JP3300342B2 - ドキソルビシンのモルホリニル誘導体及びそれらの製造方法 - Google Patents
ドキソルビシンのモルホリニル誘導体及びそれらの製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングリコシド、それらの
製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明は、一般式A: ［式中、 3'位の窒素原子は、２−アルコキシ−４−モルホリニ
ル環中に含まれ、 Ｘは、線状の若しくは分岐したC1〜C6アルキル基また
はベンジル残基−CH2C6H5を表し、そして 式が、2"位の炭素原子において（Ｓ）または（Ｒ）の
立体配置を有する］ の新規なアントラサイクリングリコシド及びそれらの製
薬上受け入れられる酸付加塩を提供する。好ましい塩
は、塩酸塩である。
ル環中に含まれ、 Ｘは、線状の若しくは分岐したC1〜C6アルキル基また
はベンジル残基−CH2C6H5を表し、そして 式が、2"位の炭素原子において（Ｓ）または（Ｒ）の
立体配置を有する］ の新規なアントラサイクリングリコシド及びそれらの製
薬上受け入れられる酸付加塩を提供する。好ましい塩
は、塩酸塩である。
モルホリノ−アントラサイクリンは、実験上ネズミの
腫瘍に対して有望な抗腫瘍活性を有するよく知られてい
る化合物である［Bioactive Molecules,55〜101、６巻
中のE.W.Acton、J.W.Lown編集、Elveiser 1988参
照］。これらの中で、２−メトキシ−４−モルホリニル
アントラサイクリン（Ｘ＝OCH3）は、既に本発明者らの
特許US−Ａ−4,672,057において請求されている。これ
らの化合物は、キラル−ジハルデヒド（dihaldehyde）
を使用して還元アルキル化法によって製造された。一
方、本発明においては、置換されたモルホリニル環は、
新規なキラル1,5−ジヨード−２−アルコキシまたは−
ベンジルオキシ誘導体（これらも本発明の範囲内であ
る）によるアントラサイクリンの3'−アミノ基のビス−
アルキル化によって製造される。
腫瘍に対して有望な抗腫瘍活性を有するよく知られてい
る化合物である［Bioactive Molecules,55〜101、６巻
中のE.W.Acton、J.W.Lown編集、Elveiser 1988参
照］。これらの中で、２−メトキシ−４−モルホリニル
アントラサイクリン（Ｘ＝OCH3）は、既に本発明者らの
特許US−Ａ−4,672,057において請求されている。これ
らの化合物は、キラル−ジハルデヒド（dihaldehyde）
を使用して還元アルキル化法によって製造された。一
方、本発明においては、置換されたモルホリニル環は、
新規なキラル1,5−ジヨード−２−アルコキシまたは−
ベンジルオキシ誘導体（これらも本発明の範囲内であ
る）によるアントラサイクリンの3'−アミノ基のビス−
アルキル化によって製造される。
一般式Ａの好ましいアントラサイクリングリコシド
は、 A1:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｓ）−ベンジルオキシ−
4"−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH2C
6H5）、 A2:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｓ）−エトキシ−4"−モ
ルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝C2H5） A3:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｒ）−イソプロピルオキ
シ−4"−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH（CH
3）２） A4:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｓ）−メトキシ−4"−モ
ルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH3）及び A5:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｒ）−メトキシ−4"−モ
ルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH3） 並びにこれらの塩酸塩を含む。これらの化合物は、モル
ホリノ環の炭素原子Ｃ−2"において（Ｓ）または（Ｒ）
立体配置を有することができる。
は、 A1:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｓ）−ベンジルオキシ−
4"−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH2C
6H5）、 A2:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｓ）−エトキシ−4"−モ
ルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝C2H5） A3:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｒ）−イソプロピルオキ
シ−4"−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH（CH
3）２） A4:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｓ）−メトキシ−4"−モ
ルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH3）及び A5:3'−デアミノ−3'−（2"（Ｒ）−メトキシ−4"−モ
ルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝CH3） 並びにこれらの塩酸塩を含む。これらの化合物は、モル
ホリノ環の炭素原子Ｃ−2"において（Ｓ）または（Ｒ）
立体配置を有することができる。
本発明の新規なアントラサイクリングリコシド抗生物
質、即ち一般式Ａのものは、抗腫瘍剤アントラサイクリ
ングリコシドドキソルビシン（Ｂ）： の糖部分上のＣ−3'での置換モルホリニル環の生成によ
って製造される。
質、即ち一般式Ａのものは、抗腫瘍剤アントラサイクリ
ングリコシドドキソルビシン（Ｂ）： の糖部分上のＣ−3'での置換モルホリニル環の生成によ
って製造される。
本発明は、 （ｉ）ドキソルビシンまたはその酸付加塩、例えば塩酸
塩を一般式C: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジヨード化合物と反応させること；そして （ii）もし所望ならば、かくして得られる式Ａのアント
ラサイクリングリコシドをその製薬上受け入れられる酸
付加塩に転化すること； を含む、式Ａのアントラサイクリングリコシドまたはそ
の製薬上受け入れられる酸付加塩の製造方法を提供す
る。
塩を一般式C: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジヨード化合物と反応させること；そして （ii）もし所望ならば、かくして得られる式Ａのアント
ラサイクリングリコシドをその製薬上受け入れられる酸
付加塩に転化すること； を含む、式Ａのアントラサイクリングリコシドまたはそ
の製薬上受け入れられる酸付加塩の製造方法を提供す
る。
ドキソルビシンまたはドキソルビシン塩のＣ−3'アミ
ノ基のアルキル化は、典型的には、ステップ（ｉ）にお
いて極性非プロトン性溶媒中で乾燥有機塩例えばトリエ
チルアミンの存在下で実施される。反応は、一般的には
室温で８〜24時間実施される。ジヨード化合物中の−OX
基を有する炭素原子Ｃ−２は、（Ｓ）または（Ｒ）立体
配置を有することができる。好ましい実施態様において
は、極性非プロトン性溶媒中に溶解したドキソルビシン
またはその塩酸塩を、室温で乾燥有機塩基の存在下で、
一般式Ｃのジヨード化合物と反応させて式Ａの対応する
モルホリニルドキソルビシン誘導体を生成させ、これ
を、溶出系として塩化メチレン−メタノール（97:5v/
v）を使用するシリカゲルカラム上での精製の後で、メ
タノール性無水塩化水素による処理によってその塩酸塩
として単離する。これにより、式Ａの純粋な2"（Ｒ）−
［（C1〜C6）アルコキシまたはベンジルオキシ］−アン
トラサイクリングリコシド若しくはその塩、または式Ａ
の純粋な2"（Ｓ）−［（C1〜C6）アルコキシまたはベン
ジルオキシ）−アントラサイクリングリコシド若しくは
その塩が、本発明に従って提供され得る。
ノ基のアルキル化は、典型的には、ステップ（ｉ）にお
いて極性非プロトン性溶媒中で乾燥有機塩例えばトリエ
チルアミンの存在下で実施される。反応は、一般的には
室温で８〜24時間実施される。ジヨード化合物中の−OX
基を有する炭素原子Ｃ−２は、（Ｓ）または（Ｒ）立体
配置を有することができる。好ましい実施態様において
は、極性非プロトン性溶媒中に溶解したドキソルビシン
またはその塩酸塩を、室温で乾燥有機塩基の存在下で、
一般式Ｃのジヨード化合物と反応させて式Ａの対応する
モルホリニルドキソルビシン誘導体を生成させ、これ
を、溶出系として塩化メチレン−メタノール（97:5v/
v）を使用するシリカゲルカラム上での精製の後で、メ
タノール性無水塩化水素による処理によってその塩酸塩
として単離する。これにより、式Ａの純粋な2"（Ｒ）−
［（C1〜C6）アルコキシまたはベンジルオキシ］−アン
トラサイクリングリコシド若しくはその塩、または式Ａ
の純粋な2"（Ｓ）−［（C1〜C6）アルコキシまたはベン
ジルオキシ）−アントラサイクリングリコシド若しくは
その塩が、本発明に従って提供され得る。
本発明はまた、糖前駆体例えばＬ−アラビノースから
誘導される一般式Ｓ ［式中、 Ｘは、上で定義したものと同じ］ の化合物から出発する、光学的に純粋なジヨード化合物
Ｃの製造方法を提供する。この方法は、 （ａ）式S1: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ の化合物を過ヨウ素酸酸化すること； （ｂ）かくして得られる式D1: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジアルデヒド誘導体を還元すること； （ｃ）かくして得られる式E1: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジヒドロキシ誘導体をスルホン化すること；そして （ｄ）かくして得られるスルホン化された誘導体をヨウ
素化すること； を含む。
誘導される一般式Ｓ ［式中、 Ｘは、上で定義したものと同じ］ の化合物から出発する、光学的に純粋なジヨード化合物
Ｃの製造方法を提供する。この方法は、 （ａ）式S1: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ の化合物を過ヨウ素酸酸化すること； （ｂ）かくして得られる式D1: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジアルデヒド誘導体を還元すること； （ｃ）かくして得られる式E1: ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジヒドロキシ誘導体をスルホン化すること；そして （ｄ）かくして得られるスルホン化された誘導体をヨウ
素化すること； を含む。
ジヨード化合物ｃを製造するためには、“Methods o
n Carbohydrate Chemistry" Acad.Press.1巻、（196
2）中に述べられた標準的な手順に従って製造される１
−置換糖S1をまずジアルデヒド誘導体D1に転化する。一
般的には、Ｄ−またはＬ−アラビノースが出発物質とし
て用いられる。これは、アルコールＸ−OHと反応して、
それによって式S1の化合物を生成させる。このジアルデ
ヒド誘導体は、水中で過ヨウ素酸酸化することによって
得ることができ、次に水及びメタノールの混合物中でpH
6.5で還元剤例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノ
ホウ水素化ナトリウムを使用することによって1,5−ジ
ヒドロキシ−２−アルコキシまたは−ベンジルオキシ−
３−オキサ−ペンタンE1に還元することができる。
n Carbohydrate Chemistry" Acad.Press.1巻、（196
2）中に述べられた標準的な手順に従って製造される１
−置換糖S1をまずジアルデヒド誘導体D1に転化する。一
般的には、Ｄ−またはＬ−アラビノースが出発物質とし
て用いられる。これは、アルコールＸ−OHと反応して、
それによって式S1の化合物を生成させる。このジアルデ
ヒド誘導体は、水中で過ヨウ素酸酸化することによって
得ることができ、次に水及びメタノールの混合物中でpH
6.5で還元剤例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノ
ホウ水素化ナトリウムを使用することによって1,5−ジ
ヒドロキシ−２−アルコキシまたは−ベンジルオキシ−
３−オキサ−ペンタンE1に還元することができる。
生成するジヒドロ化合物E1を、典型的には４℃でピリ
ジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用するこ
とによって、１−及び５−ヒドロキシル基においてスル
ホン化して式Ｆのスルホニルエステルを生成させ、この
エステルから、非プロトン性溶媒例えばメチルエチルケ
トン中で85℃で１〜２日間ヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウムによって処理することによってジヨード誘導
体Ｃを得る。一連のこれらの反応はＣ−２におけるキラ
リティーに影響を与えず、ジヨード誘導体Ｃのキラリテ
ィーは出発の糖Ｓのものと同じである。
ジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用するこ
とによって、１−及び５−ヒドロキシル基においてスル
ホン化して式Ｆのスルホニルエステルを生成させ、この
エステルから、非プロトン性溶媒例えばメチルエチルケ
トン中で85℃で１〜２日間ヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウムによって処理することによってジヨード誘導
体Ｃを得る。一連のこれらの反応はＣ−２におけるキラ
リティーに影響を与えず、ジヨード誘導体Ｃのキラリテ
ィーは出発の糖Ｓのものと同じである。
本発明方法の好ましい実施態様を、以下の反応機構に
図示する。
図示する。
本発明はまた、製薬上受け入れられる担体または希釈
剤及び、活性成分としての式Ａのアントラサイクリング
リコシドまたはその製薬上受け入れられる酸付加塩を含
む製薬組成物を提供する。常用の担体または希釈剤を使
用してよい。本発明組成物は、慣用の方法で調合しそし
て、例えば静脈内に投与することができる。
剤及び、活性成分としての式Ａのアントラサイクリング
リコシドまたはその製薬上受け入れられる酸付加塩を含
む製薬組成物を提供する。常用の担体または希釈剤を使
用してよい。本発明組成物は、慣用の方法で調合しそし
て、例えば静脈内に投与することができる。
式Ａのアントラサイクリングリコシド及びその製薬上
受け入れられる酸付加塩は抗腫瘍剤である。それらは、
それらの治療上効果的な量の投与によって腫瘍を有する
患者を治療するために使用することができる。本化合物
は、腫瘍の成長を抑制するために使用することができ、
そして治療上の投与量では非毒性である。
受け入れられる酸付加塩は抗腫瘍剤である。それらは、
それらの治療上効果的な量の投与によって腫瘍を有する
患者を治療するために使用することができる。本化合物
は、腫瘍の成長を抑制するために使用することができ、
そして治療上の投与量では非毒性である。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例１ 1,5−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）
−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペンタン（F1）の製造 Ｌ−アラビノース（3g、0.022モル）及びベンジルア
ルコール（15ml）を酸の形のDowex 50Wx2（2g）の存在
下で撹拌の下で加熱した。４時間後、この混合物を冷却
しそして過した。溶媒を減圧下で除去しそして１−ベ
ンジル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（S1、3.5g）をア
セトンから回収した。Kieselgel Plate F254（Merc
k）上のTLC、溶出系 塩化メチレン／メタノール／水
（容量で120/20/2）、Rf＝0.47。［α］Ｄ＝＋215゜
（ｃ＝１％水）。
−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペンタン（F1）の製造 Ｌ−アラビノース（3g、0.022モル）及びベンジルア
ルコール（15ml）を酸の形のDowex 50Wx2（2g）の存在
下で撹拌の下で加熱した。４時間後、この混合物を冷却
しそして過した。溶媒を減圧下で除去しそして１−ベ
ンジル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（S1、3.5g）をア
セトンから回収した。Kieselgel Plate F254（Merc
k）上のTLC、溶出系 塩化メチレン／メタノール／水
（容量で120/20/2）、Rf＝0.47。［α］Ｄ＝＋215゜
（ｃ＝１％水）。
１−ベンジル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（S1、3.
48g、0.0145モル）を水（100ml）中に溶解し、そして過
ヨウ素酸ナトリウム（5.6g、0.026モル）によって０℃
で２時間処理した。次に、塩化バリウムを添加し、そし
てこの混合物を炭酸バリウムによってpH7にし、別し
そして水で洗浄した。この水溶液を減圧下で濃縮してシ
ロップにし、そしてアセトニトリル（50ml）によって抽
出した。この有機相をメタノール（20ml）及び水（10m
l）の混合物によって希釈し、そして水（5ml）中に溶解
したシアノホウ水素化ナトリウム（0.3g）で処理した。
15分後に、Dowex 50Wx2を添加することによってこの混
合物をpH7にしそして過した。減圧下で溶媒を除去し
て1,5−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３
−オキサ−ペンタン（E1、2.6g、収率85％）を得た。Ki
eselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩化
メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rur:Rf＝0.28。
化合物E1（2.6g）を乾燥ピリジン中に溶解し、そしてｐ
−トルエンスルホニルクロリド（6.67g）を添加した。
この混合物を一晩０℃に保持し、次に氷水中に注ぎそし
て塩化メチレンによって抽出した。この有機相を水で洗
浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水しそして別
した。溶媒を減圧下で除去すると1,5−ジ（ｐ−トルエ
ンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３
−オキサ−ペンタン（F1、4.3g、収率 68％）が得られ
た。Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系
塩化メチレン／アセトン（容量で98/2）、Rf＝0.55。1 HNMR（CDCl3、400MHz）δ： 2.42（s,6H,二つのCH3Ts）;3.65,3.69（二つのdt、Ｊ＝
4.7、11.7Hz、2H,TsOCH2CH2O）;3.94（二つ、dd,J＝5.
3、10.5Hz、2H,OCH−CH2−OTs）;4.08（t,J＝4.7Hz、2
H、Ts−Ｏ−CH2CH2−Ｏ）;4.46、4.56（二つ、ｄ、Ｊ＝
11.7Hz、2H,OCH2−Ph）;4.72（t,J＝5.3Hz、1H、Ｏ−CH
−CH2−OTs）;7.2〜7.8（ｍ、13H、芳香族）。
48g、0.0145モル）を水（100ml）中に溶解し、そして過
ヨウ素酸ナトリウム（5.6g、0.026モル）によって０℃
で２時間処理した。次に、塩化バリウムを添加し、そし
てこの混合物を炭酸バリウムによってpH7にし、別し
そして水で洗浄した。この水溶液を減圧下で濃縮してシ
ロップにし、そしてアセトニトリル（50ml）によって抽
出した。この有機相をメタノール（20ml）及び水（10m
l）の混合物によって希釈し、そして水（5ml）中に溶解
したシアノホウ水素化ナトリウム（0.3g）で処理した。
15分後に、Dowex 50Wx2を添加することによってこの混
合物をpH7にしそして過した。減圧下で溶媒を除去し
て1,5−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３
−オキサ−ペンタン（E1、2.6g、収率85％）を得た。Ki
eselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩化
メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rur:Rf＝0.28。
化合物E1（2.6g）を乾燥ピリジン中に溶解し、そしてｐ
−トルエンスルホニルクロリド（6.67g）を添加した。
この混合物を一晩０℃に保持し、次に氷水中に注ぎそし
て塩化メチレンによって抽出した。この有機相を水で洗
浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水しそして別
した。溶媒を減圧下で除去すると1,5−ジ（ｐ−トルエ
ンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３
−オキサ−ペンタン（F1、4.3g、収率 68％）が得られ
た。Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系
塩化メチレン／アセトン（容量で98/2）、Rf＝0.55。1 HNMR（CDCl3、400MHz）δ： 2.42（s,6H,二つのCH3Ts）;3.65,3.69（二つのdt、Ｊ＝
4.7、11.7Hz、2H,TsOCH2CH2O）;3.94（二つ、dd,J＝5.
3、10.5Hz、2H,OCH−CH2−OTs）;4.08（t,J＝4.7Hz、2
H、Ts−Ｏ−CH2CH2−Ｏ）;4.46、4.56（二つ、ｄ、Ｊ＝
11.7Hz、2H,OCH2−Ph）;4.72（t,J＝5.3Hz、1H、Ｏ−CH
−CH2−OTs）;7.2〜7.8（ｍ、13H、芳香族）。
実施例２ 1,5−ジヨード−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−オキ
サ−ペンタン（C1）の製造 実施例１において述べたようにして製造した化合物F1
（4.3g、8.3ミリモル）をメチルエチルケトン（50ml）
中に溶解しそしてヨウ化ナトリウム（7.4g、49ミリモ
ル）を添加した。この混合物を24時間95℃に保持した。
その後で、溶媒を減圧下で除去しそして残査をｎ−ヘキ
サンによって抽出した。有機相をシロップに濃縮すると
標題の化合物C1（3.5g、収率90％）が得られた。
サ−ペンタン（C1）の製造 実施例１において述べたようにして製造した化合物F1
（4.3g、8.3ミリモル）をメチルエチルケトン（50ml）
中に溶解しそしてヨウ化ナトリウム（7.4g、49ミリモ
ル）を添加した。この混合物を24時間95℃に保持した。
その後で、溶媒を減圧下で除去しそして残査をｎ−ヘキ
サンによって抽出した。有機相をシロップに濃縮すると
標題の化合物C1（3.5g、収率90％）が得られた。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（容量で10/0.5）、Rf＝0.34。1 HNMR（CDCl3、400MHz）δ： 3.27（t,J＝6.8Hz、2H、Ｊ−CH2CH2−Ｏ）;3.30（d,J＝
5.5Hz、2H、Ｏ−CH−CH2−Ｊ）;3.84（m,2H,J−CH2CH2
−Ｏ）;4.63、4.74（二つのｄ、Ｊ＝11.7Hz、2H,OCH2P
h）;4.81（t,J＝5.5Hz、1H、Ｏ−CH−CH2−Ｊ）;7.3〜
7.5（ｍ、5H、芳香族）。
−ヘキサン／酢酸エチル（容量で10/0.5）、Rf＝0.34。1 HNMR（CDCl3、400MHz）δ： 3.27（t,J＝6.8Hz、2H、Ｊ−CH2CH2−Ｏ）;3.30（d,J＝
5.5Hz、2H、Ｏ−CH−CH2−Ｊ）;3.84（m,2H,J−CH2CH2
−Ｏ）;4.63、4.74（二つのｄ、Ｊ＝11.7Hz、2H,OCH2P
h）;4.81（t,J＝5.5Hz、1H、Ｏ−CH−CH2−Ｊ）;7.3〜
7.5（ｍ、5H、芳香族）。
実施例３ 3'−デアミノ−3'［２（Ｓ）−ベンジルオキシ−４−モ
ルホリニル］ドキソルビシン（A1）の製造 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中のドキソルビシ
ン塩酸塩（0.5g、0.86ミリモル）の溶液に、1,5−ジヨ
ード−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペンタ
ン（C1、3.5g、7.54ミリモル）及び乾いたトリエチルア
ミン（3.6ml、2.6ミリモル）を添加した。この混合物を
室温で36時間保持し、次に水中に注ぎそして塩化メチレ
ンで抽出した。標準的な処理の後で、粗製生成物を溶出
系として塩化メチレン／メタノール（容量で97/5）の混
合物を使用するケイ酸カラム上で精製し、メタノール性
無水塩化水素による処理の後で、塩酸塩として標題の化
合物A1（0.3g、収率 46％）が得られた。
ルホリニル］ドキソルビシン（A1）の製造 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中のドキソルビシ
ン塩酸塩（0.5g、0.86ミリモル）の溶液に、1,5−ジヨ
ード−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペンタ
ン（C1、3.5g、7.54ミリモル）及び乾いたトリエチルア
ミン（3.6ml、2.6ミリモル）を添加した。この混合物を
室温で36時間保持し、次に水中に注ぎそして塩化メチレ
ンで抽出した。標準的な処理の後で、粗製生成物を溶出
系として塩化メチレン／メタノール（容量で97/5）の混
合物を使用するケイ酸カラム上で精製し、メタノール性
無水塩化水素による処理の後で、塩酸塩として標題の化
合物A1（0.3g、収率 46％）が得られた。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rf＝0.6。
化メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rf＝0.6。
FD−MS:m/e 756（Ｍ＋） 遊離塩基の1HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.37（d,J＝6.6Hz,3H,5'−CH3）;1.76（m,2H,2'−C
H2）;2.14（dd,J＝3.9、14.8Hz,1H,8ax−Ｈ）;2.2〜2.7
（m,6H,CH2−Ｎ−CH2、8eq−H,3'−Ｈ）;3.00（d,J＝1
8.8Hz,1H,10ax−Ｈ）;3.55,4.00（二つのm,2H,O−CH2CH
2N）;3.68（s,1H,4'−Ｈ）;3.94（q,J＝6.6Hz,1H、5'−
Ｈ）;4.08（s,3H,OCH3）;44.51,4.77（二つのｄ、Ｊ＝1
2.1Hz、2H,OCH2Ph）;4.65（dd,J＝2.6、4.0Hz、1H,OCH
（OCH2Ph）CH2N）;4.71（s,1H,COCH2OH）;5.28（dd,J＝
2.4,3.8Hz,1H,7−Ｈ）;5.54（m,1H,1'−Ｈ）;7.2〜8.1
（m,8H,芳香族H's）;13.22（s,1H,11−OH）;13.95（s,1
H,6−OH）。
H2）;2.14（dd,J＝3.9、14.8Hz,1H,8ax−Ｈ）;2.2〜2.7
（m,6H,CH2−Ｎ−CH2、8eq−H,3'−Ｈ）;3.00（d,J＝1
8.8Hz,1H,10ax−Ｈ）;3.55,4.00（二つのm,2H,O−CH2CH
2N）;3.68（s,1H,4'−Ｈ）;3.94（q,J＝6.6Hz,1H、5'−
Ｈ）;4.08（s,3H,OCH3）;44.51,4.77（二つのｄ、Ｊ＝1
2.1Hz、2H,OCH2Ph）;4.65（dd,J＝2.6、4.0Hz、1H,OCH
（OCH2Ph）CH2N）;4.71（s,1H,COCH2OH）;5.28（dd,J＝
2.4,3.8Hz,1H,7−Ｈ）;5.54（m,1H,1'−Ｈ）;7.2〜8.1
（m,8H,芳香族H's）;13.22（s,1H,11−OH）;13.95（s,1
H,6−OH）。
実施例４ 1,5−ジヨード−２（Ｓ）−エトキシ−３−オキサ−ペ
ンタン（C2）の製造 実施例１及び実施例２中に述べたような引き続く反応
に従ってＬ−アラビノース（3g）から出発して標題の化
合物C2を製造した。
ンタン（C2）の製造 実施例１及び実施例２中に述べたような引き続く反応
に従ってＬ−アラビノース（3g）から出発して標題の化
合物C2を製造した。
１−エチル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（S2）： ［α］Ｄ＝＋233.5゜（ｃ＝１％水） 1,5−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−エトキシ−３−オキサ
−ペンタン（E2）:Kieselgel Plate F254（Merck）上
のTLC、溶出系 塩化メチレン／メタノール（容量で10/
1）Rf＝0.33。
−ペンタン（E2）:Kieselgel Plate F254（Merck）上
のTLC、溶出系 塩化メチレン／メタノール（容量で10/
1）Rf＝0.33。
1,5−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）
−エトキシ−３−オキサ−ペンタン（F2）:Kieselgel
Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩化メチレン
／アセトン（容量で98/2）Rf＝0.56。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.11（t,J＝7.0Hz,3H,OCH2CH3）;2.43（s,6H,二つのCH3
−Ts）;3.44,3.58（二つのdq,J＝7.0、9.4Hz,2H、OCH2C
H3）;3.68（m,2H,O−CH2−CH2−OTs）;3.89（d,J＝5.4,
2H,O−CH−CH2−OTs）;4.10（t,J＝4.8Hz,2H、OCH2−CH
2OTs）;4.61（t,J＝5.4Hz,1H,O−CH−CH2OTs）;7.3〜7.
8（m,8H,芳香族H's）。
−エトキシ−３−オキサ−ペンタン（F2）:Kieselgel
Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩化メチレン
／アセトン（容量で98/2）Rf＝0.56。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.11（t,J＝7.0Hz,3H,OCH2CH3）;2.43（s,6H,二つのCH3
−Ts）;3.44,3.58（二つのdq,J＝7.0、9.4Hz,2H、OCH2C
H3）;3.68（m,2H,O−CH2−CH2−OTs）;3.89（d,J＝5.4,
2H,O−CH−CH2−OTs）;4.10（t,J＝4.8Hz,2H、OCH2−CH
2OTs）;4.61（t,J＝5.4Hz,1H,O−CH−CH2OTs）;7.3〜7.
8（m,8H,芳香族H's）。
1,5−ジヨード−２（Ｓ）−エトキシ−３−オキサ−ペ
ンタン（C2）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（容量で10/0.5）Rf＝0.37。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.34（t,7.0Hz,3H,OCH2CH3）;3.23（d,J＝5.6Hz,2H、Ｊ
−CH2CH−Ｏ）;3.27（t,J＝6.8Hz,2H、Ｊ−CH2CH2−
Ｏ）;3.58,3.77（二つのdq,J＝7.0、9.3Hz,2H、OCH2C
H3）;3.78,3.87（二つのdt,J＝6.8,10.6Hz,2H,J−CH2−
CH2−Ｏ）;4.70（t,J＝5.6Hz,1H、OCH−CH2−Ｊ）。
ンタン（C2）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（容量で10/0.5）Rf＝0.37。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.34（t,7.0Hz,3H,OCH2CH3）;3.23（d,J＝5.6Hz,2H、Ｊ
−CH2CH−Ｏ）;3.27（t,J＝6.8Hz,2H、Ｊ−CH2CH2−
Ｏ）;3.58,3.77（二つのdq,J＝7.0、9.3Hz,2H、OCH2C
H3）;3.78,3.87（二つのdt,J＝6.8,10.6Hz,2H,J−CH2−
CH2−Ｏ）;4.70（t,J＝5.6Hz,1H、OCH−CH2−Ｊ）。
実施例５ 3'−デアミノ−3'［２（Ｓ）−エトキシ−４−モルホリ
ニル］ドキソルビシン（A2）の製造 実施例３において報告したのと同じ手順に従ってドキ
ソルビシン塩酸塩（0.5g）を化合物C2（3g）と反応させ
て塩酸塩としての標題の化合物A2（0.28g）を得た。
ニル］ドキソルビシン（A2）の製造 実施例３において報告したのと同じ手順に従ってドキ
ソルビシン塩酸塩（0.5g）を化合物C2（3g）と反応させ
て塩酸塩としての標題の化合物A2（0.28g）を得た。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rf＝＝0.58。
化メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rf＝＝0.58。
FD−MS:m/e 694（Ｍ＋） 遊離塩基としての1HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.16（t,J＝7.0Hz,3H,OCH2CH3）;1.36（d,J＝6.4Hz,3H,
5'−CH3）;1.7〜1.8（m,2H,2'−CH2）;2.16（dd,J＝4.
1、14.7Hz,1H,8ax−Ｈ）;2.3〜2.6（m,6H,CH2−Ｎ−C
H2）;8eq−H,3'−Ｈ）;3.02（d,J＝18.8Hz,1H,10ax−
Ｈ）;3.26（dd,1.9,18.8Hz,1H,10eq−Ｈ）;3.46,3.78
（二つのdq,J＝7.0,9.8Hz,2H,OCH2CH3）;3.53,3.93（二
つのm,2H,O−CH2CH2N）;3.68（s,1H,4'−Ｈ）;3.93（q,
J＝6.4Hz,1H、5'−Ｈ）;4.08（s,3H,OCH3）;4.56（dd,J
＝2.3、4.7Hz,1H,OCH（OCH2CH3）CH2N）;4.72（s,1H,9
−OH）;4.74（s,2H,COCH2OH）;5.30（m,1H,7−Ｈ）;5.5
5（m,1H,1'−Ｈ）;7.3〜8.1（m,3H,芳香族H's）;13.25
（s,1H,11−OH）;13.97（s,1H,6−OH）。
5'−CH3）;1.7〜1.8（m,2H,2'−CH2）;2.16（dd,J＝4.
1、14.7Hz,1H,8ax−Ｈ）;2.3〜2.6（m,6H,CH2−Ｎ−C
H2）;8eq−H,3'−Ｈ）;3.02（d,J＝18.8Hz,1H,10ax−
Ｈ）;3.26（dd,1.9,18.8Hz,1H,10eq−Ｈ）;3.46,3.78
（二つのdq,J＝7.0,9.8Hz,2H,OCH2CH3）;3.53,3.93（二
つのm,2H,O−CH2CH2N）;3.68（s,1H,4'−Ｈ）;3.93（q,
J＝6.4Hz,1H、5'−Ｈ）;4.08（s,3H,OCH3）;4.56（dd,J
＝2.3、4.7Hz,1H,OCH（OCH2CH3）CH2N）;4.72（s,1H,9
−OH）;4.74（s,2H,COCH2OH）;5.30（m,1H,7−Ｈ）;5.5
5（m,1H,1'−Ｈ）;7.3〜8.1（m,3H,芳香族H's）;13.25
（s,1H,11−OH）;13.97（s,1H,6−OH）。
実施例６ 1,5−ジヨード−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−３−
オキサ−ペンタン（C3）の製造 実施例１及び実施例２中に述べたような引き続く反応
に従ってＬ−アラビノース（3g）から出発して標題の化
合物C3を製造した。
オキサ−ペンタン（C3）の製造 実施例１及び実施例２中に述べたような引き続く反応
に従ってＬ−アラビノース（3g）から出発して標題の化
合物C3を製造した。
１−イソプロピル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（S
3）：［α］Ｄ＝＋225゜（水） 1,5−ジヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−
３−オキサ−ペンタン（E3）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／メタノール（容量で10/1）Rf＝0.36。
3）：［α］Ｄ＝＋225゜（水） 1,5−ジヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−
３−オキサ−ペンタン（E3）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／メタノール（容量で10/1）Rf＝0.36。
1,5−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｒ）
−イソプロピルオキシ−３−オキサ−ペンタン（F3）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／アセトン（容量で98/2）Rf＝0.55。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.05,1.10（二つのd,J＝6.2Hz,6H,CH（CH3）２）;2.42
（二つのs,6H,CH3−Ts）;3.64（二つのm,2H,Ts−Ｏ−CH
2CH2−Ｏ）;3.76（m,1H,CH（CH3）２）;3.84（m,2H,O−
CH2−CH2−OTs）;4.08（t,J＝5.6Hz,2H、Ts−OCH2CH2−
Ｏ）;7.3〜7.8（m,8H,芳香族H's）。
−イソプロピルオキシ−３−オキサ−ペンタン（F3）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／アセトン（容量で98/2）Rf＝0.55。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.05,1.10（二つのd,J＝6.2Hz,6H,CH（CH3）２）;2.42
（二つのs,6H,CH3−Ts）;3.64（二つのm,2H,Ts−Ｏ−CH
2CH2−Ｏ）;3.76（m,1H,CH（CH3）２）;3.84（m,2H,O−
CH2−CH2−OTs）;4.08（t,J＝5.6Hz,2H、Ts−OCH2CH2−
Ｏ）;7.3〜7.8（m,8H,芳香族H's）。
1,5−ジヨード−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−３−
オキサ−ペンタン（C3）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（容量で10/0.5）Rf＝0.40。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.20,1.22（二つのd,J＝6.4Hz,6H,CH（CH3）２）;3.24
（d,J＝5.6Hz,2H、Ｏ−CH2−CH2−Ｊ）;3.28（t,J＝6.7
Hz,2H、Ｊ−CH2CH2−Ｏ）;3.6〜3.8（m,2HJ−CH2CH2−
Ｏ）;3.94（m,1H,CH（CH3）２）;4.76（t,J＝5.6Hz,1
H、OCH−CH2−Ｊ）。
オキサ−ペンタン（C3）： Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（容量で10/0.5）Rf＝0.40。1 HNMR（CDCl3、200MHz）δ： 1.20,1.22（二つのd,J＝6.4Hz,6H,CH（CH3）２）;3.24
（d,J＝5.6Hz,2H、Ｏ−CH2−CH2−Ｊ）;3.28（t,J＝6.7
Hz,2H、Ｊ−CH2CH2−Ｏ）;3.6〜3.8（m,2HJ−CH2CH2−
Ｏ）;3.94（m,1H,CH（CH3）２）;4.76（t,J＝5.6Hz,1
H、OCH−CH2−Ｊ）。
実施例７ 3'−デアミノ−3'［２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−４
−モルホリニル］ドキソルビシン（A3）の製造 実施例３において報告したのと同じ手順に従ってドキ
ソルビシン塩酸塩（0.5g）を化合物C3（3.2g）と反応さ
せて塩酸塩としての標題の化合物A3（0.21g）を得た。
−モルホリニル］ドキソルビシン（A3）の製造 実施例３において報告したのと同じ手順に従ってドキ
ソルビシン塩酸塩（0.5g）を化合物C3（3.2g）と反応さ
せて塩酸塩としての標題の化合物A3（0.21g）を得た。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rf＝0.55。
化メチレン／メタノール（容量で10/1）、Rf＝0.55。
FD−MS:m/e 708（Ｍ＋） 遊離塩基としての1HNMR（CDCl3、200MHz）：δ 1.09,1.16（二つのd,J＝6.0Hz,6H,CH（CH3）２）;1.36
（d,J＝6.6Hz,3H,5'−CH3）;1.80（m,2H,2'−CH2）;2.1
5（dd,J＝4.0、14.9Hz,1H,8ax−Ｈ）;2.3〜2.8（m,6H,C
H2NCH2,8eq−H,3'−Ｈ）;2.97（d,J＝18.8Hz,1H,10ax−
Ｈ）;3.26（d,J＝18.8Hz,1H,10eq−Ｈ）;3.54（m,1H,O
−CH（Ｈ）CH2N）;3.74（s,1H,4'−Ｈ）;3.81〜4.1（m,
3H,OCH（Ｈ）CH2N,5'−H,OCH（CH3）2;4.08（s,3H,OC
H3）;4.66（s,1H,9−OH）;4.68（dd,J＝2.2、4.9Hz,1H,
OCH［OCH（CH3）２］CH2N）;4.75（s,2H,COCH2OH）;5.2
8（m,1H,7−Ｈ）;5.55（m,1H,1'−Ｈ）;7.3〜7.8（m,3
H,芳香族H's）;13.24（s,1H,11−OH）;13.97（s,1H,6−
OH）。
（d,J＝6.6Hz,3H,5'−CH3）;1.80（m,2H,2'−CH2）;2.1
5（dd,J＝4.0、14.9Hz,1H,8ax−Ｈ）;2.3〜2.8（m,6H,C
H2NCH2,8eq−H,3'−Ｈ）;2.97（d,J＝18.8Hz,1H,10ax−
Ｈ）;3.26（d,J＝18.8Hz,1H,10eq−Ｈ）;3.54（m,1H,O
−CH（Ｈ）CH2N）;3.74（s,1H,4'−Ｈ）;3.81〜4.1（m,
3H,OCH（Ｈ）CH2N,5'−H,OCH（CH3）2;4.08（s,3H,OC
H3）;4.66（s,1H,9−OH）;4.68（dd,J＝2.2、4.9Hz,1H,
OCH［OCH（CH3）２］CH2N）;4.75（s,2H,COCH2OH）;5.2
8（m,1H,7−Ｈ）;5.55（m,1H,1'−Ｈ）;7.3〜7.8（m,3
H,芳香族H's）;13.24（s,1H,11−OH）;13.97（s,1H,6−
OH）。
実施例８ 1,5−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ
−ペンタン（E4） “Methods on Carbohydrate Chemistry"Acad.Pres
s.、１巻、445、（1962）中に記載のようにして製造さ
れた1,5−ジオキソ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ
−ペンタン（D4）（1.5g,11ミリモル）を水（10ml）及
びメタノール（10ml）の混合物中に溶解しそして水（2m
l）中に溶解したホウ水素化ナトリウム（0.1g）によっ
て処理した。20分後にこの溶液を酸性樹脂Dowex 50WX2
によってpH7にし、別しそしてこの溶媒を減圧下で除
去すると1.4g（収率93％）の標題の化合物が得られた。
−ペンタン（E4） “Methods on Carbohydrate Chemistry"Acad.Pres
s.、１巻、445、（1962）中に記載のようにして製造さ
れた1,5−ジオキソ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ
−ペンタン（D4）（1.5g,11ミリモル）を水（10ml）及
びメタノール（10ml）の混合物中に溶解しそして水（2m
l）中に溶解したホウ水素化ナトリウム（0.1g）によっ
て処理した。20分後にこの溶液を酸性樹脂Dowex 50WX2
によってpH7にし、別しそしてこの溶媒を減圧下で除
去すると1.4g（収率93％）の標題の化合物が得られた。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン：メタノール（容量で10/1）、予め硫酸（su
lforic acid）をスプレーしたTLC板を加熱後にRf＝0.2
4に茶色のスポット。1 HNMR（200MHz、DMSO−d6）δ： 3.26（s,3H,OCH3）;3.4〜3.6（m,6H,−CH2−CH2−Ｏ−C
H−CH2−）;4.37（t,J＝5.4Hz,1H,O−CH−Ｏ）;4.40（b
m,2H,HO−CH2CH2,CH2CH2−OH） 実施例９ 1,5−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）
−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（F4） 実施例８において述べたようにして製造した1,5−ジ
ヒドロキシ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタ
ン（E4）（1.4g,10.3ミリモル）を乾燥ピリジン（10m
l）中に溶解しそして０℃でｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（6.4g,0.034モル）のによって処理した。この混
合物を４℃で一晩保持し、次に氷水混合物中に注ぎそし
て最後に塩化メチレンによって抽出した。有機相を水に
よって洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
別した。溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質を溶
出剤として塩化メチレンを使用するケイ酸カラム上でク
ロマトグラフ分離すると2.8g（収率62％）の純粋な標題
の誘導体が得られた。
化メチレン：メタノール（容量で10/1）、予め硫酸（su
lforic acid）をスプレーしたTLC板を加熱後にRf＝0.2
4に茶色のスポット。1 HNMR（200MHz、DMSO−d6）δ： 3.26（s,3H,OCH3）;3.4〜3.6（m,6H,−CH2−CH2−Ｏ−C
H−CH2−）;4.37（t,J＝5.4Hz,1H,O−CH−Ｏ）;4.40（b
m,2H,HO−CH2CH2,CH2CH2−OH） 実施例９ 1,5−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）
−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（F4） 実施例８において述べたようにして製造した1,5−ジ
ヒドロキシ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタ
ン（E4）（1.4g,10.3ミリモル）を乾燥ピリジン（10m
l）中に溶解しそして０℃でｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（6.4g,0.034モル）のによって処理した。この混
合物を４℃で一晩保持し、次に氷水混合物中に注ぎそし
て最後に塩化メチレンによって抽出した。有機相を水に
よって洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
別した。溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質を溶
出剤として塩化メチレンを使用するケイ酸カラム上でク
ロマトグラフ分離すると2.8g（収率62％）の純粋な標題
の誘導体が得られた。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン：アセトン（容量で95:5）、予め硫酸（sulf
oric acid）によってスプレーしたTLC板を加熱後にRf
＝0.55に茶色のスポット。1 HNMR（200MHz、CDCl3）δ： 2.44（s,6H,CH3−Ph）;3.27（s,3H,OCH3）;3.69（m,2H,
SO2OCH2CH2−Ｏ）;3.90（m,2H,SO2OCH2−CH−Ｏ）;4.11
（m,2H,SO2OCH2CH2−Ｏ）;4.56（t,J＝5.3Hz,1H,O−CH
−CH2）;7.3〜7.8（m,8H,芳香族H's）。
化メチレン：アセトン（容量で95:5）、予め硫酸（sulf
oric acid）によってスプレーしたTLC板を加熱後にRf
＝0.55に茶色のスポット。1 HNMR（200MHz、CDCl3）δ： 2.44（s,6H,CH3−Ph）;3.27（s,3H,OCH3）;3.69（m,2H,
SO2OCH2CH2−Ｏ）;3.90（m,2H,SO2OCH2−CH−Ｏ）;4.11
（m,2H,SO2OCH2CH2−Ｏ）;4.56（t,J＝5.3Hz,1H,O−CH
−CH2）;7.3〜7.8（m,8H,芳香族H's）。
実施例10 1,5−ジヨード−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペ
ンタン（C4）の製造 実施例９において述べたようにして製造した1,5−ジ
（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−メトキ
シ−３−オキサ−ペンタン（F4）（1.6g,3.6ミリモル）
をメチルエチルケトン（30ml）中に溶解しそして85℃で
２日間ヨウ化ナトリウム（3.04g,20.2ミリモル）によっ
て処理した。その後で、溶媒を真空中で除去しそして残
査にｎ−ヘキサン（50ml）及び水を添加した。有機相を
分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、別した。溶媒
を減圧下で除去すると1,5−ジヨード−２（Ｓ）−メト
キシ−３−オキサ−ペンタン（C4）（1.2g,収率 86
％）が得られた。
ンタン（C4）の製造 実施例９において述べたようにして製造した1,5−ジ
（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−メトキ
シ−３−オキサ−ペンタン（F4）（1.6g,3.6ミリモル）
をメチルエチルケトン（30ml）中に溶解しそして85℃で
２日間ヨウ化ナトリウム（3.04g,20.2ミリモル）によっ
て処理した。その後で、溶媒を真空中で除去しそして残
査にｎ−ヘキサン（50ml）及び水を添加した。有機相を
分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、別した。溶媒
を減圧下で除去すると1,5−ジヨード−２（Ｓ）−メト
キシ−３−オキサ−ペンタン（C4）（1.2g,収率 86
％）が得られた。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン、予め硫酸（sulforic acid）をスプレーし
たTLC板を加熱後にRf＝0.54に茶色のスポット。1 HNMR（200MHz、CDCl3）δ： 3.15（m,4H,J−CH2CH2−OCHCH2−Ｊ）;3.40（s,3H,OC
H3）;3.80（m,2H,J−CH2CH2−Ｏ）;4.62（t,J＝5.6Hz,1
H,O−CH−CH2）。
化メチレン、予め硫酸（sulforic acid）をスプレーし
たTLC板を加熱後にRf＝0.54に茶色のスポット。1 HNMR（200MHz、CDCl3）δ： 3.15（m,4H,J−CH2CH2−OCHCH2−Ｊ）;3.40（s,3H,OC
H3）;3.80（m,2H,J−CH2CH2−Ｏ）;4.62（t,J＝5.6Hz,1
H,O−CH−CH2）。
実施例11 3'−デアミノ−［2"（Ｓ）−メトキシ−4"−モルホリニ
ル］ドキソルビシン（A4）の製造 乾燥ジメチルホルムアミド（4ml）中に溶解したドキ
ソルビシン塩酸塩（80mg、0.138ミリモル）の溶液に、
1,5−ジヨード−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペ
ンタン（C4、0.8g、2.06ミリモル）及びトリエチルアミ
ン（0.056ml、0.388ミリモル）を添加した。この反応混
合物を室温で36時間撹拌しながら保持し、次に水中に注
ぎそして塩化メチレンで抽出した。標準的な後処理の後
で、粗製生成物を溶出系として塩化メチレン：メタノー
ル（容量で97.5:2.5）の混合物を使用するケイ酸カラム
上で精製し、メタノール性無水塩化水素による処理の後
で、塩酸塩として40mg（収率45％）の標題の化合物が得
られた。
ル］ドキソルビシン（A4）の製造 乾燥ジメチルホルムアミド（4ml）中に溶解したドキ
ソルビシン塩酸塩（80mg、0.138ミリモル）の溶液に、
1,5−ジヨード−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペ
ンタン（C4、0.8g、2.06ミリモル）及びトリエチルアミ
ン（0.056ml、0.388ミリモル）を添加した。この反応混
合物を室温で36時間撹拌しながら保持し、次に水中に注
ぎそして塩化メチレンで抽出した。標準的な後処理の後
で、粗製生成物を溶出系として塩化メチレン：メタノー
ル（容量で97.5:2.5）の混合物を使用するケイ酸カラム
上で精製し、メタノール性無水塩化水素による処理の後
で、塩酸塩として40mg（収率45％）の標題の化合物が得
られた。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン：メタノール（容量で19/1）、Rf＝0.15。
化メチレン：メタノール（容量で19/1）、Rf＝0.15。
遊離塩基:1HNMR（400MHz,CDCl3）δ： 13.98（s,1H,6−OH）;13.27（s,1H,11−OH）;8.03（dd,
J＝1.1、7.7Hz、1H,1−Ｈ）;7.78（dd,J＝7.7、8.6Hz、
1H,2−Ｈ）;7.39（dd,J＝1.1、8.6Hz、1H,3−Ｈ）;5.55
（m,1H,1'−Ｈ）;5.30（dd,J＝2.1、4.1Hz、1H,7−
Ｈ）;4.74（d,J＝4.5Hz,14−CH2OH）;4.74（s,1H,9−O
H）;4.49［dd,J＝2.6,4.1Hz,1H,NCH2−CH（OCH3）Ｏ］;
4.08（s,3H,4−OCH3）;3.94（ｑ、Ｊ＝6.6Hz、1H、5'−
Ｈ）;3.93［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.67（m,1H,4'−
Ｈ）;3.54［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.38［s,3H,NCH2CH
−OCH3］;3.27（dd,J＝19,18.8Hz,1H,10Heq）;3.04（d,
J＝18.8Hz、1H,10−Hax）;3.00（t,J＝4.5Hz、1H,CH2O
H）;2.60［dd,J＝4.1、11.4Hz,1H,NCH（Ｈ）CHOCH3］;
2.6〜2.5（m,3H,NCH（Ｈ）CHOCH3、NCH2CH2O）;2.4〜2.
3（m,2H,8−Heq,3'−Ｈ）;2.15（dd,J＝4.1、14.7Hz,8
−Hax）;1.76（m,2H,2'−CH2）;1.26（ｄ、Ｊ＝6.6Hz,3
H,5'−CH3）。
J＝1.1、7.7Hz、1H,1−Ｈ）;7.78（dd,J＝7.7、8.6Hz、
1H,2−Ｈ）;7.39（dd,J＝1.1、8.6Hz、1H,3−Ｈ）;5.55
（m,1H,1'−Ｈ）;5.30（dd,J＝2.1、4.1Hz、1H,7−
Ｈ）;4.74（d,J＝4.5Hz,14−CH2OH）;4.74（s,1H,9−O
H）;4.49［dd,J＝2.6,4.1Hz,1H,NCH2−CH（OCH3）Ｏ］;
4.08（s,3H,4−OCH3）;3.94（ｑ、Ｊ＝6.6Hz、1H、5'−
Ｈ）;3.93［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.67（m,1H,4'−
Ｈ）;3.54［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.38［s,3H,NCH2CH
−OCH3］;3.27（dd,J＝19,18.8Hz,1H,10Heq）;3.04（d,
J＝18.8Hz、1H,10−Hax）;3.00（t,J＝4.5Hz、1H,CH2O
H）;2.60［dd,J＝4.1、11.4Hz,1H,NCH（Ｈ）CHOCH3］;
2.6〜2.5（m,3H,NCH（Ｈ）CHOCH3、NCH2CH2O）;2.4〜2.
3（m,2H,8−Heq,3'−Ｈ）;2.15（dd,J＝4.1、14.7Hz,8
−Hax）;1.76（m,2H,2'−CH2）;1.26（ｄ、Ｊ＝6.6Hz,3
H,5'−CH3）。
実施例12 1,5−ジヒドロキシ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ
−ペンタン（E5）の製造 “Methods on Carbohydrate Chemistry"Acad.Pres
s.、１巻、445、（1962）中に記載のようにして製造可
能な1,5−ジオキサ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ
−ペンタン（D5）から出発して実施例８において述べた
ようにして標題の化合物を製造した。
−ペンタン（E5）の製造 “Methods on Carbohydrate Chemistry"Acad.Pres
s.、１巻、445、（1962）中に記載のようにして製造可
能な1,5−ジオキサ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ
−ペンタン（D5）から出発して実施例８において述べた
ようにして標題の化合物を製造した。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン：メタノール、予め硫酸（sulforic acid）
をスプレーしたTLC板を加熱後にRf＝0.24に茶色のスポ
ット。
化メチレン：メタノール、予め硫酸（sulforic acid）
をスプレーしたTLC板を加熱後にRf＝0.24に茶色のスポ
ット。
実施例13 1,5−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｒ）
−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（F5）の製造 実施例12において述べたようにして製造した1,5−ジ
ヒドロキシ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタ
ン（E5）を実施例９において報告したのと同じ方法に従
って標題の化合物F5に転換した。
−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（F5）の製造 実施例12において述べたようにして製造した1,5−ジ
ヒドロキシ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタ
ン（E5）を実施例９において報告したのと同じ方法に従
って標題の化合物F5に転換した。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン：アセトン（容量で95:5）、予め硫酸（sulf
oric acid）をスプレーしたTLC板を加熱後にRf＝0.55
に茶色のスポット。
化メチレン：アセトン（容量で95:5）、予め硫酸（sulf
oric acid）をスプレーしたTLC板を加熱後にRf＝0.55
に茶色のスポット。
実施例14 1,5−ジヨード−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ペ
ンタン（C5）の製造 実施例13において述べたようにして製造した1,5−ジ
（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｒ）−メトキ
シ−３−オキサ−ペンタン（F5）を実施例10において述
べた手順に従ってジヨード誘導体C5に転換した。
ンタン（C5）の製造 実施例13において述べたようにして製造した1,5−ジ
（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｒ）−メトキ
シ−３−オキサ−ペンタン（F5）を実施例10において述
べた手順に従ってジヨード誘導体C5に転換した。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン、予め硫酸（sulforic acid）によってスプ
レーしたTLC板を加熱後にRf＝0.54に茶色のスポット。
化メチレン、予め硫酸（sulforic acid）によってスプ
レーしたTLC板を加熱後にRf＝0.54に茶色のスポット。
実施例15 3'−デアミノ−［2"（Ｒ）−メトキシ−4"−モルホリニ
ル］ドキソルビシン（A5）の製造 実施例11に報告した手順に従って、上で述べたように
して製造した1,5−ジヨード−２（Ｒ）−メトキシ−３
−オキサ−ペンタン（C5）とドキソルビシン塩酸塩を縮
合させることによって標題の化合物を製造した。
ル］ドキソルビシン（A5）の製造 実施例11に報告した手順に従って、上で述べたように
して製造した1,5−ジヨード−２（Ｒ）−メトキシ−３
−オキサ−ペンタン（C5）とドキソルビシン塩酸塩を縮
合させることによって標題の化合物を製造した。
Kieselgel Plate F254（Merck）上のTLC、溶出系 塩
化メチレン：メタノール（容量で19:1）、Rf＝0.13。
化メチレン：メタノール（容量で19:1）、Rf＝0.13。
遊離塩基:1HNMR（400MHz,CDCl3）δ： 13.97（s,1H,6−OH）;13.25（s,1H,11−OH）;8.03（dd,
J＝1.1、7.7Hz、1H,1−Ｈ）;7.78（dd,J＝7.6、7.7Hz、
1H,2−Ｈ）;7.39（dd,J＝1.1、7.6Hz、1H,3−Ｈ）;5.53
（d,J＝3.4Hz,1H,1'−Ｈ）;5.29（dd,J＝2.5、4.1Hz、1
H,7−Ｈ）;4.75（s,2H,14−CH2OH）;4.71（s,1H,9−O
H）;4.46［dd,J＝2.6、4.7Hz,1H,NCH2−CH（OCH3）
Ｏ］;4.08（s,3H,4−OCH3）;3.93（ｑ、Ｊ＝6.6Hz、1
H、5'−Ｈ）;3.92［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.70（m,1
H,4'−Ｈ）;3.56［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.40［s,3H,
NCH2CH−OCH3］;3.26（dd,J＝19,19.9Hz,1H,10−Heq）;
3.03（d,J＝19.9Hz、1H,10−Hax）;2.66［dd,J＝2.6、1
1.4Hz,1H,NCH（Ｈ）CHOCH3］;2.53（m,1H,NCH（Ｈ）CH2
O）;2.5〜2.3（m,4H,NCH（Ｈ）CH2O,NCH（Ｈ）CHOCH3、
８−Heq,3'−Ｈ）;2.15（dd,J＝4.1、14.7Hz,8−Hax）;
1.8〜1.7（m,2H,2'−CH2）;1.36（ｄ、Ｊ＝6.6Hz,3H,5'
−CH3）。
J＝1.1、7.7Hz、1H,1−Ｈ）;7.78（dd,J＝7.6、7.7Hz、
1H,2−Ｈ）;7.39（dd,J＝1.1、7.6Hz、1H,3−Ｈ）;5.53
（d,J＝3.4Hz,1H,1'−Ｈ）;5.29（dd,J＝2.5、4.1Hz、1
H,7−Ｈ）;4.75（s,2H,14−CH2OH）;4.71（s,1H,9−O
H）;4.46［dd,J＝2.6、4.7Hz,1H,NCH2−CH（OCH3）
Ｏ］;4.08（s,3H,4−OCH3）;3.93（ｑ、Ｊ＝6.6Hz、1
H、5'−Ｈ）;3.92［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.70（m,1
H,4'−Ｈ）;3.56［m,1H,NCH2CH（Ｈ）Ｏ］;3.40［s,3H,
NCH2CH−OCH3］;3.26（dd,J＝19,19.9Hz,1H,10−Heq）;
3.03（d,J＝19.9Hz、1H,10−Hax）;2.66［dd,J＝2.6、1
1.4Hz,1H,NCH（Ｈ）CHOCH3］;2.53（m,1H,NCH（Ｈ）CH2
O）;2.5〜2.3（m,4H,NCH（Ｈ）CH2O,NCH（Ｈ）CHOCH3、
８−Heq,3'−Ｈ）;2.15（dd,J＝4.1、14.7Hz,8−Hax）;
1.8〜1.7（m,2H,2'−CH2）;1.36（ｄ、Ｊ＝6.6Hz,3H,5'
−CH3）。
3'−デアミノ−［2"（Ｓ）−メトキシ−4"−モルホリニ
ル］ドキソルビシン（A4）及び3'−デアミノ−［2"
（Ｒ）−メトキシ−4"−モルホリニル］ドキソルビシン
（A4）の生物学的活性 これらの化合物を元のドキソルビシンと比較しての実
験動物におけるそれらの細胞有毒性及び抗腫瘍活性を確
認するために数種の実験系において試験した。新しいア
ントラサイクリンは、LoVo及びLoVoドキソルビシン耐性
細胞系（LoVo/Dx）に対して元の薬剤よりも細胞有毒性
であるという結果を示し（表１）、そしてドキソルビシ
ン耐性細胞系に対して“生体内で”活性である。“生体
内で”の主なスクリーニングは、P388ドキソルビシン耐
性Johnson's白血病（P388/Dx）を有する（105細胞／マ
ウス）BDF1マウスにおいて実施された。これらの薬剤は
腫瘍接種後で第１日に静脈注射によって投与された。結
果を表２中に報告する。両方の化合物は活性でそしてド
キソルビシンよりも効力があった。
ル］ドキソルビシン（A4）及び3'−デアミノ−［2"
（Ｒ）−メトキシ−4"−モルホリニル］ドキソルビシン
（A4）の生物学的活性 これらの化合物を元のドキソルビシンと比較しての実
験動物におけるそれらの細胞有毒性及び抗腫瘍活性を確
認するために数種の実験系において試験した。新しいア
ントラサイクリンは、LoVo及びLoVoドキソルビシン耐性
細胞系（LoVo/Dx）に対して元の薬剤よりも細胞有毒性
であるという結果を示し（表１）、そしてドキソルビシ
ン耐性細胞系に対して“生体内で”活性である。“生体
内で”の主なスクリーニングは、P388ドキソルビシン耐
性Johnson's白血病（P388/Dx）を有する（105細胞／マ
ウス）BDF1マウスにおいて実施された。これらの薬剤は
腫瘍接種後で第１日に静脈注射によって投与された。結
果を表２中に報告する。両方の化合物は活性でそしてド
キソルビシンよりも効力があった。
化合物A4も、ドキソルビシン耐性P388 Schabelに対
して“生体外で”（表３）、及びBDF1マウス（105細胞
／マウス）に対して“生体内で”、腫瘍接種の後第１日
に静脈注射処置で（表４）試験した。最後に、化合物I
aは、固体腫瘍例えばマウス及びヒトの乳癌（MX1）に対
して静脈注射及び経口ルートによって（表５及び６）試
験した。
して“生体外で”（表３）、及びBDF1マウス（105細胞
／マウス）に対して“生体内で”、腫瘍接種の後第１日
に静脈注射処置で（表４）試験した。最後に、化合物I
aは、固体腫瘍例えばマウス及びヒトの乳癌（MX1）に対
して静脈注射及び経口ルートによって（表５及び６）試
験した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グランデイ，マリア イタリー国、20100・ミラン、ピアツツ ア・５・ジオルナテ・６ (72)発明者 スアラト，アントニノ イタリー国、20158・ミラン、ビア・デ リイ・インブリアニ・39 (72)発明者 フアイアルデイ，ダニエラ イタリー国、27100・パビア・ピ・ブ、 ビア・ベルナルド・ダ・パビア・６ (56)参考文献 特開 昭61−221194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−163393（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式C: 【化１】 ［式中、 Ｘは線状の若しくは分岐したC1〜C6アルキル基またはベ
ンジル基を表す］ のジヨード化合物。 - 【請求項２】（ａ）式S1: 【化２】 ［式中、 Ｘは請求項１において定義したものと同じ］ の化合物を過ヨウ素酸酸化すること； （ｂ）かくして得られる式D1: 【化３】 ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジアルデヒド誘導体を還元すること； （ｃ）かくして得られた式E1: 【化４】 ［式中、 Ｘは上で定義したものと同じ］ のジヒドロキシ誘導体をスルホン化すること；そして （ｄ）かくして得られるスルホン化された誘導体をヨウ
素化すること； を含む、請求項１記載の式Ｃのジヨード化合物の製造方
法。 - 【請求項３】Ｄ−またはＬ−アラビノースをアルコール Ｘ−OH ［式中、 Ｘは請求項１において定義したものと同じ］ と反応させて、それによって式S1の化合物を生成させ
る、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】ステップ（ｃ）において式E1のジヒドロキ
シ誘導体をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ
る、請求項２記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898928654A GB8928654D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB8928654,6 | 1989-12-19 | ||
| GB9007513,6 | 1990-04-03 | ||
| GB909007513A GB9007513D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-04-03 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| PCT/EP1990/002229 WO1991009046A1 (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04503679A JPH04503679A (ja) | 1992-07-02 |
| JP3300342B2 true JP3300342B2 (ja) | 2002-07-08 |
Family
ID=26296395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50124491A Expired - Fee Related JP3300342B2 (ja) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | ドキソルビシンのモルホリニル誘導体及びそれらの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434960B1 (ja) |
| JP (1) | JP3300342B2 (ja) |
| KR (1) | KR0183033B1 (ja) |
| CN (2) | CN1024922C (ja) |
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| AU (1) | AU636429B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ281949B6 (ja) |
| DE (1) | DE69028610T2 (ja) |
| DK (1) | DK0434960T3 (ja) |
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| FI (1) | FI97389C (ja) |
| GR (1) | GR3021557T3 (ja) |
| HR (1) | HRP921226B1 (ja) |
| HU (2) | HU208148B (ja) |
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| MY (1) | MY119192A (ja) |
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| NZ (1) | NZ243695A (ja) |
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| SI (1) | SI9012379B (ja) |
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| TW (1) | TW208019B (ja) |
| UA (1) | UA27108A1 (ja) |
| WO (1) | WO1991009046A1 (ja) |
| YU (1) | YU48136B (ja) |
Families Citing this family (15)
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|---|---|---|---|---|
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| CA2395660A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
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