SU797583A3 - Способ получени антрациклин-глико-зидОВ - Google Patents
Способ получени антрациклин-глико-зидОВ Download PDFInfo
- Publication number
- SU797583A3 SU797583A3 SU792778651A SU2778651A SU797583A3 SU 797583 A3 SU797583 A3 SU 797583A3 SU 792778651 A SU792778651 A SU 792778651A SU 2778651 A SU2778651 A SU 2778651A SU 797583 A3 SU797583 A3 SU 797583A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- solution
- epi
- adriamycin
- daunomycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых- гликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Цель изобретени - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм, достигаетс путем синтеза последних, основанного на известных реакци х взаимодействи аналогов дауномицина с раствором брома в хлороформе с последующей обработкой раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне и гидролизом Способ получени антрациклин-гликозидов общей формулы II . . HjCO V «п OR где к - оксигруппа,. а R, - означает h HjCO -т заключаетс в том, что 4 -0-метил-дауномицин хлоргидрат или 4 -эпи,-4-0 метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового спирта и безводного диоксама, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при 8-10°С с раствором брома в хлороформе с получением соответственно 14-бром-4-О-метил-дауномицина и 14-бром-4 -эпи-4 -0-метил-дауномицина , которые после обработки 0,25 н. раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 чпри комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного раствора формиата натри с последующим переведением свободных гликозидных оснований 4 -0-метил-адриамицина и 4 -эпи-4 -0-метил-адриамицина в соответствующие хлоргидраты путем обработки метанольным раствором сол ной кислоты. Целевой продукт вьщел ют известными приемами. Пример 1. 4-0-Метил-адриамицин (1М1 80). 0,35 г 4-.0-метил-дауномицин хлоргидрата раствор ют, в смеси 0,5 мл
безводного метанола, 14 мл диоксана и 0,35 мл этил ортоформиата и обрабатывают 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 мл хлороформа.
Затем в течение 3 ч поддерживают температура 10°С, после чего смесь сливают в смесь 70 мл этилового простого эфира и 35 мл петролейного эфира . Полученный в результате красный осадок после фильтрации и промывки несколько раз этилойым простьн эфиром до полного удалени кислотности раствор ют в смеси 10 мл ацетона и 10 мл 0,25 н.раствора бромистого водорода . Затем в течение 15 ч поддерживают комнатную температуру, после чего в смесь добавл ют б мл воды и раствор экстрагируют несколько раз хлороформом с целью удалени агликонов . Водную фазу экстрагируют н-бутанолсм до тех пор, пока экс-: тракты не станут бесцветньгми. Выпаривание комбинированных экстрактов органического растворител (н-бутанола ) под вакуумом до малого объема (примерно 6 мл) и осаждение этиловьлм простым эфиром дает 0,30 г 14-бром производного. Это последнее соединение раствор ют в 7 мл 0,25 н.раствор в воде бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натри в 5 мл воды. Реакционную ймесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 48 ч, а затем добал ют 1 н. раствор сол ной кислоты, чтобы обеспечить рН 4. Полученную в результате смесь экстрагируют сме«СЬЮ (1:1) этилового простого эфира и этилацетата, чтобы удалить некоторые лиофильные примеси.
Водную фазу после того, как рН доводитс при помс ди NaHCO до 7,6, повторно экстрагируют хлороформом до тех пор, пока экстракты не станут бесцветными. Соединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натри и выпаривают до небольшого объема (примерно 30 мл) под вакуумом. В полученный в результате красный раствор после, того, как его величина рН доводитс до 3,5 при помощи безводного метанолового раствора хлористого водорода, добавл ют с избытком этиловый простой эфир, в результате чего в осадок вьтащает 0,20 г 4 -0-метил-адриамицина в виде хлоргидрата, точка плавлени с разложением, |oC)j3 + 259 ( С 0,046 в СНзОН;
Пример 2.4 -Эпи-4 -0-метил-адриамицин (iMl 79) .
4 -Эпи-4-0-метил-дауномицин подвергают гидроксилированию в позиции 14 при помощи бромпроиэводного с бромом в позиции 14, как указано в примере 1. По указанному методу 4-эпи-4 -0-метил-адриамицин получают вформе оранжево-красных кристаллов, температура плавлени 17000 с разложением , |a;|i523 C + 252° Сс 0,052 в метаноле ) .
Соединени 4 -0-метил-адримицин и 4-0-эпи-4 -0-метил-адриамицин, про вл антимитотическую активность , вл ютс полезными терапевтическими средствами при лечении экспериментальньах опухолей у животных.
Указанные соединени подвергнуты испытанию на мьлнах BDEj/C 57 В L (бхОВА) , которым сделана инъекци i.p. {в паховую область) дозы Ю клеток на мышь асцитической лейкемии ,Ll210. Лечение начато в виде инъекций в паховую область спуст 1 день после по влени прививки новообразовани , лекарственные препараты растврены в дистиллированной воде в виде г ид рох лоридов Новые проьзводные адриамидина испытаны в отношении их эффективности против лейкемии L 1210, поскольку лекеми Р 383 слишком чувствительна в отношении адриамицина, и поэтому с ее помощью весьма трудно оценить преимущество новых дериватов.
Данные, приведенные в таблице, показывают , что в двух отдельных экспериментах 4 -0-метил-адриамицин более активен, чем адриамицин при дозировке 4,4 и 6,6 мг/кг, указанное новое производное вызывает увеличение времени жизни со 130 и 212%, в то врем как адриамицин при .оптимальной (не токсичной) дозе в 6,6 мг/кг вызывает увеличение времени жизни на 75%.
Более высока активность 4 -0-метил-адриамицина по сравнению с адриамицином в отношении действи против лейкемии L 1210 находитс в большой св зи с этим.
4 -Эпи-4 -0-метил-ардиамицин про вл ет антитуморную активность того же пор дка и той же величины, что и адриамицин, но имеет при этом пониженную токсичность.
Представленные результаты показывают , что замена гидроксильной групы в положении 4 -аминосахара на метоксильную группу обеспечивает увеличение противоопухолевой активности придание эпи-конфигурации замещающему радикалу в положении 4 приводит к общему снижению токсичности, как это можно заключить на основе наблюдений за мышами с привитыми новообразовани ми .
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения антрациклин-гли-
козидов общей формулы 0 p c-CHji 35 L J . I J'*on w γν * HCl l^CO 0 0И ORj 4Л где R является оксигруппой, a R( означает1/411 MjCO ян. юти .. снЛи» 45 s-. о отличающи й c я тем, что 4 -0-мётил-даунсмицин хлоргидрат или 4’ -эпи-4-0-метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового 50 спирта и безводного диоксана, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при 8-10°С с раствором брома в хлороформе с получением соответственно 14-бром-4-0-метил-дауномицина и 14-бром-41 -эпи-41 -О-метил-дауномицина, которые после обработки 0,25 н раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 ч при комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного-раствора формиата натрия с последующим переведением свободных гликозидных оснований 41-0-метил-адриамицина и 4’ -эпи-4’ -0-метил-адриамицина в соответствующие хлоргидраты путем обработки метанольным раствором соляной кислоты.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB53454/76A GB1550879A (en) | 1976-12-22 | 1976-12-22 | Antitumour glycosides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU797583A3 true SU797583A3 (ru) | 1981-01-15 |
Family
ID=10467870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792778651A SU797583A3 (ru) | 1976-12-22 | 1979-06-18 | Способ получени антрациклин-глико-зидОВ |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4183919A (ru) |
JP (1) | JPS5379851A (ru) |
AT (1) | AT354629B (ru) |
AU (1) | AU518244B2 (ru) |
BE (1) | BE862102A (ru) |
CA (1) | CA1090788A (ru) |
CH (1) | CH632770A5 (ru) |
CS (1) | CS198280B2 (ru) |
DE (1) | DE2757102C2 (ru) |
DK (1) | DK148098C (ru) |
FI (1) | FI63419C (ru) |
FR (1) | FR2375252A1 (ru) |
GB (1) | GB1550879A (ru) |
GR (1) | GR70040B (ru) |
HU (1) | HU176957B (ru) |
IE (1) | IE45951B1 (ru) |
IL (1) | IL53635A (ru) |
NL (1) | NL7713850A (ru) |
NO (1) | NO145163C (ru) |
NZ (1) | NZ186047A (ru) |
SE (1) | SE437992B (ru) |
SU (1) | SU797583A3 (ru) |
YU (1) | YU301177A (ru) |
ZA (1) | ZA777555B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4265885A (en) * | 1978-10-25 | 1981-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars |
US4254110A (en) * | 1979-02-02 | 1981-03-03 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof |
NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
BE883759A (fr) * | 1979-06-16 | 1980-10-01 | Erba Farmitalia | Glycosides d'anthracycline |
ATE4387T1 (de) * | 1979-07-04 | 1983-08-15 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzung. |
DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CA1248944A (en) * | 1982-09-28 | 1989-01-17 | Gareth J. Thomas | Anthracycline glycosides |
WO2007075094A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticaly acceptable forms of drugs |
WO2007075092A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticals acceptable forms of drugs |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
US3976667A (en) * | 1975-06-19 | 1976-08-24 | The Upjohn Company | Steffimycinone, 7-deoxysteffimycinone and derivatives |
GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-12-22 GB GB53454/76A patent/GB1550879A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,447 patent/US4183919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-14 NL NL7713850A patent/NL7713850A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-19 SE SE7714464A patent/SE437992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 DK DK564777A patent/DK148098C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 FR FR7738201A patent/FR2375252A1/fr active Granted
- 1977-12-19 AU AU31748/77A patent/AU518244B2/en not_active Expired
- 1977-12-19 IE IE2579/77A patent/IE45951B1/en unknown
- 1977-12-19 IL IL53635A patent/IL53635A/xx unknown
- 1977-12-19 YU YU03011/77A patent/YU301177A/xx unknown
- 1977-12-19 FI FI773822A patent/FI63419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 GR GR55011A patent/GR70040B/el unknown
- 1977-12-19 NO NO774370A patent/NO145163C/no unknown
- 1977-12-19 AT AT907377A patent/AT354629B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 CS CS778604A patent/CS198280B2/cs unknown
- 1977-12-20 ZA ZA00777555A patent/ZA777555B/xx unknown
- 1977-12-20 NZ NZ186047A patent/NZ186047A/xx unknown
- 1977-12-21 CA CA293,545A patent/CA1090788A/en not_active Expired
- 1977-12-21 JP JP15424677A patent/JPS5379851A/ja active Granted
- 1977-12-21 DE DE2757102A patent/DE2757102C2/de not_active Expired
- 1977-12-21 BE BE183664A patent/BE862102A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 CH CH1580877A patent/CH632770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 HU HU77FA999A patent/HU176957B/hu unknown
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792778651A patent/SU797583A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU902666A3 (ru) | Способ получени плевромутилиновых гликозидных производных | |
SU797583A3 (ru) | Способ получени антрациклин-глико-зидОВ | |
JP3300342B2 (ja) | ドキソルビシンのモルホリニル誘導体及びそれらの製造方法 | |
IE46165B1 (en) | Daunomycinone derivatives | |
JPS6056720B2 (ja) | 抗腫瘍性グリコシドの製法 | |
SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
JPS63145295A (ja) | アントラサイクリン誘導体 | |
JPS634835B2 (ru) | ||
US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
SU1054352A1 (ru) | N-гликозиловые производные даунорубицина,про вл ющие антибиотическую активность | |
US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
US4191755A (en) | Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
SU1590045A3 (ru) | Способ получени гликозида | |
JPS6328079B2 (ru) | ||
US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
JPS63258485A (ja) | 抗腫瘍アントラサイクリングリコシド、その製法及び用途 | |
SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
US4146616A (en) | Antitumor compounds, their preparation and use | |
JPS627200B2 (ru) | ||
BRPI0517810B1 (pt) | Composto e respectivo método de produção e processo de preparação de 13- deoxiantraciclinas, especificamente para 5-imino-13-deoxiantraciclinas | |
SU902667A3 (ru) | Способ получени дезоксиантрациклинов | |
CS196212B2 (en) | Process for preparing anthracyclines | |
IE43088B1 (en) | Cardenolide glycosides and methods of making the same | |
DE3905431A1 (de) | Neue 4-demethyl-4-0-(p-fluorobenzolsulfonyl)anthracyclinglycoside | |
JPS6054960B2 (ja) | 抗しゆよう性セプタシジン類似体 |