SU797583A3

SU797583A3 - Способ получени антрациклин-глико-зидОВ

Info

Publication number: SU797583A3
Application number: SU792778651A
Authority: SU
Inventors: Кассинелли Джузеппе; Аркамоне Федерико; Ди Марко Аурелио
Original assignee: Сочиета Фармасьютичи, Италиа С.П.А.(Фирма)
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1979-06-18
Publication date: 1981-01-15
Also published as: FI63419C; FI773822A; FR2375252B1; IL53635A; NL7713850A; JPS5379851A; GR70040B; BE862102A; CH632770A5; ZA777555B; NO145163B; DK148098C; HU176957B; SE7714464L; YU301177A; DE2757102C2; NO774370L; NZ186047A; GB1550879A; NO145163C

Description

Изобретение относитс к способу получени новых- гликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Цель изобретени - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм, достигаетс путем синтеза последних, основанного на известных реакци х взаимодействи аналогов дауномицина с раствором брома в хлороформе с последующей обработкой раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне и гидролизом Способ получени антрациклин-гликозидов общей формулы II . . HjCO V «п OR где к - оксигруппа,. а R, - означает h HjCO -т заключаетс в том, что 4 -0-метил-дауномицин хлоргидрат или 4 -эпи,-4-0 метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового спирта и безводного диоксама, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при 8-10°С с раствором брома в хлороформе с получением соответственно 14-бром-4-О-метил-дауномицина и 14-бром-4 -эпи-4 -0-метил-дауномицина , которые после обработки 0,25 н. раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 чпри комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного раствора формиата натри с последующим переведением свободных гликозидных оснований 4 -0-метил-адриамицина и 4 -эпи-4 -0-метил-адриамицина в соответствующие хлоргидраты путем обработки метанольным раствором сол ной кислоты. Целевой продукт вьщел ют известными приемами. Пример 1. 4-0-Метил-адриамицин (1М1 80). 0,35 г 4-.0-метил-дауномицин хлоргидрата раствор ют, в смеси 0,5 мл

безводного метанола, 14 мл диоксана и 0,35 мл этил ортоформиата и обрабатывают 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 мл хлороформа.

Затем в течение 3 ч поддерживают температура 10°С, после чего смесь сливают в смесь 70 мл этилового простого эфира и 35 мл петролейного эфира . Полученный в результате красный осадок после фильтрации и промывки несколько раз этилойым простьн эфиром до полного удалени кислотности раствор ют в смеси 10 мл ацетона и 10 мл 0,25 н.раствора бромистого водорода . Затем в течение 15 ч поддерживают комнатную температуру, после чего в смесь добавл ют б мл воды и раствор экстрагируют несколько раз хлороформом с целью удалени агликонов . Водную фазу экстрагируют н-бутанолсм до тех пор, пока экс-: тракты не станут бесцветньгми. Выпаривание комбинированных экстрактов органического растворител (н-бутанола ) под вакуумом до малого объема (примерно 6 мл) и осаждение этиловьлм простым эфиром дает 0,30 г 14-бром производного. Это последнее соединение раствор ют в 7 мл 0,25 н.раствор в воде бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натри в 5 мл воды. Реакционную ймесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 48 ч, а затем добал ют 1 н. раствор сол ной кислоты, чтобы обеспечить рН 4. Полученную в результате смесь экстрагируют сме«СЬЮ (1:1) этилового простого эфира и этилацетата, чтобы удалить некоторые лиофильные примеси.

Водную фазу после того, как рН доводитс при помс ди NaHCO до 7,6, повторно экстрагируют хлороформом до тех пор, пока экстракты не станут бесцветными. Соединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натри и выпаривают до небольшого объема (примерно 30 мл) под вакуумом. В полученный в результате красный раствор после, того, как его величина рН доводитс до 3,5 при помощи безводного метанолового раствора хлористого водорода, добавл ют с избытком этиловый простой эфир, в результате чего в осадок вьтащает 0,20 г 4 -0-метил-адриамицина в виде хлоргидрата, точка плавлени с разложением, |oC)j3 + 259 ( С 0,046 в СНзОН;

Пример 2.4 -Эпи-4 -0-метил-адриамицин (iMl 79) .

4 -Эпи-4-0-метил-дауномицин подвергают гидроксилированию в позиции 14 при помощи бромпроиэводного с бромом в позиции 14, как указано в примере 1. По указанному методу 4-эпи-4 -0-метил-адриамицин получают вформе оранжево-красных кристаллов, температура плавлени 17000 с разложением , |a;|i523 C + 252° Сс 0,052 в метаноле ) .

Соединени 4 -0-метил-адримицин и 4-0-эпи-4 -0-метил-адриамицин, про вл антимитотическую активность , вл ютс полезными терапевтическими средствами при лечении экспериментальньах опухолей у животных.

Указанные соединени подвергнуты испытанию на мьлнах BDEj/C 57 В L (бхОВА) , которым сделана инъекци i.p. {в паховую область) дозы Ю клеток на мышь асцитической лейкемии ,Ll210. Лечение начато в виде инъекций в паховую область спуст 1 день после по влени прививки новообразовани , лекарственные препараты растврены в дистиллированной воде в виде г ид рох лоридов Новые проьзводные адриамидина испытаны в отношении их эффективности против лейкемии L 1210, поскольку лекеми Р 383 слишком чувствительна в отношении адриамицина, и поэтому с ее помощью весьма трудно оценить преимущество новых дериватов.

Данные, приведенные в таблице, показывают , что в двух отдельных экспериментах 4 -0-метил-адриамицин более активен, чем адриамицин при дозировке 4,4 и 6,6 мг/кг, указанное новое производное вызывает увеличение времени жизни со 130 и 212%, в то врем как адриамицин при .оптимальной (не токсичной) дозе в 6,6 мг/кг вызывает увеличение времени жизни на 75%.

Более высока активность 4 -0-метил-адриамицина по сравнению с адриамицином в отношении действи против лейкемии L 1210 находитс в большой св зи с этим.

4 -Эпи-4 -0-метил-ардиамицин про вл ет антитуморную активность того же пор дка и той же величины, что и адриамицин, но имеет при этом пониженную токсичность.

Представленные результаты показывают , что замена гидроксильной групы в положении 4 -аминосахара на метоксильную группу обеспечивает увеличение противоопухолевой активности придание эпи-конфигурации замещающему радикалу в положении 4 приводит к общему снижению токсичности, как это можно заключить на основе наблюдений за мышами с привитыми новообразовани ми .

Claims

Формула изобретения

Способ получения антрациклин-гли-

козидов общей формулы 0 p c-CHji 35 L J . I J'*on w γν * HCl l^CO 0 ^0И ORj 4Л

где R является оксигруппой, a R₍ означает

1/411 MjCO ян. юти .. снЛ^и» ⁴⁵ ^s-. о отличающи й c я тем, что 4 -0-мётил-даунсмицин хлоргидрат или

4’ -эпи-4-0-метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового 50 спирта и безводного диоксана, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при 8-10°С с раствором брома в хлороформе с получением соответственно 14-бром-4-0-метил-дауномицина и 14-бром-4¹ -эпи-4¹ -О-метил-дауномицина, которые после обработки 0,25 н раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 ч при комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного-раствора формиата натрия с последующим переведением свободных гликозидных оснований 4¹-0-метил-адриамицина и 4’ -эпи-4’ -0-метил-адриамицина в соответствующие хлоргидраты путем обработки метанольным раствором соляной кислоты.