KR820000144B1 - 아미노글리코사이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

아미노글리코사이드 유도체의 제조방법

본 발명은 항 박테리아성 아미노클리코사이드 유도체의 제조방법 및 그러한 방법에 사용하는 중간체에 관한 것이며, 특히 1-N-(2-하이드록시-W-아미노-알킬) 치환된 아미노글리코사이드의 새로운 제조방법 및 이들의 제조에 사용되는 새로운 환상 유레탄 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 제조한 1-N-치환 아미노글리코사이드 유도체 중 몇몇은 그 자체가 새로운 화합물들이다.

2-하이드록시아미노-알킬 치환기를 아미노글리코사이드 항생물질의 1-아미노기에 도입시키기 위한 예전의 방법들은 다단계 방법을 요구해 왔다. 예로써, 종래의 방법 중의 하나는 보호된 아미노기를 갖고 있는

-하이드록시 -W-아미노 카르복실산 유도체로 아실화시켜 그 기를 도입하는 것이다. 아미노기 보호그룹을 제거하고, 그 결과 생기는 아마이드 결합을 환원하여 원하는 생성물을 얻는다.

본 발명의 첫째 목적은, 아미노글리코사이드계 항생물질의 1-아미노기에 2-하이드록시-W-아미노알킬 치환기를 도입하기에 편리한 방법을 제공하는 것으로, 본 발명은 치환기의 입체화학을 용이하게 콘트롤 할 수 있는 특별한 이점을 가지고 있다.

즉 본 발명에 의한 식 :

(식중, R은 수소원자 또는 저급알킬기를 표시하며; R¹는 수소원자 또는 메틸기를 표시하며; R²는 하이드록실기 또는 아미노기를 표시하며; 각 R³는 수소원자 또는 하이드록실기를 표시하며; R⁴는 수소원자 또는 하이드록실기를 표시하며; R⁵와 R⁶는 후술하는 바와 같이 하나는 수소원자를 표시하고, 다른 하나는 수소원자 또는 글리코실기를 표시하며; R⁷은 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 표시하며; 파선(破線)은 각 R₃가 수소원자일 때 임의의 제 2 의 결합을 표시하며; n은 0 또는 1을 표시, 단 R⁴가 하이드록실기일 때는 n이 0이 될 수 없다. ) 의 제조방법을 제공하며 본 방법은 다음식 II의 화합물 :

(식중, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 전술한 바와 같고, 1-아미노기 이외의 유리아미노기 중 1개 또는 2이상이 임의로 보호될 수 있다)을

다음식 III의 화합물;

(식중, R⁴, R⁷및 n은 전술한 바와 같고, x는 0 또는 (OH)₂이다. )

-하이드록시 -

-아미노알데히드 또는 그것의 수화물의 환상 유레탄 유도체와 반응시키는 것으로;

생성물을 환원시켜 식 IV의 화합물 :

(식중, R, R¹∼R⁷및 n은 전술한 바와 같고, 1개 또는 2이상의 유리아미노기는 임의로 보호될 수 있다.)을 형성시키고, 환상 유레탄기를 가수분해시켜, 필요하다면 어떤 아미노 보호기도 제거시키는 방법이다.

본 명세서에 있어서 용어 "저급알킬기"는 그러한 기가 C_1-4이며 직쇄 또는 분지쇄 어떤 것도 좋다는 것을 표기한다.

R⁵가 글리코실기를 표시할 때는, 그러한 기는 글리코사이드 결합에 의하여 특히 헥사피라노실기에 임의로 결합되는 펜타프라노실기이다. 그러한 기의 더 좋은 예로는 리보스타마이신, 네오마이신 및 리비도마이신에서 볼 수 있듯이 글리코실기가 각각 다음 구조식 :

를 갖는 경우이다.

R⁶가 글리코실기를 표시할 때, 그러한 기는 2개 또는 그 이상의 하이드록실기 및 임의의 아미노기 또는 메틸아미노기를 가진 헥사피라노실기이다. 그러한 글리코실기의 더 좋은 예로는 가나마이신 및 겐타마이신에서 볼 수 있듯이 글리코실기가 각각 구조 :

를 갖는 경우이다.

본 발명의 방법의 과정에 있어서 식 II, IV의 화합물의 유리아미노기의 임의의 보호는, 1급 아미노기에 대하여 선택적인 상법(常法)에 의해, 예를들면 가수분해 또는 수소첨가분해로 쉽게 제거될 수 있는 반응시약과 반응시켜 시행할 수 있다. 적당한 보호기의 예로는, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오르초산기, 메톡시카보닐기, t-부틸옥시카보닐기, 벤질기 및 벤질옥시카보닐기가 있다.

식(II)의 화합물로부터 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은, 제 1 단계로서 식(II)의 아미노글리코사이드 또는 N-보호아미노글리코사이드 유도체의 1-아미노기, 식(III)의 환상 유레탄의 알데히드기(-CHX) 사이의 반응이며, 후자의 반응시약을 약간 과량으로 사용함이 더 좋고, 반응중에 우선 형성되는 쉬프 염기(schiff's base)가 동시에 또는 단계적으로 환원되어 식(IV)의 화합물을 생성한다. 이 환원은 환원제로서 소디움 보로하이드라이드 또는 더 좋기로는 소디움 시아노하이드라이드를 환원제로 사용하여 효과적으로 시행할 수 있고, 편의상 후자를 일반적으로 pH 4-7 사이에서 반응 혼합물에 첨가하여, 반응을 1단계로 효과적으로 시행하는 것이 가능하게 된다. 별법(別法)으로서, 아미노글리코사이드(II)와 식 III의 환상 유레탄의 혼합물을 예를들면 백금촉매 또는 팔라티움/활성탄 촉매를 사용하여 통상의 접촉 수소 첨가에 따를 수도 있다.

반응 전체는 편의상, 반응 물질을 0℃와 용매의 환류온도 사이의 온도에서 반응 불활성 용매, 예를들면 물, 디옥산 수용액 또는 메타놀 수용액에 용해시켜 시행할 수 있다. 반응이 실질적으로 완료될 때까지의 기간은 당연히 반응 물질의 성질, 사용하는 용매 및 온도에 의존하지마는, 약간 과량의 소디움 시아노보로 하이드라이드 존재하에 pH 4∼7에서 식(II)의 아미노글리코사이드와 식(III)의 환상 유레탄 사이의 반응은, 40∼50℃의 온도에서 디옥산 수용액 또는 메타놀 수용액 중에서 시행할 때에는 3, 4일 이내에 일반적으로 실질적인 완결이 됨을 알았다. 생성물은 반응 혼합물을 중화하여 상법, 예로서 증발 및 그에 따른 추출, 결정화 또는 이온교환 크로마토그라피에 의해 단리(單離) 될 수 있다. 별법으로서, 조반응혼합물(租反應混合物)을 본 방법의 다른 단계에서 그대로 사용할 수 있다.

반응은 또, 전술한 환원공정을 시행하기 전에 시프 염기의 형성을 실질적으로 완료시키는 것에 의해 단계적으로 시행할 수 있다.

환상 유레탄환을 개염시키는 방법의 제 2 단계는 식(IV)의 화합물을 염기로 처리하는 것이 더 좋은 가수 분해 반응에 의해 시행한다. 이 반응은 편의상 식(IV)의 화합물을 반응 불활성 용매, 예로서 물 또는 메타놀 수용액 또는 디옥산 수용액에 용해시켜 예로서 나트리움, 칼리움 또는 바리움의 수산화물을 사용하여 효과적으로 시행할 수 있다. 이 반응은 0℃와 용매의 환류온도 사이에서 시행할 수 있으며 반응 물질의 특수한 성질과 이용되는 온도에 따라 5일까지 걸릴 수 있다. 반응을 표준 수산화 나트리움 수용액을 사용하여 가수 분해시킬 때에는 반응은 실온에서 48시간 이내에 실질적으로 완결됨을 알았다. 생성물은 용액을 중화하고, 증발시켜서 편리하게 단리할 수 있다. 만일 원한다면, 조생성물을 상법, 예를들면 이온교환크로마토그라피에 의해 더 정제할 수 있다.

식(Ⅲ)의 환상 유레탄 유도체는, 유리아미노기를 가진 식(II)의 아미노-글리코사이드 유도체와 반응시킬 수 있다. 만일 다른 유리아미노기가 분자에 존재한다면, 이것도 당연히 반응할 수 있을 것이다; 그러나, 단지 약간 과량의 환상유레탄을 사용하면, 원하는 생성물은 반응 혼합물 중에 존재하는 다른 위치 이성체 및 1개 이상의 아미노기가 치환된 생성물로부터, 예를들면 통상의 크로마토그라피에 의해 일반적으로 쉽게 분리할 수 있다. 그러나 식(I)의 화합물의 최종적인 단리를 용이하게 하기 위해서는 반응에 앞서서 식(II)의 화합물에 존재하는 다른 아미노기 몇개를, 전부 보호함이 더 좋기는 하나, 보호시킴이 바람직하다. 특히, 적어도 반응성이 높은 6'-아미노기를 보호하는 것이 바람직하다. 따라서, 식(I)의 화합물 제조의 최종 단계로서, 아미노알킬 치환기의 질소원자에 또는 아미노글리코사이드 분자의 다른 아미노기에 존재하던간에 아미노기 보호기를 제거시킬 필요가 있겠다. 이용하는 보호기의 성질과 피보호 아민의 환경에 따라서, 아미노기 보호기를 완전히 제거하기 위한 여러 가지 조건이 존재한다. 이용하는 매질은 무수이던 함수이던 좋고, 특수한 예로는 여러 가지 강도의 산성에서도 염기성에서도 좋다.

식(II) 화합물에 대하여 특히 좋은 보호기는 포르밀기이고, 이것은, 본 발명의 방법의 제 2 단계에 있어서 가수분해 단계 중에 제거시킬 수 있기 때문에 특히 유리하다. 산성조건하에서 예로서 무수 트리플루오르초산으로 실온에서 최고 30분간의 처리로 제거시킬 수 있는 t-부틸옥시카보닐기 및 접촉수소첨가, 예를들면 팔라디움/활성탄 촉매존재하에, 30℃, 3.5kg/㎠(50psi)의 압력에서 초산 용액에 있어서 수소첨가로 제거시킬 수 있는 벤질옥시카보닐기도 적당하다. 이러한 조건하에 수소첨가는 12시간 이내에 완결된다. 식(Ⅲ)의 화합물의 환상 유레탄 질소원자에 대해 좋은 치환기 R⁷은 벤질기이다. 이것도 또한, 예를들면 생성물을 적당한 용매(예로서 물과 메타놀과 초산과의 혼합물)에 용해시키고, 4.2kg/㎠(60psi), 60℃에서 수시간 접촉수소 첨가에 의해 제거할 수 있다. 모든 보호기를 제거시킨 후의 생성물은 상법, 예를들면 여과, 용매의 증발에 의하여 최종적으로 이룰 수 있으며 조생성물은 원한다면 보통의 방법, 예를들면 적당한 용매 또는 크로마토그라피로 재결정하여 정제할 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 식(II)의 특히 좋은 피보호 아미노글리코사이드 유도체는 3, 3", 6'-트리-N-포르밀 키나마이신 A 및 2', 3, 3", 6'-테트라-N-포르밀 카나마이신 B이다. 6'-N-벤질옥시카보닐-가나마이신 A 및 6'-N-t-부틸옥시카보닐-가나마이신 A도 사용될 수 있다.

식(II) 및 식(IV)의 화합물 뿐만 아니라 식(I)의 화합물도 여러 가지 입체 배좌체로 존재할 수 있으며 본 발명은 그러한 입체배좌체의 형성에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 환은 각각 의자형이고 치환기 R², R³, OR⁵, OR⁶, 6'-CHR'NHR기, 아미노기 및 치환아미노기는 각각 환에 관해 적도배치(equatorial)되어 있다. 더구나 헥사파라노실환과 2-데옥시스트렙타민 환 사이의 글리코사이드 결합은 전자에 관하여

-결합인 것이 보통이다. 더우기 1-아미노기의 2-하이드록시-

-아미노-알킬 치환기는 한개 또는 그 이상의 임의의 활성 중심을 가지며, 각각은 R 또는 S의 입체배치에 있는 것도, 또는 광학 이성체의 혼합물로서 존재하는 것도 가능하다.

본 발명의 방법은 식(I)에서 R, R¹및 R⁵가 각각 수소원자이고, 각 R³가 하이드록실기이며, R⁶가 3-아미노-3-데옥시-

-D-글리코피라노실기인 1-N-치환가나마이신 유도체의 제조에 특히 유용하다. 특히 본 방법은 1-N-치환가나마이신 유도체의 제조에 유용하며 특히 1-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시-부틸] 가나마이신 A의 제조에 유용하다. 이런 응용에 대해서는, 식(Ⅲ)의 환상유레탄에 있어서 R⁴가 수소원자이고 n가 1이며, R⁷이 수소원자 또는 다음의 수소첨가에 의해 제거되는 벤질기로, 즉 이 경우에서는 3-벤질-6-(S)-디하이드록시메틸테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온이 더 좋은 식(Ⅲ)의 환상 유레탄이다.

본 발명에 따르면 전기식(I)에서 표시한 특정의 신규화합물도 제공한다. 특히 식(I)에서 R⁷이 저급알킬기 또는 벤질기릭인 화합물을 제공한다. 예를들면, 1-N-[(S)-4-벤질아미노-2-하이드록시부틸] 가나마이신 A는 본 발명에 따라 제공되는 신규화합물이다.

식(Ⅲ)의 환상유레탄 중간체는 본 발명에 따라 제공되는 신규화합물이다. 이것들은 쉽게 입수할 수 있는 알도펜토즈당 또는 식R⁷NH₂(R⁷은 저급알킬 또는 벤질기이다)의 아민으로 당을 환원 아미노화시켜, 둘째로 아릴클로로포르메이트로, 필요하다면, 염기로 처리하여 환상 유레탄환을 형성시키고, 최종적으로 산화시켜 알데히드기-CHX를 만드는 방법으로 여러 단계 반응으로 제조할 수 있다.

실제로는 이러한 알데히드기는 X가 (OH)₂인 수화물로 일반적으로 단리된다는 것이 알려졌지마는, 이것은 X가 O인 유리알데히드기의 관능적 균등물이고, 본 발명에서는 이런 수화물도 포함하고 있다. 환상유레탄의 입체화학을 적당한 입체배치의 당에서 출발하여 용이하게 확장하고, 이것에 의하여 식(I)의 화합물의 1-N-2-하이드록시-W-아미노알킬 치환기의 입체화학을 용이하게 콘트롤 할 수 있는 것이 본 발명의 특징이다.

R⁷은, 원한다면 나중 단계에서 수소첨가에 의하여 선택적으로 제거시킬 수 있는 벤질기가 더 좋다.

식(Ⅲ)의 화합물의 제조는 2-데옥시-D-라이브즈로부터 3-벤질-6-[S]-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(IX)을 제조하는 것으로 예시하고 있다. 이 제조는 반응도 I(그림 중 R⁷은 벤질기이다)에 도시한 바와 같이 표시할 수 있다.

그리하여 제조의 제 1 단계로서 2-데옥시-D-라이보즈(V)를 환원제(예를들면 소디움 시아노보로하이드라이드) 존재하에, pH 5에서, 또는 별법으로서 상법에 있어서 접촉수소 첨가를 수반하여 약간 과량의 벤질아민을 반응 시킨다. 소디움 시아노보로하이드라이드가 좋은 환원제이고, 이 경우 반응은 편의상, 반응물을 반응활성용매, 예를들면 물에 용해시켜 시행할 수 있고, 일반적으로 실온에서는 24시간 이내에 완료된다. 별법으로서, 이 환원은 산화 백금촉매의 존재하에, 50℃, 3.5kg㎢(50Psi)의 압력에서의 접촉 수소첨가에 따라 시행할 수 있다. 생성물(VI)은 원한다면 상법으로 단리할 수 있으나, 편의상, 본 방법의 제 2 단계에서 그대로 사용하고, 그리하여 반응 혼합물을 약간 과량의 알릴-클로로포르메이트(페닐클로로포르메이트가 더 좋다)로 처리한다. 이 반응은 0℃∼10℃에서 냉각시키면서 시행함이 더 좋고, 일반적으로 수시간 이내에 완결된다. 생성물(VII)은 상법, 예를들면 에틸아세테이트 같은 유기용매로 추출으로 단리시킨다. 용매를 제거 후 얻은 생성물은 일반적으로 본 방법의 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하지만, 만일 원한다면 재결정 또는 크로마토그라피로 더 정제할 수 있다. 환화(Cyclization)는, 식(VII)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 강염기로 처리하여 완결한다. 예를들면, 이 환화반응은 t-부타놀 중 포타시움 t-부톡사이드 또는 물 또는 에타놀 수용액 중 수산화나트륨이 더 좋고 별법으로 t-부타놀 및 디옥산 혼합물 중 소디움 하이드라이드로 시행한다. 반응은 편의상 실온에서 행하고, 일반적으로 24시간이내에 완결된다. 용액을 중화시키고 생성물(Ⅷ)을 증발로 단리시킬 수 있으며 정제할 수 있다. 본 발명의 방법의 제 2 단계로 환화 반응은 p-니트로페닐 클로로포르메이트를 써서 달성할 수 있고, 이 경우 폐환은 별개의 염기처리 단계를 필요로 하지 않고 동시에 일어난다. 본 발명의 방법의 최종 단계는 식(Ⅷ)의 화합물에 존재하는 디올 치환기를 산화 개열시켜 알데히드기를 형성하는 것을 포함하며, 이것은 당 업자에게 잘 알려진 여러 자기 방법으로 달성할 수 있다.

실제로 이 산화는 소디움 메타퍼아이오데이트의 수용액을 사용하여 편리하게 달성할 수 있다는 것을 알았다. 이 반응은 실온에서 일반적으로 2-3분 이내에 완결되며, 이 경우에 용액에서 실질적으로 순수한 형으로 침전하는 생성물(IX)은 여과시켜 모아서 건조시킬 수 있다.

이 중간체를, 식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 사용할 때에는 당연히, R⁴가 수소원자이고 R⁷이 벤질기이고, n이 1이며, 부제탄소가 S입체배치를 가진 화합물이 생성될 것이다. 다음의 수소첨가에 의하여 이것은 1-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시부틸] 아미노글리코사이드 유도체로 된다.

중간체인 환상 유레탄을 제조하기 위한 방법은 여러 가지의 다른 아미노산을 사용하여 정확히 유사한 방법으로 시행할 수 있다. 예를들면, 본 방법을 메틸아민으로 시행할 때에는, 식(IX)에서 R⁷이 메틸기인 화합물이 생긴다.

R⁷이 수소원자인 경우에는 암모니아를 사용할 수 있다. 유사방법을 시행할 때에도 라이보즈자체를 출발 물질로 할 때에는 식(Ⅲ)에서 n가 1이고, R⁴가 하이드록실기이고, 양쪽의 부제탄소원자가 S입체배치를 가진 화합물이 생긴다는 것을 알 수 있겠다. 이 생성물을 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 사용할 때에는 당연히, R⁴가 하이드록실기이고, n가 1인 화합물 즉 N-1-[(S)(S)-4-아미노-2, 3-니하이드록시부틸]-아미노글리코사이드 유도체가 생성될 것이다. 반응도 2에 도시된 바와 같이, 라이보즈의 경우의 화환 반응도 라이보즈의 3-하이드록시기 대신에 2-하이드록시에서 일어나 식(Ⅲ)에서 n가 0인 화합물이 생기는 일도 있다.

[반응도 2]

본 발명의 방법에 사용할 때는, 이 중간체는 당연히 식(I)에서 R⁴가 수소원자이고, n이 o인 유도체, 즉 1-N-[(S-2-하이드록시-3-아미노트로필] 아미노글리코사이드 유도체가 생성될 것이다.

R⁷가 수소원자인 경우에는, 식(III)의 화합물은 적당한 아미노당을 통하여 제조할 수 있다.

예를들면, 5-아미노-[S, S]-1, 2, 3, -트리하이드록시-펜탈(암모니아 또는 벤질아민을 사용하는 환원아미노화하고 계속하여 접촉수소첨가로 2-데옥시-D-라이보즈로부터 제조한다)을 출발물질로 하여 환화시킬 때에는 1, 3-옥사진유도체가 형성되고, 이것은 산화 후에 식(III)에서 n이 1이고, R⁴와R⁷이 수소원자이고, 알데히드기의 탄소원자가 S입체배치를 가진 화합물로 된다. 이 화합물을 식(I)의 화합물 제조를 위한 본 발명의 방법에 사용할 때에는, 다음의 탈보호단계를 거칠 필요없이 직접 1-N-치환기가 [S]-4-아미노-2-하이드록시부틸기인 화합물이 생성된다.

마찬가지로, 1-아미노-1-데옥시-D-리비톨(D-라이보즈에서 유도된다)을 사용할 때에는 식(III)에서 n이 o이고, R⁴와 R⁷이 수소원자인 환산유레탄 유도체가 생긴다. 이것을, 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 사용할 때에는 당연히, 1-N-[(S)-3-아미노-2-하이드록시-프로필]-아미노글린코사이드 유도체가 직접 생긴다.

어떠한 원하는 입체 배치를 가진 식(III)의 화합물을 얻기 위해서는, 식(III) 화합물의 제조방법을 다른 입체 배치를 가진 알도즈에 적용시킬 수 있다. 예를들면, 가실로즈를 본 방법에 사용하고, 환화를 3-하이드록시기로 시행할 때에는, 식(III)에서 n가 1이고, R⁴가 하이드록실기이고, 이 하이드록실기가 결합되어 있는 탄소원자가 R입체배치이며, 디하이드록시메틸기의 탄소원자가 S입체배치를 가진 화합물이 생성된다. 마찬가지로, 식(III)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 2-데옥시알도헥소즈 및 알도헥소즈 자체, 예를들면, 글루코즈에 적용하여 환화를 2 또는 3-하이드록실에서 일으켜 전기와 동일의 생성물을 형성시키는 것이 가능하다.

식(III)에서 R⁴가 수소원자인 중간체는 특히 가치가 있고 특히 알데히드기 또는 디하이드록시메틸기의 탄소원자가 S입체배치를 가진 경우에 가치가 있다. 특히 가치있는 것은 식(III)에서 R⁴가 수소원자이고, n가 1인 화합물, 특히 R⁷가 벤질기일 때, 즉 3-벤질-6-[S]-디하이드록시메틸테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온이다.

식(II)의 아미노글리코사이드 또는 보호된 아미노글리코사이드 유도체는 기지화합물이다. 예를들면, 3, 3″, 6′-트리-N-포르밀-가나마이신 A는 공지되어 있다. 6′-아미노기가 보호된 유도체들은 공지되어 있으며 그들의 제법도 공지되어 있다.

다음의 실시예 1~4는, 본 발명에 따른 식(III)의 신규 중간체인 환상 유레탄제조의 실시예이다. 실시예 5~9는 본 발명의 신규방법을 보여주고 있다. 실시예 5도 또한 본 발명에 따른 식(I)의 신규화합물 제조의 실시예이다.

온도는 섭씨를 표시한다. 암베라이트(Amberlite)는 등록상표이다. 핵자기공명(NMR)과 IR 스펙트럼 및 원소분석치를 표시되어 있다.

[실시예 1]

A. 벤질아민(2.14g, 0.02몰)의 수(25ml) 용액을 5N 염산으로 pH 5로 조정했다. 2-데옥시 -D-라이보즈(1.34g, 0.01몰)과 소디움 시아노보로하이드라이드(0.062g, 0.01몰)를 가하고, 용액을 실온에서 15시간 방치했다. 용액의 pH를 탄산 나트륨으로 10으로 조정하고, 혼합물을 초산에틸로 여러번 세척했다. 수용액을 0℃까지 냉각하고, 디옥산(15ml)중에서 페닐클로로포트메이트(1.7g, 0.011몰)를 교반하면서 가했다. 0℃에서 3시간 경과 후까지 방치하고 반응 혼합물을 실온이 될 때까지 가열하고, 5N 염산을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 이 유기추출액을 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압증발시켜서 1, 2, 3-[S, S]-트리하이드록시-5-[N-페녹시카보닐-N-벤질-아미노]펜탄(2.1g)를, 방치하여 서서히 고화시킨 유상물로서 얻었다.

δ(CDCl₃+D2O) 7.2(10H, m); 4.5(2H, S); 3.5(6H, m); 1.8(2H, ml), υmax(film) 3400, 1705, 1600cm^-1

B. A의 생성물(1.5g)을 t-부타놀(50ml)과 디옥산(50ml)과를 혼합물에 용해시켜 실온에서 교반하고 소디움 하이드라이드(0.34g, 유중 70% 분산물로서)로 처리했다. 24시간 후에 pH를 5N 염산으로 7로 조정하고, 용액을 증발건조시켰다.

생성물을 에타놀로 추출하고, 무기잔사를 버렸다. 증발을 반복하고, 에타놀이 전용(轉溶)시켜서 무기물질을 함유하지 않는 잔사를 최종적으로 물과 초산에틸에 분배시키고, 수층을 분리하고, 감압증발시켜 3-벤질-6-[S]-[1′, 2′-디하이드록시에틸]-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(0.3g)을 유상물로서 생성시켰다.

δ(D₂O) 7.3(5H,s); 4.4(2H,s); 4.2(1H,m); 3.1(2H,m); 3.1(2H,m); 1.9(2H,m). νmax(film) 3400, 1660cm^-1.

C. B의 생성물(0.2g)을 물(10ml)에 넣고, 실온에서 과요드산(0.2g)의 수용액으로 처리하고, 5N 수산화나트리움으로 pH 5로 했다. 2~3분 후에 침전물이 형성된 후에 반응 혼합물을 2시간 방치했다. 그 고형침전물을 여과로 모으고, 소량의 물로 세척하고, 건조시켜 3-벤질-6-[S]-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온(0.15g), m.p. 120°을 생성시켰다.

[원소분석 측정치 : C, 60.0; H, 6.3; N, 5.8.

이론치 : (C₁₂H₁₅NO₄)=C, 60.7; H, 6.3; N, 5.9%]

δ(DMSO-D₆) 7.2(5H, s); 6.1(2H, d, D₂O와 교환성); 4.9(1H, m); 4.5(2H, s); 4.0(1H, m); 3.2(2H, m); 2.0(2H, m)

υmax(film) 3300, 1670cm^-1[

]_D ¹⁷1.5˚(C, 메타놀증)

[실시예 2]

A. 2-데옥시-D-라이보즈(100g; 0.746몰) 및 벤질아민(96g; 0.897몰)을 메타놀(400ml)과 물(40ml)과의 혼합물에 용해시키고, 산화백금촉매(4.0g)의 존재하에, 수소흡수가 완결될 때까지 50℃, 3.5kg/cm²(50psi)에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거시키고, 여액을 빙욕중에서 냉각시켰다. 생성된 결정침전물을 모아서 냉 메타놀로 세척하고, 건조시켜 5-(벤질아미노)-1, 2, 3-[S, S]-트리하이드록시펜탄(100g; 수율 59.5%)을 얻었다. 샘플을 초산에틸로 재결정시켰다.

m.p. 117~118.5℃

δ(DMSO-D₆) 7.3(5H, s); 3.9(3H, m, D₂O와 교환성); 3.7(2H, s); 3.4(4H, m); 2.6(2H, m); 1.6(2H, m)

υmax= 3370, 3310, 3290cm^-1

[원소분석 측정치 : C, 64.3; H, 8.5; N, 6.1%.

이론치 : (C₁₂H₁₉NO₃)=C, 64.0; H, 8.5; N, 6.2%.]

B. A의 생성물(95g; 0.422몰)을, 트리에틸아민(112ml; 0.844몰)을 함유하는 디메틸포름아마이드(570ml)에 현탁시켜, -10℃로 냉각시켰다. 페닐 클로로포르메이트(66.1g; 0.422몰)을 온도를 -5℃~-10℃범위로 유지시키면서 30분에 걸쳐 가했다. 이 온도에서 2시간 실온에서 2시간 경과 후에 반응 혼합물을 감압증발 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 역세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압증발시켜 1, 2, 3-[S, S]-트리하이드록시-5-(N-페녹시카보닐-N-벤질아미노)-펜탄을, 방치시켜 서서히 고화시켜 농후유상물(138g; 수율 95%)로서 얻었다.

M⁺m/e 측정치=252, 이론치(C₁₉H₂₃NO₅-OC₆H₅)=252

는 실시예 1의 A의 경우와 같다.

C. B의 생성물(110g; 0.32몰)을 공업용 메타놀변성 알콜(258ml)에 용해시키고, 수산화나트리움(25.8g; 0.64몰)의 수(258ml) 용액을 가했다. 용액을 실온에서 2시간 교반하고, 이어서 희염산으로 중화했다. 유기용매의 대부분을 증발 제거하고, 수성잔사를 에텔로 세척하고, 감압하에 증발 건조 시켰다. 잔사를 공업용 메타놀 변성 알콜에 현탁시키고, 여과하여 무기물을 제거하고, 여액을 증발시켰다. 반고형 잔사를 석유 에텔로 슬러리화시키고 여과하여, 건조시켜 3-벤질-6-[S]-(21, 2-디하이드록시에틸-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온)(77g; 수율 96%) m.p. 100~102.5℃

M⁺m/e 측정치=251, m/e 이론치(C₁₃H₁₇NO₄)=251.

δ(D₂O) 실시예 1의 B의 경우와 동일.

[원소분석 측정치 : C, 62.0; H, 6.9; N, 5.5%.

이론치 : (C₁₂H₁₇NO₄)=C, 62.1; H, 6.8; N, 5.6%.]

D. C의 생성물(75g; 0.299몰)을 물(1350ml)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 그리고 이 온도에서 소디움 메타퍼아에오데이트(63.55g; 0.229몰)의 맑은 수(400ml) 용액을 15분간에 걸쳐서 가했다. 0~5℃에서 다시 30분 교반 후에 침전고체를 모으고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공건조시켜서 3-벤질-6-[S]-디하이드록시-메틸-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(52.3g; 수율 73.7%)

m.p 118~120℃을 얻었다.

[원소분석 측정치 : C, 60.6; H, 6.3; N, 5.9%

이론치 : (C₁₂H₁₅NO₄)=C, 60.7; H, 6.3; N, 5.9%]

δ(DMSO-d₆) 실시예 1의 C의 경우와 동일.

[실시예 3]

A. 1-아미노-1-데옥시-D-리비톨(2.1g, 0.014몰, J.Org. Chem) 23, 571(1958)에 기재된 Walfron등의 방법에 따라 D-라이보즈로부터 제조했다)을 물(30ml)에 용해시키고, 탄산나트리움(2.9g; 28몰)과 p-니트로페닐-클로로포르메이트(3.2g; 0.016몰) 아세톤(10ml) 용액을 0℃에서 가했다. 용액을 교반하고, 실온에서 하룻밤 방치시켰다.

용액을 5N 염산으로 산성으로 하고, 초산에틸로 수회 추출했다. 수상을 증발시키고, 잔사를 에타놀로 추출했다. 실리카에서 클로로포름과 에타놀과의 경사액으로 용리하는 크로마토그라피로 5-[S]-(1', 2'-디하이드록시에틸)-1, 3-옥사졸리딘-2-온(0.7g)을 유상물로서 얻었다.

[원소분석 측정치 : C, 40.1; H, 6.4; N, 6.7%

이론치 : (C₆H₁₁NO₅)=C, 40.7; H, 6.3; N, 7.9%]

B. A의 생성물을 물(2ml)에 넣고 과요드산(1.5g)으로 처리하고, pH를 5N 수산화나트륨으로 5로 조정하고, 용액을 실온에서 48시간 방치했다. 용액을 증발시켜, 유기물질을 에타놀로 추출했다. 실리카에서 크로마토그라피하여 5-[S]-디하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-온(0.4g)을 유상물로서 얻었다.

Rf｜ 0.76(클로로포름/메타놀 1 : 1)

M⁺m/e 측정치=86, m/e 이론치[C₄H₇NO₄-CH(OH)₂]=86

δ(D₂O) 5.2(1H, m); 4.6(HOD 및 1H, m); 3.5(2H, m).

[실시예 4]

A. 벤질아민(4.8g; 48밀리몰)의 수(40ml) 용액을 5N 염산으로 pH 5의 산성으로 했다. 2-데옥시-D-라이보즈(3.0g; 27.5밀리몰)과 소디움 시아노보로하이드라이드(1.35g; 21.5밀리몰)를 가하고, 용액을 교반하고, 실온에서 하룻밤 방치했다. 용액을 수산화나트리움으로 pH 10의 염기성으로 하고, 초산에틸로 수회 세척하여 과잉의 벤질-아민을 제거하고, 염산으로 pH 4의 산성으로 했다. 메타놀(60ml)을 가하여, 조 혼합물을 10% 팔라디움/활성탄 촉매 존재하에(24시간 후에 신선한 촉매를 가한다). 50℃, 3.5kg/㎠(50psi)에서 수소첨가시켰다. 다시 4일 후에 용액을 여과하고, 증발시키고, 생성물을 알베라이트 CG₅₀이온 교환수지(NH₄ ⁺체)에서, 0.1N 수산화 암모니움으로 용리시키면서 크로마토그라피하여 5-아미노-[S, S]-1, 2, 3-트리하이드록시-펜탄(1.6g; 53%)을 얻었다.

M⁺m/e 측정치=135, m/e 이론치(C₅H₁₀NO₃)=135

B. A의 생성물(1g)을 물(20ml)에 용해시키고, 탄산나트리움(2g)과 p-니트로페닐 클로로포르메이트(3g) 아세톤(10ml) 용액을 교반하면서 0℃에서 가한다. 용액을 3℃로 16시간 유지시키고 5N 염산으로 산성으로 하고, 초산에틸로 수회 세척했다. 수용액을 증발시키고, 잔사를 에타놀로 추출하고, 실리카칼럼에서 클로로포름/에타놀 경사액으로 용리시키면서 크로마토그라피하여 6-(S)0(1', 2'-디하이드록시에틸) 테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(0.65g; 55%)을 얻었다.

C. B의 생성물(0.6g; 3.7밀리몰)을 과요드산(1.0g; 4.0밀리몰)의 수(5ml) 용액으로 처리하고, 5N 수산화나트리움으로 pH 5로 조정했다. 2시간 후에 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜, 메타놀로 추출하여 6-[S]-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(0.35g; 64%)을 무색 유상물로서 얻었다.

M⁺m/e 측정치=100 m/e 이론치[C₅H₉NO₄-CH(OH)₅]=100

[실시예 5]

디옥산(5ml)과 물(50ml)의 혼합물에 용해시킨 3, 3", 6'-트리-N-포르밀-가나마이신 A(112mg; 0.2밀리몰)를 3-벤질-6-[S]-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온(100mg; 0.4밀리몰)과 소디움 시아노-보로하이드라이드(25mg; 0.4밀리몰)로 처리하고, 혼합물의 pH를 6으로 조정했다. 혼합물을 40℃에서 3일간 방치시켰다. 이어서 1N 수산화 나트륨 용액(10ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 다시 2일간 방치했다. 이어서 반응 혼합물을 암모니움 이온체의 암베라이트 CG-50 이온교환 수지에서, 수산화 암모니움의 0.05~0.3N 경사액으로 용리시키면서 크로마토그라피했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜 1-N-[(S)-4-벤질아미노-2-하이드록시프로필] 가나마이신 A(96mg)을 얻었다.

Rf치=0.36(실리카 플레이트에서, 메타놀과 클로로포름과 17% 수산화 암모니움 4 : 1 : 2의 혼합물로 된 용매계를 사용하여 박층 크로마토그라피를 했다. 플레이트를 건조시킨 후에 t-부틸-하이포클로라이트의 사이클로헥산 5% 용액을 분무하여 스포트를 가시화(可視化)하고, 플레이트를 환기오븐 내에서 10분간 100℃로 건조시키고, 냉각하고, 전분-요드화 칼륨용액을 분무했다. 가나마이신 A는 0.16의 Rf치를 나타내었다.)

[실시예 6]

실시예 5의 생성물(40mg)을 메타놀과 물과 빙초산(30ml)과의 등부(等部) 혼합물에 용해시키고, 30% 팔라디움/활성탄 촉매에서 4.2kg/㎠(60p.s.i), 60℃에서 수소첨가시켰다. 8시간 후에 용액을 여과하고 증발시켜 잔사를 전술한 바와 같이 암베라이트 CG-50 이온교환수지에서 크로마토그라피하여 대조샘플과 동일한 1-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시부틸] 가나마이신 A(19mg)을 얻었다.

[실시예 7]

3, 3", 6'-트리-N-포르밀-가나마이신 A(85mg), 5-[S]-디하이드록시메틸-1, 3-옥사졸리딘-2-온(40mg) 및 소디움 시아노보로하이드라이드(20mg)를 50% 메타놀 수용액(2ml)에 용해시켜 50℃에 72시간 유지시켰다. 용액을 3N 염산으로 산성으로 하고, 24시간 후에 암베라이드 CG-50 이온교환수지에서, 수산화암모니움 수용액의 농도를 높인 경사액으로 용리시키면서 크로마토그라피했다. 단리한 생성물을 1N 수산화나트륨으로 처리하고, 24시간 후에 실온에서 용액을 중화하고, 전술한 바와 같이 크로마토그라피하여, 박층크로마토그라피하여 대조샘플과 동일한 1-N-[(S)-3-아미노-2-하이드록시부틸]-가나마이신 A(67mg; 79%)를 얻었다.

m/e(자장탈착)은 M+1=558을 나타냈다.

n/e 이론치(C₂₁H₄₈N₅O₁₂)는 M+1=558.

[실시예 8]

1-N-[(S)-3-아미노-2-하이드록시부틸] 가나마이신 B를 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 단 2', 3, 3", 6'-테트라-N-포르밀 가나마이신 B를 출발물질로 제조했다.

Rf치=0.53(3몰 염화나트륨 중)(가나마이신 B는 0.85)

[실시예 9]

3, 3", 6'-트리-N-포르밀-가나마이신 A(0.45g; 0.8밀리몰)을 물(5ml)에 용해시키고, 6-[S]-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(0.28g; 2밀리몰)과 소디움 보로하이드라이드(0.28g; 4.5밀리몰)를 가했다. 용액을 pH 6의 산성으로 하고, 40℃로 4일 유지시켰다. 암베라이트 CG-50 이온 교환수지에서, 0.02N 수산화 암모니움으로 용리시키면서 크로마토그라피하여 1-N-(6-[S]-메틸렌-1, 3-옥사진-2-온)-3, 3", 6'-트리-N-포르밀-가나마이신 A(0.25g; 48%)을 얻었다. 이 생성물을 메타놀(3ml)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨(3ml)를 가했다. 용액을 실온으로 48시간 유지시키고, 중화하고, 전술한 바와 같이 크로마토그라피하여, 대조샘플과 동일한 1-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시부틸] 가나마이신 A를 얻었다.

[실시예 10]

3, 3", 6'-트리-N-포르밀-가나마이신 A(0.37g; 1밀리몰)과 3-벤질-6(S)-디하이드록시메틸-테트라하이드로-1, 3-옥사진-2-온(9.47g; 2밀리몰)을 메타놀(11ml)과 물(3ml)과의 혼합물에 용해시키고, 10% 산화백금/활성탄과 10% 산화 팔라디움/활성탄과의 혼합물(0.1g)의 존재하에, 3.5kg/cm(50p.s.i)의 압력, 50℃에서 수소첨가시켰다. 수소첨가가 완결될 때에 용액을 여과하고, 증발건조시켰다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액(14ml)에 용해시키고, 용액을 60℃에서 18시간 가열했다. 중화하고, 증발시켜서 소량으로 한 후서 생성물을 전술한 바와 같이 암베라이트 CG-50 이온 교환수지에서 크로마토그라피하여 실시예 5의 생성물과 동일한 1-N-[(S)-4-벤질아미노-2-하이드록시부틸] 가나마이신 A를 얻었다.

Claims (1)

1. 식(I) :

   

   (식중 R은 수소원자 또는 저급알킬기를 표시하고; R¹는 수소원자 또는 메틸기를 표시하고; R²는 하이드록실기 또는 아미노기를 표시하고; 각 R³는 수소원자 또는 하이드록실기를 표시하고; R⁴는 수소원자 또는 하이드록실기를 표시하고; R⁵와 R⁶중 하나는 수소원자를 표시하고, 다른 것은 수소원자 또는 글리코실기를 표시하며; R⁷은 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 표시하며; 파선(破線)은 각 R³가 수소원자일 때 임의의 제 2 의 결합을 표시하며; n은 0 또는 1을 표시, 단 R⁴가 하이드록실기일 때는 n이 0이 될 수 없다. )

   의 화합물의 제조방법으로서, 식(II) :

   

   (식중, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 전술한 바와 같고, 1-아미노기 이외의 유리아미노기 중 1개 또는 그이상이 임의로 보호될 수 있다)

   의 화합물을 식(III) :

   

   (식중, R⁴, R⁷및 n은 전술한 바와 같고, X는 0 또는 (OH)₂이다. )

   의

   

   -하이드록시 -

   

   -아미노알데히드 또는 이것의 수화물의 환상 유레탄 유도체와 반응시켜; 생성물을 환원하여 식( IV) :

   

   (식중, R, R¹∼R⁷및 n은 전술한 바와 같고, 유리아미노기 중 1개 또는 그 이상이 임의로 보호될 수 있다.)의 화합물을 형성시키고, 이 환상 유레탄을 가수분해시켜, 필요하다면 아미노기 보호기를 제거시키는 것을 특징으로 하는 방법.