다. 침전을 여과하여 수집하고 물로 세척한 후 묽은 염산 및 물로 다시 세척하고 건조시켜 펜타- N- 벤질옥시카보닐-카나마이신 B (수득 량 125.7g)을 수득한다.

(B) 피리딘(346ml) 및 디클로로메탄(346ml)에 아세트산 무수물(189ml)을 가하여 교부시킨 용액에 펜타-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 B(230.8g)을 15분에 걸쳐 소량씩 가한 후 이 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반한다.

상기 용액을 디클로로 메탄(1.5ℓ) 및 물(2.3ℓ)의 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리한 후 묽은 염산(pH 4) 및 물로 세척하고 0.75ℓ의 용량이 될 때까지 용매를 증발시킨 다음 용액을 디에틸 에테르(4ℓ)에 붓는다. 테트라-0-아세틸-펜타-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 B의 침전을 여과하여 수집한 후 진공하에서 건조시킨다. (수득량 : 244.8g, 92.6%)

(C) 테트라하이드로푸란(132ml), 물(66ml) 및 아세트산(3.3ml)에 테트라-0-아세틸-펜타-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 B(33.0g)을 녹인 용액을 50℃ 및 50 p.s.i.에서 목탄상의 5% 팔라듐 촉매(3.3g)을 사용하여 7시간 동안 수소첨가한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 25ml의 용량까지 농축시킨다. 잔사를 수산화암모늄(7N, 81.5ml)으로 처리한 후 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 증발 건조시킨 후 물 및 0.01N 수성 암모니아를 용출제로 사용하여 앰벌라이트 CG-50 이온 교환수지의 암모늄 이온 형태(2ℓ)의 컬럼상에서 잔사를 크로마토그라피한다.

목적 생성물을 함유하는 획분을 혼합하고 증발시켜 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-카나마이신 B (9.37g, 61.6%)를 수득한다. 융점 : 191 내지 198℃(분해)

υmax(KBr) : 1650, 1550cm^-, Rf 0.11(6:3:1:2 메탄올, 디에틸에테르, 물, 0.880N 수성암모니아), Rf 0.11(40:40:30:1, 메탄올, 에틸아세테이트, 물, 0.880N 수성암모니아)

(D) 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-카나마이신 B(93g), 물(465ml), 테트라하이드로푸란(558ml) 및 트리에틸아민(154g)의 혼합물을 냉각시킨 후 여기에 P-니트로페닐포르메이트(153.1g)을 40분에 걸쳐 소량씩 가한다.

상기 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후 감압하에서 저용량으로 농축시킨다. 수성 농축물을 이소프로판올로 희석하여 생성물을 침전시킨 후, 이소프로판올과 함께 공비증류시켜 남아 있는 물을 제거한다.

생성물을 마지막으로 여과하여 수집한 후 이소프로판올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-1,3-디-N-포르밀카나마이신 B(89.2g)을 수득한다. 융점 : 310 내지 318℃(분해)

υmax(KBr) 1665, 1545cm^-1, Rf 0.49(6:3:1:2 메탄올, 디에틸에테르, 물, 0.880 수성 암모니아), Rf 0.54(40:40:30:1 메탄올, 에틸아세테이트, 물, 0.880 수성암모니아)

(F) 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-1,3-디-N-포르밀카나마이신 B(86.9g)을 물(2.61ℓ)에 녹인 용액을 10N 수산화나트륨용액을 사용하여 pH 12 내지 12.5로 조절한다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 방치한 후 필요로하는 수성 수산화나트륨으로 용액의 pH를 12로 재조절한다.

이 용액을 앰벌라이트 IR 120 수지(H⁺형태)를 가하여 중화시킨 후 여과하고 여액을 물 및 0.1N 수성 수산화암모늄을 용출제로 사용하여 앰벌라이트 200이온-교환수지(암모늄 이온형태, 5.5ℓ) 상에서 크로마토그라피한다. 적절한 획분을 증발시켜 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-3-디-N-포르밀 카나마이신 B(55.4g)을 수득한다. 융점 266 내지 268℃(분해)

υmax(KBr) 1665, 1555cm^-1, Rf 0.49(40:40:30:1 메탄올, 에틸아세테이트 물, 0.880N 수성 암모니아. 구조는 C-13 N.M.R. 스펙트로스코피로 확인한다.

[실시예 4]

[1-N-(1,3-디하이드록시프로프-2-일) 카나마이신 B의 제법]

2′,3″,6′-트리-N-아세틸-3-N-포르밀 카나마이신 B(8.8g)을 메탄올(880ml) 및 물(176ml)에 녹인 용액을 1,3-디하이드록시아세톤(4.0g) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.9g)으로 처리한 후 용액의 pH를 5N 염산을 사용하여 6.5로 조절한다.

상기 용액을 18시간 동안 환류시키며 가열한 후 냉각시키고 1,3-디하이드록시 아세톤(4.0g)과 나트륨 시아노 보로하이드라이드(3.9g)을 더욱 가한다. 염산으로 용액의 pH를 5.5로 다시 조절한 후 6시간 동안 더욱 환류시키며 가열한다. 메탄올을 감압하에서 제거한 후 수성 농축물을 용출제로 물을 사용하여 암모늄 이온 형태의 앰벌라이트 200이온-교환수지의 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 목적하는 2′,3″,6′-트리-N-아세틸-3-N-포르밀-1-N-(1,3-디하이드록시프로프-2-일) 카나마이신 B를 함유하는 획분을 모은 다음 용량이 40ml로 될 때까지 감압하에서 농축시킨다.

농축물을 10N 수성 수산화나트륨(40ml)로 처리한 후 혼합물을 증기욕 상에서 16시간 동안 가열한다.

냉각시킨 뒤 농염산으로 중화시키고 1ℓ의 용량이 될 때까지 물을 가한다.

상기 혼합물을 앰벌라이트 200이온-교환수지(암모늄 이온 형태, 3ℓ)의 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 물로 세척하여 무기물질을 제거하고 다시 1N 수성 암모니아로 세척하여 아미노글리코시드 물질을 용출해낸다. 조생성물을 앰벌라이트 CG-50이온-교환수지(암모늄-이온형태 2ℓ)상에서 물, 0.05N 수성 수산화암모늄 및 0.1N 수성 수산화암모늄을 용출제로 사용하여 다시 크로마토그라피한다. 적절한 획분을 증발시켜 박층 크로마토그라피상에서 참고시료와 동일하게 나타나는 1-N-(1,3-디하이드록시프로프-2-일) 카나마이신 B(3.2g)을 수득한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 알킬화하여 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 수득하고 여기서 R²및 R³그룹을 제거한 후 구조식(I) 화합물을 분리시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I) 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   상기 구조식에서 R은 아미노 또는 하이드록실그룹이고, R¹은 저급알킬 그룹이고 (여기서 질소원자와 결합되어 있는 탄소원자 이외의 어떠한 탄소원자도 하이드록실 또는 아미노그룹으로 임의 치환될 수 있다), R²는 포르밀 그룹이고, R³는 탄소수 2내지 4의알카노일그룹 또는 벤조일그룹이고, R⁴는 하이드록시 그룹 또는 NMR³그룹이다.