JPS61227589A - 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍性アントラサイクリングリコシド類、
それらの製造方法、それらを含む組成物及びそれらグリ
コシド類の用途に関する。

ダウノルビシン（ダウンマイシン）及びドキソルビシン
（アドリアマイシン）はともによく知られた抗腫瘍性ア
ントラサイクリングリコシド類であり、それらの製造方
法及び用途は先行技術において詳細に記載されている。

ダウノルビシンのアグリコンであるダウノマイシノンは
１本発明の化合物を製造するために用いられる出発物質
の１つであり、これもよく知られた物質であって、英国
特許第１，００３，３８３号に記載されかつ特許請求さ
れている。

本発明は、まず第１に、次式（Ｉ） 聞２ 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕で示される
新たなアントラサイクリングリコシド類及びそれらの薬
学的に許容される塩類例えば塩厳塩を提供する。さらに
詳しくは１本発明の新たなアントラサイクリングリコシ
ド類は。

ＩＡ：３’−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノダウノルビシン（Ｒ＝Ｈ） ＩＢ：３’−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノドキンルビシン（Ｒ＝ＯＨ）である
。

化合物ＩＡ及びＩＢ並びに薬学的に許容されるそれらの
塩は以下の２通りの方法によって製造される。そして、
これらの製造方法もまた本発明に含まれる。第１の製造
方法はその出発物質として３′−デアミノ−４′−デオ
キシ−３’、４’−エピイミノダウノルビシン（ＩＩ）
を用いる。この出発物質３′−デアミノ−４′−デオキ
シ−３’、４’　−二ビイミノダウノルビシン（ＩＩ）
　（７）製造方法を図式１に示す。

図式　！ 第２の方法は新規なへ口置換糖であるｌ−クロル−２，
４，６−トリデオキシ−３−０−１リフルオルアセチル
−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソピラノー
スＣｍ）の使用を含む。

本発明の第１の方法は、３′−デアミノ−４′−デオキ
シ−３’、４’−エピイミノダウノルビシンのイミノ環
を開環し、生じるアクシャシ４′−フミノ基をトリフル
オルアセチル化して次式Ｎ）４ＣＯＣＦ３ で示される化合物を形成し、この式（ｆｆ）で示される
化合物を次式（Ｖ） Ｆ で示されるその３’、４’−オキサゾリジン誘導体に変
換し、式（Ｖ）で示される化合物を酸性条件下で加水分
解してＲが水素原子である式（Ｄで示されるアントラサ
イクリングリコシドを得、所望ならば、前記アントラサ
イクリングリコシドをその薬学的に許容される塩に変換
し、また所望ならば、式ＣＩ）で示される前記アントラ
サイクリングリコシド又は薬学的に許容されるその塩を
ブロム化し、かくして得られた１４−ブロム誘導体を加
水分解してＲが水酸基である式（Ｉ）で示されるアント
ラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば、Ｒが水
酸基である式ＣＩ）で示されるアントラサイクリングリ
コシドを薬学的に許容されるその塩に変換することから
なる。

かかる方法による式（ｎ）で示される化合物からのダウ
ノルビシン誘導体ＩＡの製造を以下の反応図式Ｈによっ
て示す。

代表的には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下化合物■
を水−アセト混合物に溶解させると糖部分がＬ−キシロ
配置でＣ−４′位に７ミノ基を有するトランスジアクシ
ャル開環生成物を高収率で生成する。対応するＮ−トリ
フルオルアセチル誘導体は、トリフリックアンヒドリド
（ｔｒｉｆｌｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させ、続
いて温和なアルカリ処理をすることによって３’、４’
−オキサゾリジン誘導体Ｖに変換し、この３’、４’−
オキサゾリジン誘導体を酸で加水分解することにより化
合物ＩＡが得られる。

化合物ＩＡは、１４−位をブロム化し、この１４−ブロ
ム誘導体をギ酸ナトリウム水溶液で加水分解することに
より化合物ＩＢに変換される。これらブロム化及び加水
分解の条件は米国特許第３，８０３，１２４号又は英国
特許第１．２１７，１３３号に記載された条件である。

かかる第１の方法の実施態様に従って、アセトンに溶解
させた３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−
エピイミノダウノルビシンはｐ　−トルエンスルホン酸
を用いて室温で８時間処理する−と３′−デアミノ−３
１−ヒドロキシ−３′−エビ−４′−デオキシ−４′−
アミノダウノルビシンを生成し、この３′−デアミノ−
３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノダウ
ノルビシンを無水の塩化メチレン中無水トリフルオル酢
醜を用いて室温で１時間処理すると３′−デアミノ−３
′−ヒドロキシ−３１−エピ−４′−デオキシ−４′−
トリフルオルアセトアミドダウノルビシンが得られる。

この３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−３′−エビ−
４′−デオキシ−４゛−トリフルオルアセトアミドダウ
ノルビシンは、無水の塩化メチレン中無水のピリジン存
在下０℃でトリプルオルメタンスルホン酸無水物で処理
すると、その３’−０−）リフルオルメタンスルホン酸
銹導体に変換し、この３　’　−０−）リフルオルメタ
ンスルホンｉ１Ｍ導体は、５％の炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いて温和なアルカリ処理することにより、その
３’、４’−オキサゾリジン誘導体を生成する。この３
’、４’−オキサゾリジン誘導体を、メタノール溶液中
０．５Ｎ塩化水素酸を用いて室温で１時間酸性加水分解
すると、所望の３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４
′−デオキシ−４′−アミノダウノルビシン（Ｒ＝Ｈ）
がその塩酸塩として単離される。そして所望ならば、こ
の３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ
−４′−アミノダウノルビシンをクロロホルム中臭素と
反応させてその１４−ブロム誘導体とし、このブロム誘
導体を窒素雰囲気下ギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室
温で４８時間温和な加水分解を行なうことにより、Ｒ＝
ＯＨである式（１）で示される化合物が遊離の塩基とし
て得られる。そしてこの化合物は、塩化水素の無水メタ
ノール溶液で処理することにより、その塩酸塩として単
離される。

本発明の第２の方法は、ダウノマイシノンを次式（ｍ） で示される化合物と縮合させ、続いて温和なアルカリで
処理することにより、次式（■）で示される化合物を得
１式（■）で示される化合物からＮ−）リフルオルアセ
チル基を除去してＲが水素である式（１）で示されるア
ントラサイクリングリコシドを得、所望ならば、前記ア
ントラサイクリングリコシドを薬学的に許容されるその
塩に変換し、また所望ならば式（Ｉ）で示される前記ア
ントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるそ
の塩をブロム化し、かくして得られた１４−ブロム誘導
体を加水分解して、Ｒが水酸基である式ＣＩ）で示され
るアントラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば
、Ｒが水酸基である式（Ｉ）で示されるアントラサイク
リングリコシドを薬学的に許容されるその塩に変換する
ことからなる。

かかる第２の方法によるダウノルビシン誘導体ＩＡの製
造を下記の反応図式■に示す。

図式　ｍ 図式■において、トリフルオルメタンスルホン酸銀の存
在下、ダウノマイシノン■を化合物ｍと縮合させると保
護されたグリコシド■を生成する０次いで、温和な加水
分解により、この保護されたグリコシド■からそのＮ−
）リフルオルアセチル基を除去すると化合物ＩＡが得ら
れる。縮合を行なう条件は米国特許第４，１１２，０７
４号に記載された条件であってもよい。

更に、化合物ＩＡは、１４−位をブロム化し。

１４−ブロム誘導体をギ酸ナトリウム水溶液で加水分解
することにより化合物ＩＢに変換することができる。か
かるブロム化及び加水分解の条件は、米国特許第３　、
８０３　、．１２４号又は英国特許第１．２１７．１３
３号に記載された条件である。

ＸＡ　　　かかる第２の方法の実施態様に従えば、乾燥
塩化メチレン中に溶解させたダウノマイシノンをモルキ
ュラーシーブとトリフルオルメタンスルホン酸銀の存在
下１−クロル−２，４，６−トリデオキシ−３−０−ト
リフルオルアセチル−４−トリフルオルアセトアミド−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリドと室温で１時間
反応させてＮ、０を保護したグリコシドを得る。この保
護したグリコシドをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理する
と３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ
−４１−トリフルオルアセトアミドダウノルビシンが得
られる。これをアセトンに溶解させ。

０、ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液を用いて温度０℃で
１時間温和なアルカリ加水分解に付すと、Ｒ＝Ｈの式Ｃ
Ｉ）で示される化合物が遊離の塩基として得られる。こ
の塩基を塩化水素の無水メタノール溶液で処理するとそ
の塩酸塩として単離される。また所望ならば、この塩基
をクロロホルム中臭素と反応させてその１４−ブロム誘
導体を得、これを窒素雰囲気下ギ酸ナトリウムの水溶液
を用いて室温で４８時間加水分解することにより、Ｒが
ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物が遊離の塩基とし
て得られ、これを塩化水素の無水メタノール溶液で処理
することにより、その塩酸塩として単離される。

本発明はまた、活性成分としての式（Ｉ）で示されるア
ントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるそ
の塩と薬学的に許容される担体又は稀釈剤とからなる薬
学的組成物をも提供する。

治療上有効な量の本発明の化合物を不活性な担体と合わ
せる。慣用的な担体を用いることができ、組成物は慣用
的な方法で配合することができる。

本発明の化合物は、ヒト又は動物体の治療処置方法にお
いて有用である。具体的には１本発明の化合物は、患者
に治療上有効量の化合物を投与することにより抗腫瘍剤
として有用である。

以下具体的な例に基づいて本発明を更に詳細に説明する
。

無水の塩化メチレン３０−に２．４．６−トリデオキシ
−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソヘキンビ
ラノース０．４９ｇを溶解させた溶液に０℃で無水トリ
フルオル酢酸５ｍｌを加えた。０℃で２時間更に室温で
１時間放置した後。

反応混合物を蒸発させると対応する１、３−０−ジトリ
フルオル酢酸誘導体がシロップ状として得られた。これ
を無水のジエチルエーテル２〇−に直接溶解し、０℃で
乾燥塩化水素で飽和させた。

０　”Ｃで一晩放置した後、反応混合物を減圧で蒸発さ
せ、更に精製することなく続くカップリング反応に好適
な標記化合物（ｍ）を得た。

モルキュラーシーブ（４Ａ、メルク社製）存在下におい
て乾燥塩化メチレン１２０−に溶解させたダウノルビシ
ン０．９ｇと化合物（ＩＩＩ）０．７ｇとのカップリン
グは、ジエチルエーテル２〇−中触媒としてトリフルオ
ルメタンスルホン酸ｏ、ｓａｏｇを用いて行なった。室
温で１時間激しく撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液で処理し、次いで有機層を分離し
減圧下蒸発させた。

粗製の残渣をシリカゲルカラムに載せ、塩化メチレン：
メタノールの体積比９８：２の溶離液を用いてクロマト
グラフィーによる精製を行なうと３′−デアミノ−３′
−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−トリフルオルア
セトアミドダウノルビシン０．８１０ｇが得られた〔融
点１４６〜１４７℃（分解）〕。

ＦＤ−ＭＳ　　６２３　（Ｍ）？ 塩化メチレン：メタノール体積比ｌＯ：１の溶媒系を用
いる薄層板（メルク社製シリカゲルＦ２５４）上のＴＬ
ＣＲｆ＝０．３１ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　）
特に（ｉｎｔｅｒ　ａｌｉａ）δ１３．９７（ｓ、ＩＨ
。

０Ｈ−６）　；　１３　、４５　（ｓ　、　ＩＨ−ＯＨ
−１１）、８．０３　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
ｌ）、７．７９　（ｔ　、Ｊ＝８．０Ｉ（ｚ　。

ＩＨ，Ｈ２）、７．３９　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ　、Ｉ
Ｈ，Ｈ３）、６．５２　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ，
ＮＨ）、５．５３　（ｂｄ。

Ｊ＝４．３Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ１’）、５．２１（ｄｄ、Ｊ
＝４．２，２．３Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ７）、４．３６　Ｃｓ、１Ｂ、０Ｈ−９）。

４．３２　（ｂｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ５’）、４．３−４．２　（ｍ、２Ｈ。

Ｈ３’ａｎｄＨ４’）、４．０５　（ｓ、３Ｈ。

０ＣＨ３）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１８．８゜１　．１
Ｈｚ　　、ＩＨ，Ｈｌｏｅｑ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１
８．８Ｈｚ、ＩＨ，Ｈｌｏａｘ）。

２．４０　　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）　　、２．２４
（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０，２．３，１．１Ｈｚ　、ＩＨ
，Ｈ８ｅｑ）、２．１２　　（ｄｄ　。

Ｊ＝１５．０，４．２　　　Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ８ａｘ）　
　、２．００（ｂｄ、Ｊ＝１３．０゜４．８Ｈｚ、ＬＨ
，Ｈ２’ｅｑ）、１．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０，１
２．０，４．３Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２’ａ’ｘ）、１．２３
　　（ｄ。

Ｊ　＝　６．７Ｈｚ　、３Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ）。

Ｎ−）リフルオルアセチル誘導体０．６５ｇをアセトン
１０−に溶解し、０．ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液５
０−を用いて０℃で処理した。１時間後、溶液をｐＨ８
，１に調整し塩化メチレンを用いて繰り返し抽出した０
合わせた有機層抽出物を乾燥し小体積に濃縮した後塩化
水素の無水メタノール溶液でＰ）１３．５の触性にした
。過剰のジエチルエーテルを添加すると３′−デアミノ
−３′−ヒドロキー４′−デオキシ−４′−アミノ−ダ
ウノルビシン（ＩＡ）が塩酸塩として０．５５０ｇ得ら
れた。

融点　１４５〜１４６℃（分解） Ｒｆ＝０．３５　　ＴＬＣ系ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／
Ｈ２０（体積で１５０：４２：６） 乾燥メタノール４．５−とジオキサン７．５−とに溶解
させた３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノダウノルビシン０．２ｇをオルトギ
酸エチル０．２−と臭素の乾燥塩化メチレン溶液（乾燥
塩化メチレン１００４当り臭素９．５ｇ）０．７５−と
で処理する。

１２〜１５℃で３時間放置した後、反応混合物をジエチ
ルエーテル４０−と石油エーテル２〇−との混合物に注
ぐ。

生成する沈殿を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した
後、アセトン４−に溶解させ、０．２５Ｎの臭化水素水
溶液（４−）で処理する。

室温で１５時間放置した後、ギ酸ナトリウム０．３ｇを
水４．５ｇに溶解させて加え１反応混合物を窒素雰囲気
下で２日間撹拌し、然る後、蒸発乾固した。

残液を塩化メチレン：メタノールの２＝１溶液８０ｍ７
に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの２．５％水溶液３５
−で洗浄した。

水層を塩化メチレンでもはや抽出物が着色しないように
なるまで抽出し、次いで、有機層とこの塩化メチレン抽
出物とを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
蒸発濃縮し、１５ａＪの小体積とした。

この赤色の溶液を、塩化水素の無水メタノール溶液でＰ
Ｈ３，５（コンゴーレッドを指示薬とする）に調整し、
過剰のジエチルエーテルと混合すると、３′−デアミノ
−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノド
キンルビシンが塩酸塩として得られる（０．１６５ｇ）
、融点１４９〜１５０℃、Ｒｆ＝Ｏ，１６，ＴＬＣ系Ｃ
Ｈ：　ＣｆＬ２　／Ｍｅ　ＯＨ／　Ｈ２０（体積比１５
０．４２：６）　　。

誌 区点ユ　水８０ｗＪとアセトン２０−との混合物にエビ
ダウノルビシン（ａ）２ｇを溶解させた溶液を室温ｐＨ
８でサリシルアルデヒド０．５−を用いて処理した。

１０分後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、この有
機層を２度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下蒸発乾固した。

先ず、残渣をヘキサンで倍散し、直跡最のサリシルアル
デヒドを除去し、次いでジクロルメタン−ヘキサンから
晶出すると、融点１２５℃（分解）、溶離剤としてＣＨ
２Ｃｌ２−アセトン（体積比８／２）の混合液を用いる
シリカゲルＦ２５４　（メルク社製）ＴＬＣのＲｆ値０
．４５である４−エビ−Ｎ−サリシリデンダウノルビシ
ン（ｂ）が得られた。

無水のジクロルメタン２０ａＪと乾燥ピリジン２−とに
４２−エビ−Ｎ−サリシリデンダウノルビシン（ｂ）２
ｇを溶解させた溶液を一１θ℃に保ち、トリフリックア
ンヒドリド０．８−の溶液を添加した。

一１０℃で１時間保持した後、混合物をジクロルメタン
で希釈し、水、冷０．１ＭＨｃＩ冷５％ＮａＨＣＯｘ水
溶液及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、更に溶媒を減圧で除去すると（Ｃ）が
得られた。

溶離剤としてＣＨ２ｃｕ、−アセトン混合物（体積比９
５：５）を用いて薄層クロマトグラフィー（メルク社製
シリカゲルＦ２５４使用）を行なったところＲｆ値は０
．７５であった。

粗生成物（Ｃ）をメタノール５０−に溶解し、ｐ−）ル
エンスルホン酸１水和物０．２ｇを添加した。

この溶液を室温で１時間保持し１次いで水１００−を加
え、少量のジクロルメタンで抽出した。

水層を０．１ＭＮａＯＨでｐＨ８に調整しジクロルメタ
ンを加えた。

有機層を分離し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させ、小体積とした。

この混合物を、ｐｉ（７に緩衝させたシリカゲルのカラ
ムでジクロルメタン−エタノールを溶離剤として用いク
ロマトグラフィーにより精製した。

生成物（ＩＩ）（融点２０３〜２０５℃）を含む溶出液
を水で洗浄し、減圧で蒸発させ、少量のジクロルメタン
で採取し、冷静ｓ２−を加え、更にヘキサンを加えた。

沈殿をガラス濾過器で集め、ヘキサン−ジエチルエーテ
ルで洗浄し、減圧乾燥した。

融点　２１８℃（分解） ＦＤ　　ＭＳ　　５０９（ＭＩ Ｒｆ値　０．３８％〔溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ
５ＯＨＣＨ３Ｃ０ＯＨＨ２０混合物（体積比３０：４：
１：０．５）を用いメルク社製のシリカゲルＦ２５４薄
層クロマトグラフィによる〕 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）：１３
．９７（Ｓ、ＩＭ、立上６）、１３．２９（ｓ　、ＬＨ
，０ＨＩＩ）；５．３１　（ｄｄ。

Ｊ＝２．３．６Ｈｚ　、ＩＨ，Ｈｌ　’）；５．２５　
（ｄｄ、Ｊ＝２．２．４Ｈｚ、ＩＨ。

几７）、４．４１　　（ｑｄ、Ｊ＝１．３゜６．５Ｈｚ
　、ＬＨ，Ｈ５’）：　４．０８　　Ｃｓ　。

３Ｈ，０ＣＨａ）；２．１−２．３　（ｍ。

３Ｈ，Ｈ４’　　、１４３’　　、Ｈ２’ａｘ）；１．
８４　（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３，５．４゜１５．５Ｈｚ、
ＩＨ，Ｈ２ニエｊ）；　１　、３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ
２，３Ｈ，ＣＨｘ）。

３′−デアミノ−４′−デオキシ−３’、４’−二ビイ
ミノダウノルビシン（ＩＩ）３ｇをアセトン２００−に
溶解させた溶液にＰ−１ルエンスルホン酸１水和物０．
５ｇを加えた。この混合物を室温で８時間保持し、次い
で水と塩化メチレンを加えた。水層を０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ８に調整した。有機層を分離し、
水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧で蒸発させて小体積とした。この粗製のグリコシドを
、溶離剤として塩化メチレン−メタノール−水（体積比
１００：１０：０．５）を用い、シリカゲルカラムによ
るクロマトグラフィーで精製した。生成物（２，５ｇ）
を塩酸塩として単離した。

融点　８０℃（分解） 、ＦＤ−ＭＳ　　５２７　（Ｍ）！ Ｒｆ値　０．２０［塩化メチレン：メタノール：酢触：
水（体積比３０：４：１：０．５）の溶媒系を用いてシ
リカゲルプレート（メルク社製Ｆ２５４）での薄層クロ
マトグラフィーによる〕ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨ
２、ＣＤＣ１３）特に８．０１　（ｄｄ、Ｊ＝８．０，
１．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１）、７．７６　（ｔ　、Ｊ＝
８．０　、ＩＨ，Ｈ−２）ニア、３６　（ｄｄ　、Ｊ＝
８　．０　．１　．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−３）；ｓ、４２
　　（ｂｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ１’）　　；　　５．１９　　（ｄｄ、Ｊ＝４．０゜
２．１Ｈｚ　、ＬＨ，［７）；４．５５　　（ｄｑ　。

Ｊ＝６．６，１．９Ｈ２，ＩＨ，Ｈ−５’）；４．０６
　　（５，３Ｈ，０ＣＨ３）；３．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝
４．０，３．５，３．０Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ３’）　　；３．１２　　（ｄｄ、Ｊ＝１８．
９，１．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈｌｏｅｑ）　　；２．９８　
　（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈｌｏａｘ）；２．６８　　（ｍ、ＩＨ，Ｈ４’）；２
．４０　　（Ｓ、３Ｍ、Ｃ０ＣＨｘ）；２．３４（ｄｄ
ｄ、Ｊ＝１５．０，２．１，１．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ８ｅ
ｑ）；２．９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０，４．０Ｈｚ、３．
７Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ２’　　ａｘ）　　；　　１．７１　　（ｂｄｄ、Ｊ
＝１５．２，３．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ２’ｅｑ）Ｃ１，２
２（ｄ、Ｊ　＝６．６Ｈ２，３Ｈ，ＣＨｘ−ＣＨ） 然る後、以下のようにしてＮ−）リフルオルアセチル誘
導体（■）を得た。

上記塩酸塩２．０ｇを無水の塩化メチレン１００−に懸
濁させ、撹拌子無水トリフルオル酢酸２−で処理した。

１時間後、この混合物にメタノールと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５０−を加えた。

有機層を分離し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させて（ＩＶ）２ｇ
を得た。

融点　１７０℃（分解） ＦＤ−ＭＳ　　６２３　　（Ｍ）？ Ｒｆ値　０．３０（塩化メチレン：アセトン（体積比４
：ｌ）の溶媒系を用いてシリカゲルプレート　（メルク
社製Ｆ２５４）での薄層クロマトグラフィーによる〕 例６　３’　　４’−オキサゾリジン雷゛　Ｖ造 無水の塩化メチレン５０−と乾燥ピリジン２−とに溶解
させた１７２ｇを０℃で無水トリフルオルメタンスルホ
ン酸０．８−を用いて処理することによりその３　’　
−〇−）リフルオルメタンスルホン酸誘導体に変換した
。この混合物を塩化メチレンで希釈し、水、冷０．１Ｎ
塩酸、冷炭醸水素ナトリウム５％水溶液及び水で洗浄し
た。

有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、炉別し、３０
℃に保持した。３０分後、溶媒を減圧除去すると３’　
、４’−オキサゾリジン誘導体Ｖ（１，５ｇ）が得られ
た。

Ｒｆ値０．３０（塩化メチレン：アセトン（体積比９５
：５）溶媒系を用いてシリカゲルプレート（メルク社製
Ｆ２５４）での薄層クロマトグラフィーによる〕 ＦＤ−ＭＳ　　６０５　［Ｍ］　？ ＮＭＲスペクトＪｌ／　（２００ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３
）特に５．４８　（ｄｄ、Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ，Ｈ−１’）；５．０５（ｄｔ。

Ｊ＝９．９，３．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ３’）：４．２６−
４．２１　（ｍ、ＩＨ，Ｈ４’）；４．２０−４．１０
　（ｍ、ＩＨ，Ｈ５’）；４．０６　（ｓ、３Ｈ，０Ｃ
Ｈ３）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．９，６．０，３
．０Ｈｚ　　、ＬＨ，Ｈ２’ｅｑ）２．４０　　（ｓ。

３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；　　１．７５　　（ｄｄｄ。

Ｊ＝１５．９，８．０．３．ＯＨ２，ＩＨ。

Ｈ２’ａｘ）。

例７　　　ＩＡ　　　Ｒ＝Ｈの　　゛ 生成物Ｖ２ｇをメタノール５０ｍ１に溶解し、０．５Ｎ
塩酸水溶液１ｄを加えた。この溶液を室温で１時間保持
し１次いで水を加え、塩化メチレンで抽出し、副生成物
を除去した。水層を０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ８に調整し、塩化メチレンを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧蒸発させた。この残液を塩化メチレンに溶解し。

無水の塩化水素メタノール溶液とジエチルエーテルを加
えるとＩＡが塩酸塩として得られた。

Ｉａ　　びＩｂ 実験動物において、細胞毒性及び抗腫瘍活性を確かめる
ために、ｒ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏＪ及びｒ　ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ」で本発明の化合物の試験を行なった。ヘラ細胞（Ｈ
ｅｌｉ　ｃｅｌｌ）に対するコロニー抑制試験（２４時
間処置）では、化合物Ｉａはダウノルビシン（Ｉ　Ｄ　
５ｇ　＝　９　ｎｇ／　＋＋Ｊ）と同様の細胞毒性（Ｉ
Ｄ５Ｑ＝７ｎｇ／ｗＪ）を示した。

ｒｉｎｖｉマ０」における主要なスクリーニングはＰ３
８８腹水白血病（１０６細胞／マウス）にかかったＣＤ
Ｆ−１マウスで行なった。結果を第１表に示す、化合物
Ｉａ及びＩｂはその元となる薬剤より活性が高い。

第１表 Ｃ３）１／Ｈｅマウス内に自然に発生し、進行した乳癌
に対して、化合物ＩＢをドキソルビシンと比較試験した
。化合物を１週間に一度４週間に亘って静脈内投与した
。結果を第２表に示す、最適投与における活性は、再化
合物について同様であった（ドキソルビシン６ｍｇ／ｋ
ｇ；　Ｉ　８５　、３ｍｇ／ｋｇ）　、　　Ｌかしなが
ら、ＩＢの心ＩＩ毒性はドキソルビシンに比べて著しく
減少した。事実、ドキソルビシンで処置した動物は全て
、心房性及び心室性レベルのいずれにおいても心臓の損
傷を示し、損傷の度合がひどかった。これに反し、Ｉｎ
で処置した動物にあっては１元の薬剤と比べて、損傷の
度合が低く、損傷を受けたマウスの割合も低かった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕で示される
   アントラサイクリングリコシド及び薬学的に許容される
   その塩。 ２、３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキ
   シ−４′−アミノダウノルビシン又はその塩酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキ
   シ−４′−アミノドキソルビシン又はその塩酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、特許請求の範囲第１項に定義した式（ I ）で示さ
   れるアントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容さ
   れるその塩の製造方法であって、ダウノマイシノンを次
   式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物と縮合させ、次いで、温和なアルカリ
   で処理することにより次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）； で示される化合物を得、この式（VII）で示される化合
   物からＮ−トリフルオルアセチル基を除去して、Ｒが水
   素原子である式（ I ）で示されるアントラサイクリン
   グリコシドを得、所望ならば、前記アントラサイクリン
   グリコシドを薬学的に許容されるその塩に変換し、所望
   ならば、式（ I ）で示される前記アントラサイクリン
   グリコシド又は薬学的に許容されるその塩をブロム化し
   、このようにして得られた１４−ブロム誘導体を加水分
   解して、Ｒが水酸基である式（ I ）で示されるアント
   ラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば、Ｒが水
   酸基である式（ I ）で示されるアントラサイクリング
   リコシドを薬学的に許容されるその塩に変換する、それ
   ぞれの工程からなる方法。 ５、乾燥塩化メチレンに溶解したダウノマイシノンを、
   モルキュラーシーブとトリフルオルメタンスルホン酸銀
   との存在下、室温で１時間１−クロル−２，４，６−ト
   リデオキシ−３−Ｏ−トリフルオルアセチル−４−トリ
   フルオルアセトアミド−Ｌ−リキソヘキソピラノシルク
   ロリドと反応させてＮ，Ｏを保護したグリコシドを得、
   このグリコシドをＮａＨＣＯ＿３飽和水溶液で処理して
   ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−
   ４′−トリフルオルアセトアミドダウノルビシンを得、
   これをアセトに溶かした後０℃で１時間０．１Ｎ水酸化
   ナトリウム水溶液で温和なアルカリ加水分解に付し、遊
   離の塩基としてＲが水素原子である式（ I ）で示され
   る化合物を得、これを無水の塩化水素メタノール溶液で
   処理することによりその塩酸塩として単離し、所望なら
   ば、クロロホルム中臭素と反応させてその１４−臭素誘
   導体を得、これを窒素雰囲気下ギ酸ナトリウムの水溶液
   を用いて室温で４８時間加水分解した後、ＲがＯＨであ
   る式（ I ）で示される化合物を遊離の塩基として得、
   更に無水の塩化水素メタノール溶液で処理することによ
   りその塩酸塩として単離する特許請求の範囲第４項記載
   の方法。 ６、特許請求の範囲第１項に定義した式（ I ）で示さ
   れるアントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容さ
   れるその塩の製造方法であって、３′−デアミノ−４′
   −デオキシ−３′，４′−エピイミノダウノルビシンの
   イミノ環を開環し、生成するアクシャル４′−アミノ基
   をトリフルオルアセチル化して、次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）； で示される化合物を形成し、この式（IV）で示される化
   合物を次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示されるその３′，４′−オキサゾリジン誘導体に変
   換し、この式（Ｖ）で示される化合物を酸性条件下で加
   水分解してＲが水素原子である式（ I ）で示されるア
   ントラサイクリングリコシドを得、所望ならば、前記ア
   ントラサイクリングリコシドを薬学的に許容されるその
   塩に変換し、所望ならば、式（ I ）で示される戦記ア
   ントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるそ
   の塩を臭素化し、かくして得られた１４−ブロム誘導体
   を加水分解して、Ｒが水酸基である式（ I ）で示され
   るアントラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば
   、Ｒが水酸基である式（ I ）で示されるアントラサイ
   クリングリコシドを薬学的に許容されるその塩に変換す
   る、それぞれの工程からなる方法。 ７、アセトンに溶解した３′−デアミノ−４′−デオキ
   シ−３′，４′−エピイミノダウノビシンを、ｐ−トル
   エンスルホン酸を用いて室温で８時間処理して３′−デ
   アミノ−３′−ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキ
   シ−４′−アミノダウノルビシンを得、次いで、これを
   無水の塩化メチレン中無水トリフルオル酢酸と室温で１
   時間反応させて３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−３
   ′−エピ−４′−デオキシ−４′−トリフルオルアセト
   アミドダウノルビシンを得、これを無水の塩化メチレン
   中乾燥ピリジンの存在下０℃で無水トリフルオルメタン
   スルホン酸を用いて処理することによりその３′−Ｏ−
   トリフルオルメタンスルホン酸誘導体に変換し、これを
   ５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて温和なアルカ
   リ処理してその３′，４′−オキサゾリジン誘導体を得
   、これをメタノール溶液中０．５Ｎ塩化水素を用いて室
   温で１時間酸性加水分解することにより、所望のＲがＨ
   である３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
   キシ−４′−アミノダウノルビシンをその塩酸塩として
   単離し、更に所望であれば、クロロホルム中臭素と反応
   させてその１４−ブロム誘導体を得、これを窒素雰囲気
   下ギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室温で４８時間温和
   な加水分解を行うことによりＲがＯＨである式（ I ）
   で示される化合物を遊離の塩基として得、塩化水素の無
   水メタノール溶液を用いて処理することによりその塩酸
   塩として単離する特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記
   載のアントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容さ
   れるその塩かあるいは特許請求の範囲第４項〜第７項の
   いずれか１項に記載の方法によって製造されたものを薬
   学的に許容される希釈剤又は担体と混合してなる薬学的
   組成物。 ９、ヒト又は動物体の手術又は治療による処置方法ある
   いはヒト又は動物体についての診断方法に使用するため
   の特許請求の範囲第１項に定義した式（ I ）で示され
   るアントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容され
   るその塩。 １０、抗生物質として使用するための特許請求の範囲第
   ９項記載のグルコシド又はその塩。 １１、抗腫瘍剤として使用するための特許請求の範囲第
   ９項記載のグルコシド又はその塩。 １２、特許請求の範囲第１項に定義したアントラサイク
   リングリコシドの薬学的の許容される塩の製造方法であ
   って、例２又は３あるいは例５〜７に実質的に記載した
   方法。