SE437992B - Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosider - Google Patents
Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosiderInfo
- Publication number
- SE437992B SE437992B SE7714464A SE7714464A SE437992B SE 437992 B SE437992 B SE 437992B SE 7714464 A SE7714464 A SE 7714464A SE 7714464 A SE7714464 A SE 7714464A SE 437992 B SE437992 B SE 437992B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- trideoxy
- compound
- iii
- trifluoroacetamido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 5
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride etherate Substances FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RSVJKZGXFDABAD-UHFFFAOYSA-N diazomethane;trifluoroborane Chemical compound C=[N+]=[N-].FB(F)F RSVJKZGXFDABAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- YFJVCMOXRHOXIH-UHFFFAOYSA-N fluoroform;silver Chemical compound [Ag].FC(F)F YFJVCMOXRHOXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7714464-0 2 2,3,6-trideoxi~3-trifluoracetamido-4-O-metyl-orL-arabino-hexopyrano~ sylklorid (III-E) Cl . Cl /fd f n c ~m 3 H3co L. ¶ If” C=0 co I CF3 ('33 (113) (III-E) varvid man erhåller de skyddade glykosiëerna (IV) och (VI) : o n (IV 15- -c~cr3) (V - R' = H) o I (VI: R\= -Å-CF3) 0033 ° OH * WII; R'= n) 3 7714464-0 av vilka man efter avlägsnande av skyddsgruppen erhåller slutproduk- terna (V) och (VII).
Kondensationsreaktionen mellan aglykonerna (I) och de skyd- dade halogensockerföreningarna (II-E) och (III-E) under bildning av glykosidbindningen genomföres i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom kloroform eller metylendiklorid, i närvaro av ett lösligt silversalt som katalysator, såsom silvertrifluormetansulfonat (AgS03CF3), och molekylsilar som dehydratiseringsmedel på sätt som motsvarar den metod som beskrives i den brittiska patentskriften 1.506.200.
I Utgångsföreningarna för antitumörglykosiderna är metyl- 2,3,6-trideoxi-3-trifluoracetamido~@¶klyxo-hexopyranosid (II-A) och metyl-2,3,6-trideoxi-3-trifluoracetamidufiwiranæfino-hexopyranosid (III-A), som beskrives i den brittiska patentskriften 1.457.559 OCH 3 :H3 Ro- N.-' - _ _ ~ Ro H to C93 Nu co m3 (II-M R = H) (III-A: R = 11) (II"B= P» = CH3) (III-B: R = czï3) H C ou 3 0 f' ou _ _ co H Co Nu co CF3 H3 3 nn-co-cf3 (IIc) (III-c) ' nlc/Ümon räcißlojnon n3co ñvco NH“CÛ'CP3 NH°CO~CP1 (IPD) (In-n) ~-.-«v--,.._-... 771446Å-0 4 Behandlingen av utgångsföreningarna (II-A) och (III-A) med diazometanbortrifluorideteratet i metylendiklorid (såsom beskrives' av J.O. Deferrari et al. i Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. VI, sid. 365, 1972, Academic Press, New York och London) rande, tidigare icke kända 4-O-metylderivaten (II-B) och (III-B) i ger de motsva- gott utbyte. Genom syrahydrolys erhålles de motsvarande föreningarna (II-C) och (III-C) som innehåller den fria -OH-gruppen i 1-ställning, vilka får reagera med p-nitrobensoylklorid i pyridin ; därvid erhål- les de motsvarande 1-0-p-nitrobensoylderivaten (II-D) och (III-D), vilka vid behandling med torrt klorväte i vattenfri metylendiklorid ger de motsvarande l-klorderivaten (II-E) och (III-E).
Föreliggande uppfinning avser sålunda förfarande för framställ- ning av föreningar med den allmänna formeln //SGCHZR “"on .I..C eller I fi,co “ECO Nnnï “ NHR1 och R är väte eller hydroxi och Rl är väte, vilket förfarande ut- märkes av att man kondenserar daunomycinon med 2,3,6-trideoxi-4-0- -metyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylklorid eller med 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3~trifluoracetamido-drL-arabino-hexo- pyranosylklorid och avlägsnar N-trifluoracetylgruppen genom mild alkalisk behandling varvid en förening med formeln (X) erhålles vari R är väte, och om så önskas, behandlar föreningen (X) vari R är väte med brom och hydrolyserar det motsvarande 14-bromderivatet med natriumformiat för framställning av en förening med formeln (X) vari R är hydroxi. 7714464-0 Förfarandet enligt föreliggande uppfinning åskådliggöres genom användning av daunomycinon -x _., som representant för reaktanten av antracyklinontyp resp. 2,3,6- trideoxi-4-O-metyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylklorid (II-E) och 2,3,6-trideoxi-4-0-metyl-3~trifluoracetamido~d-L-arabino- hexopyranosylklorid (III-E) som halogensockerreagens. Kopplings- reaktionen ger de skyddade glykosiderna (IV) och (VI) ur vilka ge- nom mild alkalisk behandling för avlägsnande av N-trifluoracetyl- gruppen 4'-O-metyldaunomycin (V) resp. 4'-epi-4'-O-metyldaunomycin (VII) erhålles och isoleras som kristallina hydroklorider.
Den efterföljande behandlingen av föreningarna (V) och (VII) medelst det i den amerikanska patentskriften 3 803 124 beskrivna förfarandet ger 4'-O-metyladriamycin (VIII) resp. 4'-epi-4'-O-metyl- adriamycin (IX). 1714464-0 6 (IV = R=H, R'=cocr-3) (V : R=R'=n) (VIII: R=0H, R'=g; (VI : R=H, R' =cocF3) (VII : R=R'=g) OCH 0 OH (IX : R=0H, R'=H) De nya föreningarna (V), (VIII), (VII) och (IX) visar antimi- totisk verkan och utgör värdefulla terapeutiska medel för behandling av försökstumörer hos djur.
Föreningarna har testats på BDFI-möss (C57BL/6 x DBA)l, som injicerats i.p. med 105 celler/mus av Ll2l0 askitisk leukemi, eller 106 celler/mus av P388 askitisk leukemi. Behandlingarna utfördes i.p. på dygn 1 efter tumör inockulation ; substanserna löstes i des- tillerat vatten som hydroklorider. Daunomycin och daunomycinderivat har testats mot P388-leukemi, som är mycket känslig för antracykli- nernas antitumöraktivitet. De värden som redovisas i tabell 1 visar q 7714464-0 att 4'-O-metyldaunomycin i dosen 4,4 mg/kg var mera aktiv än daunomycin ; 4'-epi-4'-O-metyldaunomycin visade ett vidsträckt om~ råde av aktiva doser (från 4,4 till 20 mg/kg) och var mindre toxisk än daunomycin. Vid de optimala icke-toxiska doserna visade dauno- mycin (2,9 mg/kg) och 4'-epi-4'-0-metyldaunomycin (20 mg/kg) samma antitumöraktivitet.
De motsvarande derivaten av adriamycin testades mot Ll2l0- leukemi eftersom P388-leukemi är alltför känsligt mot adriamycin och det är därför mycket svårt att uppskatta överlägsenheten för de nya derivaten.
De värden som redovisas i tabell 2 visar att, vid tvâ separata försök, var 4'-O-metyladriamycin mer aktivt än adriamycin : vid dosen 4,4 och 6,6 mg/kg âstadkom detta nya derivat en ökning av livs- tiden från 130 till 212 % medan adriamycin vid den optimala (icke- toxiska) dosen 6,6 mg/kg åstadkom en ökning i livstid av 75%.
Denna högre aktivitet för 4'-O-metyladriamycin i jämförelse med adriamycin mot Ll2l0-leukemi är av stor betydelse. 4'-epi-4'- -O-metyladriamycin visade en antitumöraktivitet av samma storleks- ordning som för adriamycin och en reducerad toxicitet} Sammanfattningsvis visar de resultat som här redovisas att er- sättning av hydroxylgruppen i 4'-ställning hos aminosockret med en metoxylgrupp åstadkommer en ökning av antitumöraktiviteten, vilken är dramatisk i fråga om adriamycin : epimerisering av 4'-substitu- enten förorsakar en minskning i den allmänna toxifliteten som visats i möss med tumörer. 7714464~0 à Tabell l - Aktivitet gentemot P388-leukemi Förening .A _ - ' D0S_ T/C1 'Afltal toxiska ' -' (mg/kg) 95 dQda/totalt Daunonycin ' f ' J 2.§ " 169 i ' I 11A- -j :169 ~' - 2/10 i, 6.-6 _ _ '160 I ' 7/10 lu_0¿ metyldaunomycin I 'I -2'.9. 7 ' - 156 n I Jícl (V) _ _ . ' L; . _7191 ' _ '_ _' B/ïo. 6-6 '. '.. 139 e¿~" '1/10 11 ' -epi-l: I -O- metyldaunomycin _ _ L, _ L, . 150 .Hcl (v11) 1 1O_O ' 1h3 20.0 17h -ho.o ' 3h 9/9 'iedianöverlevnadsieid för behandlade möss över mediañöverlevnádstid för jämförelseprov, x 100. “ Tabell 2 - Aktivitet genfiemQéyL12l0-leukemi.
T/ C f; An-tal. toxiska Förändring Dos,- _ “_ _ '_ __ (mg/lig) ~l.â.-§2 . a _ åOfiä/totalt Exp. Exp. i Adéiamycin' 7 . ' I I _ [ha 169 " 6.6 L 175 175 1 10.0 ' _ 187 187 - _ 3/20 i ll-U-O-metyladriamycin . HCl (VIII) 4-11- -237 312 _ .- _ ' ' 6.6 231 275 1/20 10.0 75 62 17/13 íufepill;'Äo-fietyladriamycin ~ » u 6.6 ' 159 . uc1(Ix) ~ 10.0 187 _ 15.0 181 1 2/10 22.5 87 9/10 9 7714464-0 Framställning av mellanprodukten 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3-trif1uor- acetamido-L-lyxo-hexopyranosylklorid (II-E) En lösning av 2,57 g (10 mmol) metyl~2,3,6-trideoxi-3-trif1uor- acetamido-d-L-lyxo-hexopyranosid (II-A) i 45 ml torr metylendiklorid behandlades vid 0°C med 0,1 ml bortrifluorideterat, Under det att temperaturen hölls vid OOC tillsattes diazometan i metylendiklorid tills en mattgul färg blev bestående. Efter 90 minuter vid OOC av- filtrerades en vit fast substans (polymetylen) och filtzatet tvättades efter varandra med 10 %-ig natriumbikarbonatlösning och vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Den genom indunst- ning erhållna återstoden kristalliserades ur etyleter~hexan varvid man erhöll 2,3 g (85%) ren metyl~2,3,6-trideoxi-3~trifluoracetamido- 4-O-metyl-dfL-lyxo-hexopyranosid (II-B), smältpunkt 137 - l38OC [n]D = -1500 (c = l i CHCl3) ; masspektrum m/e 271 (M+). NMR-spektret (CDCI3) visar absorptioner vid 1,23 (d, CH3-C-5), 3,23 och 3,40 (två s, -ocH3) och 4,70 J (brett s, c-l-H) .
En lösning av 2,17 g (8 mmol) av föreningen (II-B) i 40 ml ättiksyra tillsattes 160 ml vatten och upphettades i en timme till l00°C. Genom kristallisation av den vid indunstning erhållna återsto- den ur aceton-hexan erhölls 2 g (97%) 2,3,6-trideoxi-3-trif1uoracet- amido-4-0-mety1-a-L-lyxo-hexopyranos (II-C), smältpunkt 193-l94°C, [a]D = -13o° (C = 0,97 i cHc13), masspektrum m/e 257 (M*). NnR-spekt- rumet (CDCI3) visade absorptioner vid 1,23 (d, CH3-C-5), 3,50 (s, CH3O) och 5,40 0L(brett s, C-l-H).
En lösning av 1,68 g (6,53 mmol) av föreningen (II-C) i 48 ml torr pyridin behandlades vid OOC under omröring med 2,52 g p-nitro- bensoylklorid. Efter 14 timmar vid rumstemperatur hälldes reaktions- blandningen i isvatten och fällningen avfiltrerades och tvättades med vatten till neutralitet. l-p-nitrobensoatet (blandning av a- och Q-anomer) löstes i kloroform och torkades över magnesiumsulfat. Den genom indunstning erhållna återstoden gav 2,4 g 2,3,6-trideoxi-4-O- metyl-l-O-p-nitrobensoyl-3-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranos (II-D) (utbyte 92 s), smäitpunkt 1es-17o°c, [a] = -39° (c = 0,45 i cnc13), D masspektrum m/e 240 (M - OOC~i;>Än02)_ En lösning av 1,05 g (2,5 mmol) av föreningen (II-D) i torr metylendiklorid mättades vid 000 med torrt klorväte. p-nitrobensoe- syrafällningen avfiltrerades under vattenfria betingelser och filtra- 7714464~0 W tet indunstades till torrhet. Den erhållna 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl- 3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylkloriden (II-E) (0,69 g) användes utan ytterligare rening för kopplingsreaktionen.
Framställning av mellanprodukten 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3-trifluor~ acetmido-Q-L-arabino-hexapyranosylklorid (III-E) Vid behandlingav 2,57 g (10 mmol) metyl-2,3,6-trideoxi-3-tri~ fluoracetamido-d-L-arabinohexopyranosid (III-A) i metylendiklorid med diazometan/bortrifluorid, såsom beskrevs ovan, erhölls 1,7 g (63 %) av det motsvarande 4-O-metylderivatet, smältpunkt 18500, [QJÉ-Q' = -101° (c = 1 i cHc13), masspektrum m/e 271 (H+) , NMR-spektïum (CDCl3) : l,3l (d, CH3-C-5), 3,30 och 3,43 (två Sp OCH3) och 4,700ß (brett s, C-l-H). Genom syrahydrolys av 1,63 g (6 mmol) av föreningen (III-B) erhölls l,5l g (98%) 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3-trifluor- acetamido-L-arabino-hexopyranos (III-C), smältpunkt 20l°C, [c]š3= -12,7° (C = 0,48 1 CHC13), masspektrum m/e 257 (M+).
Behandling av l,4l g (5,5 mmol) av föreningen (III-C) med p-nitrobensoylklorid i pyridin gav 1,78 g (80%) av det motsvarande l-0-p-nitrobensoylderivatet (III-D), smältpunkt 159-l60oC, [c]š3= _33,s° (C = 0,47 1 cHc13>, masspektrum m/e 240 (H_¿CO_/"痢ÜO )_ \.._./ 2 En lösning av 1,6 g (4 mmol) av föreningen (III-D) i torr metylen- klorid mättades vid OOC med torrt klorväte. Efter filtrering av den utfällda p-nitrobensoesyran indunstades lösningen till torrhet, var- vid man erhöll l,l g 2,3,6-trideoxi-4-0-metyl-3-trifluoracetamido- a-L-arabino~hexopyranosylklorid (III-E), NMR-spektrum (CDCl3) : 1,34 (d, CH3-c-s), 3,44 (S, cH3o-c-H) och 6,17c¿ (brett S, c-1-H).
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exempel l: 4'-O-metyldaunomycin (V) (IMI 69) En lösning av 1 g (2,5 mmol) daunomycinon i 100 ml torr mety- lendiklorid försattes med 0,69 g 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3-trifluor- acetamido-L-lyxohexopyranosylklorid (II-E) och 7 g molekylsikt (4Å Merck) varefter man behandlade med 0,78 g AgSO3CF3 i vattenfri etyleter under kraftig omröring. Efter 2 timmar vid rumstemperatur neutraliserades reaktionsblandningen med en mättad vattenhaltig NaHCO3-lösning och den organiska fasen avskildes och indunstades i vakuum. Genom kromatografisk rening av den råa återstoden på en kisel- syrakolonn under användning av 99:l kloroform-aceton som eluerings- medel erhölls 0,9 g 4'~O-metyl-N-trifluoracetyldaunomycin (IV), smälfipunkt 151-1s2°c, [a]D = +25o° (C = o,o6 1 cHc13). NMR-spektrumet HI 11 (CDC13) visade absorptioner vid 1,33 (d,CH3-C-5'), 2,40 (s,CH3-CO), 3,53 (s, C-4'-O~CH3), 4,03 (s, C-4-O-CH3) 5,20 (brett s, C-7-H), 5,50 (brett s, C-1'-H), 6,43 (NH), 7,16-8,06 (m, aromatiska protoner), 16,26 och 17,74 cí (två s, fenolisk OH).
En lösning av 0,5 g av föreningen (IV) i 30 ml aceton behand- lades med 30 ml 0,lN vattenhaltig natriumhydroxid och omrördes under kväve vid rumstemperatur. Efter en timme inställdes reaktions- blandningen med vattenhaltig N klorväte till ett pH-värde av 3,5 och extraherades därefter med kloroform för avlägsnande av före- liggande föroreningar. Den till pH 8,5 inställda vattenfasen extra- herades med kloroform (50 och 30 mlzs portioner). Det över Na2SO4 torkade organiska extraktet indunstades till en liten volym och surgjordes med 0,5 N metanoliskt klorväte till pH 4,5. Genom till- sats av överskott av dietyleter erhölls 0,4 g 4'-O-metyldaunomycin (V) som hydroklorid, utbyte 90 %, smältpunkt l73°C (sönderdelning), [d]D = +2l0o (c = 0,04 i CH30H) ; tunnskiktskromatografi på Merck Kieselgel F254-platta, l50:42:6 kloroform-metanolvatten som lösnings- medel: Rf 0,40 (Daunomycin Rf 0,25). 4'-0-metyladriamycin (VIII) (IMI 80) En lösning av föreningen (V) i en blandning av metanol och dioxan behandlades med brom, varvid man erhöll det motsvarande 14-bromderivatet. Genom efterföljande behandling med en vatten- haltig natriumformiatlösning vid rumstemperatur under 4 dygn er- hölls 4'-O-metyladriamycin (VIII), som isolerades som hydroklorid, smältpunkt 177°c (sönaerae1n.>, [a]š3 = +2s9° (C = o,o46 1 cu3oH>.
Exempel 2: 4'-epi-4'-O-metyldaunomycin (VII) (IMI 74) Framställningen av den i rubriken nämnda föreningen utgående från daunomycinon (I) och 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3-trifluoracet- amido-Q-L-arabino-hexopyranosylklorid (III-E) skedde medelst det förfarande som beskrevs i exempel l. 4'-epi-4'-O-metyldaunomycin (VII) erhölls som hydroklorid i form av orangeröda kristaller, smältpunkt 19200 (sönderdeln), [a]š3 = +27o° (c = 0,047 1 cH3on). 4'-epi-4'-O-metyladriamycin (IX) (IMI 79) Hydroxyleringen av föreningen (VII) vid C-14 över l4-bromderi- vatet uppnåddes på motsvarande sätt som vid förfarandet enligt den amerikanska patentskriften 3 803 124. Medelst detta förfarande erhölls 4'-epi-4'-O-metyladriamycin (IX) som hydroklorid i form av orangeröda kristaller, smältpunkt l70O (sönderdeln), [d]â3 = +252° (c = 0,052 i CH3OH).
Claims (1)
1. 7714464-0 12 PATENTKRAV Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln K) vari X betecknar E-C J m inom I eller H°CO__ co NHR " NHR1 och R är väte eller hydroxi och Rl är väte, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man kondenserar daunomycinon med 2,3,6-trideoxi- -4-O-metyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranasylklorid eller med 2,3,6-trideoxi-4-O-metyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexo- pyranosylklorid och avlägsnar N-trifluoracetylgruppen genom mild al- kalisk behandling varvid en förening med formeln (X) erhålles vari R är väte, och om så önskas, behandlar föreningen (X) vari R är väte med brom och hydrolyserar det motsvarande 14-bromderivatet med natriumformiat för framställning av en förening med formeln (X) vari R är hydroxi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB53454/76A GB1550879A (en) | 1976-12-22 | 1976-12-22 | Antitumour glycosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7714464L SE7714464L (sv) | 1978-06-23 |
| SE437992B true SE437992B (sv) | 1985-03-25 |
Family
ID=10467870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7714464A SE437992B (sv) | 1976-12-22 | 1977-12-19 | Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosider |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4183919A (sv) |
| JP (1) | JPS5379851A (sv) |
| AT (1) | AT354629B (sv) |
| AU (1) | AU518244B2 (sv) |
| BE (1) | BE862102A (sv) |
| CA (1) | CA1090788A (sv) |
| CH (1) | CH632770A5 (sv) |
| CS (1) | CS198280B2 (sv) |
| DE (1) | DE2757102C2 (sv) |
| DK (1) | DK148098C (sv) |
| FI (1) | FI63419C (sv) |
| FR (1) | FR2375252A1 (sv) |
| GB (1) | GB1550879A (sv) |
| GR (1) | GR70040B (sv) |
| HU (1) | HU176957B (sv) |
| IE (1) | IE45951B1 (sv) |
| IL (1) | IL53635A (sv) |
| NL (1) | NL7713850A (sv) |
| NO (1) | NO145163C (sv) |
| NZ (1) | NZ186047A (sv) |
| SE (1) | SE437992B (sv) |
| SU (1) | SU797583A3 (sv) |
| YU (1) | YU301177A (sv) |
| ZA (1) | ZA777555B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4265885A (en) * | 1978-10-25 | 1981-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars |
| US4254110A (en) * | 1979-02-02 | 1981-03-03 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof |
| NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
| BE883759A (fr) * | 1979-06-16 | 1980-10-01 | Erba Farmitalia | Glycosides d'anthracycline |
| EP0022515B1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-08-03 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA1248944A (en) * | 1982-09-28 | 1989-01-17 | Gareth J. Thomas | Anthracycline glycosides |
| WO2007075094A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticaly acceptable forms of drugs |
| WO2007075092A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticals acceptable forms of drugs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| US3976667A (en) * | 1975-06-19 | 1976-08-24 | The Upjohn Company | Steffimycinone, 7-deoxysteffimycinone and derivatives |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-12-22 GB GB53454/76A patent/GB1550879A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,447 patent/US4183919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-14 NL NL7713850A patent/NL7713850A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-19 NO NO774370A patent/NO145163C/no unknown
- 1977-12-19 FI FI773822A patent/FI63419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 AT AT907377A patent/AT354629B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 SE SE7714464A patent/SE437992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 GR GR55011A patent/GR70040B/el unknown
- 1977-12-19 YU YU03011/77A patent/YU301177A/xx unknown
- 1977-12-19 FR FR7738201A patent/FR2375252A1/fr active Granted
- 1977-12-19 DK DK564777A patent/DK148098C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 AU AU31748/77A patent/AU518244B2/en not_active Expired
- 1977-12-19 IL IL53635A patent/IL53635A/xx unknown
- 1977-12-19 IE IE2579/77A patent/IE45951B1/en unknown
- 1977-12-20 NZ NZ186047A patent/NZ186047A/xx unknown
- 1977-12-20 ZA ZA00777555A patent/ZA777555B/xx unknown
- 1977-12-20 CS CS778604A patent/CS198280B2/cs unknown
- 1977-12-21 DE DE2757102A patent/DE2757102C2/de not_active Expired
- 1977-12-21 CH CH1580877A patent/CH632770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 JP JP15424677A patent/JPS5379851A/ja active Granted
- 1977-12-21 CA CA293,545A patent/CA1090788A/en not_active Expired
- 1977-12-21 BE BE183664A patent/BE862102A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 HU HU77FA999A patent/HU176957B/hu unknown
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792778651A patent/SU797583A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1060002A (en) | Process for preparing anthracycline glycosides | |
| SE436884B (sv) | Forfarande for framstellning av adriamycinderivat | |
| HRP920898A2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof | |
| SE437992B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosider | |
| CS221274B2 (en) | Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine | |
| SE458685B (sv) | 4-demetoxi-antracyklinglykosider och foerfarande foer deras framstaellning | |
| EP0051280B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CS202570B2 (en) | Process for preparing aminoglycsidic antibiotics | |
| DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
| US4003922A (en) | Synthesis of cis-1,4-cyclohexadiene dioxide | |
| SU1017173A3 (ru) | Способ получени антрациклингликозидов | |
| CA1080702A (en) | Process for the preparation of disaccharide, analogs of antitumor anthracyclines | |
| CA1250833A (en) | Process for preparing 4'-haloanthracycline glycosides | |
| CA1128503A (en) | Process for the preparation of substituted antitumor anthracyclines | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| CA1091225A (en) | Anthracyclines | |
| DE2942818C2 (de) | 4'-C-Methyl-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin und deren 4'-Epimere sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CA1131218A (en) | Process for the preparation of new antitumor glycosides | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| US4345086A (en) | Intermediate compounds in the preparation of spectinomycin | |
| SU1227117A3 (ru) | Способ получени антрациклических гликозидов или их гидрохлоридов | |
| Preobrazhenskaya et al. | Synthesis and cytostatic properties of daunorubicin derivatives, containing N-phenylthiourea or N-ethylthiourea moieties in the 3'-position | |
| CS235540B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu | |
| HK1011692B (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| HK1011692A1 (en) | 3'-Aziridino-anthracycline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7714464-0 Effective date: 19901019 Format of ref document f/p: F |