JPH0660191B2 - 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 - Google Patents
新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤Info
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- JPH0660191B2 JPH0660191B2 JP61065042A JP6504286A JPH0660191B2 JP H0660191 B2 JPH0660191 B2 JP H0660191B2 JP 61065042 A JP61065042 A JP 61065042A JP 6504286 A JP6504286 A JP 6504286A JP H0660191 B2 JPH0660191 B2 JP H0660191B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍性アントラサイクリングリコシド類、
それらの製造方法、それらを含む組成物及びそれらグリ
コシド類の用途に関する。
それらの製造方法、それらを含む組成物及びそれらグリ
コシド類の用途に関する。
ダウノルビシン（ダウノマイシン）及びドキソルビシン
（アドリアマイシン）はともによく知られた抗腫瘍性ア
ントラサイクリングリコシド類であり、それらの製造方
法及び用途は先行技術において詳細に記載されている。
（アドリアマイシン）はともによく知られた抗腫瘍性ア
ントラサイクリングリコシド類であり、それらの製造方
法及び用途は先行技術において詳細に記載されている。
ダウノルビシンのアグリコンであるダウノマイシノン
は、本発明の化合物を製造するために用いられる出発物
質の１つであり、これもよく知られた物質であって、英
国特許第１，００３，３８３号に記載されかつ特許請求
されている。
は、本発明の化合物を製造するために用いられる出発物
質の１つであり、これもよく知られた物質であって、英
国特許第１，００３，３８３号に記載されかつ特許請求
されている。
本発明は、まず第１に、次式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕 で示される新たなアントラサイクリングリコシド類及び
それらの薬学的に許容される塩類例えば塩酸塩を提供す
る。さらに詳しくは、本発明の新たなアントラサイクリ
ングリコシド類は、 ＩＡ：３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノダウノルビシン（Ｒ＝Ｈ） ＩＢ：３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノドキソルビシン（Ｒ＝ＯＨ）であ
る。
それらの薬学的に許容される塩類例えば塩酸塩を提供す
る。さらに詳しくは、本発明の新たなアントラサイクリ
ングリコシド類は、 ＩＡ：３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノダウノルビシン（Ｒ＝Ｈ） ＩＢ：３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノドキソルビシン（Ｒ＝ＯＨ）であ
る。
化合物ＩＡ及びＩＢ並びに薬学的に許容されるそれらの
塩は以下の２通りの方法によって製造される。そして、
これらの製造方法もまた本発明に含まれる。第１の製造
方法はその出発物質として３′−デアミノ−４′−デオ
キシ−３′，４′−エピイミノダウノルビシン(II)を用
いる。この出発物質３′−デアミノ−４′−デオキシ−
３′，４′−エピイミノダウノルビシン(II)の製造方法
を図式Ｉに示す。
塩は以下の２通りの方法によって製造される。そして、
これらの製造方法もまた本発明に含まれる。第１の製造
方法はその出発物質として３′−デアミノ−４′−デオ
キシ−３′，４′−エピイミノダウノルビシン(II)を用
いる。この出発物質３′−デアミノ−４′−デオキシ−
３′，４′−エピイミノダウノルビシン(II)の製造方法
を図式Ｉに示す。
第２の方法は新規なハロ置換糖である１−クロル−２，
４，６−トリデオキシ−３−Ｏ−トリフルオルアセチル
−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソピラノー
ス(III)の使用を含む。
４，６−トリデオキシ−３−Ｏ−トリフルオルアセチル
−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソピラノー
ス(III)の使用を含む。
本発明の第１の方法は、３′−デアミノ−４′−デオキ
シ−３′，４′−エピイミノダウノルビシンのイミノ環
を開環し、生じるアクシャル４′−アミノ基をトリフル
オルアセチル化して次式(IV) で示される化合物を形成し、この式(IV)で示される化合
物を次式（Ｖ） で示されるその３′，４′−オキサゾリジン誘導体に変
換し、式（Ｖ）で示される化合物を酸性条件下で加水分
解してＲが水素原子である式（Ｉ）で示されるアントラ
サイクリングリコシドを得、所望ならば、前記アントラ
サイクリングリコシドをその薬学的に許容される塩に変
換し、また所望ならば、式（Ｉ）で示される前記アント
ラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるその塩
をブロム化し、かくして得られた１４−ブロム誘導体を
加水分解してＲが水酸基である式（Ｉ）で示されるアン
トラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば、Ｒが
水酸基である式（Ｉ）で示されるアントラサイクリング
リコシドを薬学的に許容されるその塩に変換することか
らなる。
シ−３′，４′−エピイミノダウノルビシンのイミノ環
を開環し、生じるアクシャル４′−アミノ基をトリフル
オルアセチル化して次式(IV) で示される化合物を形成し、この式(IV)で示される化合
物を次式（Ｖ） で示されるその３′，４′−オキサゾリジン誘導体に変
換し、式（Ｖ）で示される化合物を酸性条件下で加水分
解してＲが水素原子である式（Ｉ）で示されるアントラ
サイクリングリコシドを得、所望ならば、前記アントラ
サイクリングリコシドをその薬学的に許容される塩に変
換し、また所望ならば、式（Ｉ）で示される前記アント
ラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるその塩
をブロム化し、かくして得られた１４−ブロム誘導体を
加水分解してＲが水酸基である式（Ｉ）で示されるアン
トラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば、Ｒが
水酸基である式（Ｉ）で示されるアントラサイクリング
リコシドを薬学的に許容されるその塩に変換することか
らなる。
かかる方法による式(II)で示される化合物からのダウノ
ルビシン誘導体ＩＡの製造を以下の反応図式IIによって
示す。
ルビシン誘導体ＩＡの製造を以下の反応図式IIによって
示す。
代表的には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下化合物II
を水−アセトン混合物に溶解させると糖部分がＬ−キシ
ロ配置でＣ−４′位にアミノ基を有するトランスジアク
シャル開環生成物を高収率で生成する。対応するＮ−ト
リフルオルアセチル誘導体は、トリフリックアンヒドリ
ド(triflicanhydride)と反応させ、続いて温和なアルカ
リ処理をすることによって３′，４′−オキサゾリジン
誘導体Ｖに変換し、この３′，４′−オキサゾリジン誘
導体を酸で加水分解することにより化合物ＩＡが得られ
る。
を水−アセトン混合物に溶解させると糖部分がＬ−キシ
ロ配置でＣ−４′位にアミノ基を有するトランスジアク
シャル開環生成物を高収率で生成する。対応するＮ−ト
リフルオルアセチル誘導体は、トリフリックアンヒドリ
ド(triflicanhydride)と反応させ、続いて温和なアルカ
リ処理をすることによって３′，４′−オキサゾリジン
誘導体Ｖに変換し、この３′，４′−オキサゾリジン誘
導体を酸で加水分解することにより化合物ＩＡが得られ
る。
化合物ＩＡは、１４−位をブロム化し、この１４−ブロ
ム誘導体をギ酸ナトリウム水溶液で加水分解することに
より化合物ＩＢに変換される。これらブロム化及び加水
分解の条件は米国特許第３，８０３，１２４号又は英国
特許第１，２１７，１３３号に記載された条件である。
ム誘導体をギ酸ナトリウム水溶液で加水分解することに
より化合物ＩＢに変換される。これらブロム化及び加水
分解の条件は米国特許第３，８０３，１２４号又は英国
特許第１，２１７，１３３号に記載された条件である。
かかる第１の方法の実施態様に従って、アセトンに溶解
させた３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−
エピイミノダウノルビシンはｐ−トルエンスルホン酸を
用いて室温で８時間処理すると３′−デアミノ−３′−
ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキシ−４′−アミ
ノダウノルビシンを生成し、この３′−デアミノ−３′
−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノダウノル
ビシンを無水の塩化メチレン中無水トリフルオル酢酸を
用いて室温で１時間処理すると３′−デアミノ−３′−
ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキシ−４′−トリ
フルオルアセトアミドダウノルビシンが得られる。この
３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−３′−エピ−４′
−デオキシ−４′−トリフルオルアセトアミドダウノル
ビシンは、無水の塩化メチレン中無水のピリジン存在下
０℃でトリフルオルメタンスルホン酸無水物で処理する
と、その３′−Ｏ−トリフルオルメタンスルホン酸誘導
体に変換し、この３′−Ｏ−トリフルオルメタンスルホ
ン酸誘導体は、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て温和なアルカリ処理することにより、その３′，４′
−オキサゾリジン誘導体を生成する。この３′，４′−
オキサゾリジン誘導体を、メタノール溶液中０．５Ｎ塩
化水素酸を用いて室温で１時間酸性加水分解すると、所
望の３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキ
シ−４′−アミノダウノルビシン（Ｒ＝Ｈ）がその塩酸
塩として単離される。そして所望ならば、この３′−デ
アミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−ア
ミノダウノルビシンをクロロホルム中臭素と反応させて
その１４−ブロム誘導体とし、このブロム誘導体を室素
雰囲気下ギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室温で４８時
間温和な加水分解を行なうことにより、Ｒ＝ＯＨである
式（Ｉ）で示される化合物が遊離の塩基として得られ
る。そしてこの化合物は、塩化水素の無水メタノール溶
液で処理することにより、その塩酸塩として単離され
る。
させた３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−
エピイミノダウノルビシンはｐ−トルエンスルホン酸を
用いて室温で８時間処理すると３′−デアミノ−３′−
ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキシ−４′−アミ
ノダウノルビシンを生成し、この３′−デアミノ−３′
−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノダウノル
ビシンを無水の塩化メチレン中無水トリフルオル酢酸を
用いて室温で１時間処理すると３′−デアミノ−３′−
ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキシ−４′−トリ
フルオルアセトアミドダウノルビシンが得られる。この
３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−３′−エピ−４′
−デオキシ−４′−トリフルオルアセトアミドダウノル
ビシンは、無水の塩化メチレン中無水のピリジン存在下
０℃でトリフルオルメタンスルホン酸無水物で処理する
と、その３′−Ｏ−トリフルオルメタンスルホン酸誘導
体に変換し、この３′−Ｏ−トリフルオルメタンスルホ
ン酸誘導体は、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て温和なアルカリ処理することにより、その３′，４′
−オキサゾリジン誘導体を生成する。この３′，４′−
オキサゾリジン誘導体を、メタノール溶液中０．５Ｎ塩
化水素酸を用いて室温で１時間酸性加水分解すると、所
望の３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキ
シ−４′−アミノダウノルビシン（Ｒ＝Ｈ）がその塩酸
塩として単離される。そして所望ならば、この３′−デ
アミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−ア
ミノダウノルビシンをクロロホルム中臭素と反応させて
その１４−ブロム誘導体とし、このブロム誘導体を室素
雰囲気下ギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室温で４８時
間温和な加水分解を行なうことにより、Ｒ＝ＯＨである
式（Ｉ）で示される化合物が遊離の塩基として得られ
る。そしてこの化合物は、塩化水素の無水メタノール溶
液で処理することにより、その塩酸塩として単離され
る。
本発明の第２の方法は、ダウノマイシノンを次式(III) で示される化合物と縮合させ、続いて温和なアルカリで
処理することにより、次式(VII) で示される化合物を得、式(VII)で示される化合物から
Ｎ−トリフルオルアセチル基を除去してＲが水素である
式（Ｉ）で示されるアントラサイクリングリコシドを
得、所望ならば、前記アントラサイクリングリコシドを
薬学的に許容されるその塩に変換し、また所望ならば式
（Ｉ）で示される前記アントラサイクリングリコシド又
は薬学的に許容されるその塩をブロム化し、かくして得
られた１４−ブロム誘導体を加水分解して、Ｒが水酸基
である式（Ｉ）で示されるアントラサイクリングリコシ
ドを得、更に所望ならば、Ｒが水酸基である式（Ｉ）で
示されるアントラサイクリングリコシドを薬学的に許容
されるその塩に変換することからなる。
処理することにより、次式(VII) で示される化合物を得、式(VII)で示される化合物から
Ｎ−トリフルオルアセチル基を除去してＲが水素である
式（Ｉ）で示されるアントラサイクリングリコシドを
得、所望ならば、前記アントラサイクリングリコシドを
薬学的に許容されるその塩に変換し、また所望ならば式
（Ｉ）で示される前記アントラサイクリングリコシド又
は薬学的に許容されるその塩をブロム化し、かくして得
られた１４−ブロム誘導体を加水分解して、Ｒが水酸基
である式（Ｉ）で示されるアントラサイクリングリコシ
ドを得、更に所望ならば、Ｒが水酸基である式（Ｉ）で
示されるアントラサイクリングリコシドを薬学的に許容
されるその塩に変換することからなる。
かかる第２の方法によるダウノルビシン誘導体ＩＡの製
造を下記の反応図式IIIに示す。
造を下記の反応図式IIIに示す。
図式IIIにおいて、トリフルオルメタンスルホン酸銀の
存在下、ダウノマイシノンVIを化合物IIIと縮合させる
と保護されたグリコシドVIIを生成する。次いで、温和
な加水分解により、この保護されたグリコシドVIIから
そのＮ−トリフルオルアセチル基を除去すると化合物Ｉ
Ａが得られる。縮合を行なう条件は米国特許第４，１１
２，０７４号に記載された条件であってもよい。
存在下、ダウノマイシノンVIを化合物IIIと縮合させる
と保護されたグリコシドVIIを生成する。次いで、温和
な加水分解により、この保護されたグリコシドVIIから
そのＮ−トリフルオルアセチル基を除去すると化合物Ｉ
Ａが得られる。縮合を行なう条件は米国特許第４，１１
２，０７４号に記載された条件であってもよい。
更に、化合物ＩＡは、１４−位をブロム化し、１４−ブ
ロム誘導体をギ酸ナトリウム水溶液で加水分解すること
により化合物ＩＢに変換することができる。かかるブロ
ム化及び加水分解の条件は、米国特許第３，８０３，１
２４号又は英国特許第１，２１７，１３３号に記載され
た条件である。
ロム誘導体をギ酸ナトリウム水溶液で加水分解すること
により化合物ＩＢに変換することができる。かかるブロ
ム化及び加水分解の条件は、米国特許第３，８０３，１
２４号又は英国特許第１，２１７，１３３号に記載され
た条件である。
かかる第２の方法の実施態様に従えば、乾燥塩化メチレ
ン中に溶解させたダウノマイシノンをモルキュラーシー
ブとトリフルオルメタンスルホン酸銀の存在下１−クロ
ル−２，４，６−トリデオキシ−３−Ｏ−トリフルオル
アセチル−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノシルクロリドと室温で１時間反応させて
Ｎ，Ｏを保護したグリコシドを得る。この保護したグリ
コシドをＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理すると３′−デ
アミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−ト
リフルオルアセトアミドダウノルビシンが得られる。こ
れをアセトンに溶解させ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液を用いて温度０℃で１時間温和なアルカリ加水分
解に付すと、Ｒ＝Ｈの式（Ｉ）で示される化合物が遊離
の塩基として得られる。この塩基を塩化水素の無水メタ
ノール溶液で処理するとその塩酸塩として単離される。
また所望ならば、この塩基をクロロホルム中臭素と反応
させてその１４−ブロム誘導体を得、これを窒素雰囲気
下ギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室温で４８時間加水
分解することにより、ＲがＯＨである式（Ｉ）で示され
る化合物が遊離の塩基として得られ、これを塩化水素を
無水メタノール溶液で処理することにより、その塩酸塩
として単離される。
ン中に溶解させたダウノマイシノンをモルキュラーシー
ブとトリフルオルメタンスルホン酸銀の存在下１−クロ
ル−２，４，６−トリデオキシ−３−Ｏ−トリフルオル
アセチル−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノシルクロリドと室温で１時間反応させて
Ｎ，Ｏを保護したグリコシドを得る。この保護したグリ
コシドをＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理すると３′−デ
アミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−ト
リフルオルアセトアミドダウノルビシンが得られる。こ
れをアセトンに溶解させ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液を用いて温度０℃で１時間温和なアルカリ加水分
解に付すと、Ｒ＝Ｈの式（Ｉ）で示される化合物が遊離
の塩基として得られる。この塩基を塩化水素の無水メタ
ノール溶液で処理するとその塩酸塩として単離される。
また所望ならば、この塩基をクロロホルム中臭素と反応
させてその１４−ブロム誘導体を得、これを窒素雰囲気
下ギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室温で４８時間加水
分解することにより、ＲがＯＨである式（Ｉ）で示され
る化合物が遊離の塩基として得られ、これを塩化水素を
無水メタノール溶液で処理することにより、その塩酸塩
として単離される。
本発明はまた、活性成分としての式（Ｉ）で示されるア
ントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるそ
の塩と薬学的に許容される担体又は稀釈剤とからなる薬
学的組成物をも提供する。治療上有効な量の本発明の化
合物を不活性な担体と合わせる。慣用的な担体を用いる
ことができ、組成物は慣用的な方法で配合することがで
きる。本発明の化合物は、ヒト又は動物体の治療処置方
法において有用である。具体的には、本発明の化合物
は、患者に治療上有効量の化合物を投与することにより
抗腫瘍剤として有用である。
ントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容されるそ
の塩と薬学的に許容される担体又は稀釈剤とからなる薬
学的組成物をも提供する。治療上有効な量の本発明の化
合物を不活性な担体と合わせる。慣用的な担体を用いる
ことができ、組成物は慣用的な方法で配合することがで
きる。本発明の化合物は、ヒト又は動物体の治療処置方
法において有用である。具体的には、本発明の化合物
は、患者に治療上有効量の化合物を投与することにより
抗腫瘍剤として有用である。
以下具体的な例に基づいて本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
例１ ２，４，６−トリデオキシ−３−Ｏ−トリフルオ
ルアセチル−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキ
ソ−ヘキソピラノシル−クロリド(III)の製造 無水の塩化メチレン３０ｍに２，４，６−トリデオキ
シ−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノース０．４９ｇを溶解させた溶液に０℃で無水ト
リフルオル酢酸５ｍを加えた。０℃で２時間更に室温
で１時間放置した後、反応混合物を蒸発させると対応す
る１，３−Ｏ−ジトリフルオル酢酸誘導体がシロップ状
として得られた。これを無水のジエチルエーテル２０ｍ
に直接溶解し、０℃で乾燥塩化水素で飽和させた。
ルアセチル−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキ
ソ−ヘキソピラノシル−クロリド(III)の製造 無水の塩化メチレン３０ｍに２，４，６−トリデオキ
シ−４−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノース０．４９ｇを溶解させた溶液に０℃で無水ト
リフルオル酢酸５ｍを加えた。０℃で２時間更に室温
で１時間放置した後、反応混合物を蒸発させると対応す
る１，３−Ｏ−ジトリフルオル酢酸誘導体がシロップ状
として得られた。これを無水のジエチルエーテル２０ｍ
に直接溶解し、０℃で乾燥塩化水素で飽和させた。
０℃で一晩放置した後、反応混合物を減圧で蒸発させ、
更に精製することなく続くカップリング反応に好適な標
記化合物(III)を得た。
更に精製することなく続くカップリング反応に好適な標
記化合物(III)を得た。
例２ ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノダウノルビシン（ＩＡ，Ｒ＝Ｈ）の
製造 モルキュラーシーブ（４Å，メルク社製）存在下におい
て乾燥塩化メチレン１２０ｍに溶解させたダウノマイ
シノン０．９ｇと化合物(III)０．７ｇとのカップリン
グは、ジエチルエーテル２０ｍ中触媒としてトリフル
オルメタンスルホン酸０．５８０ｇを用いて行なった。
室温で１時間激しく攪拌した後、反応混合物を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いで有機層を分離
し減圧下蒸発させた。
キシ−４′−アミノダウノルビシン（ＩＡ，Ｒ＝Ｈ）の
製造 モルキュラーシーブ（４Å，メルク社製）存在下におい
て乾燥塩化メチレン１２０ｍに溶解させたダウノマイ
シノン０．９ｇと化合物(III)０．７ｇとのカップリン
グは、ジエチルエーテル２０ｍ中触媒としてトリフル
オルメタンスルホン酸０．５８０ｇを用いて行なった。
室温で１時間激しく攪拌した後、反応混合物を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いで有機層を分離
し減圧下蒸発させた。
粗製の残渣をシリカゲルカラムに載せ、塩化メチレン：
メタノールの体積比９８：２の溶離液を用いてクロマト
グラフィーによる精製を行なうと３′−デアミノ−３′
−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−トリフルオルア
セトアミドダウノルビシン０．８１０ｇが得られた〔融
点１４６〜１４７℃（分解）〕。
メタノールの体積比９８：２の溶離液を用いてクロマト
グラフィーによる精製を行なうと３′−デアミノ−３′
−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−トリフルオルア
セトアミドダウノルビシン０．８１０ｇが得られた〔融
点１４６〜１４７℃（分解）〕。
ＦＤ−ＭＳ ６２３▲〔Ｍ〕+ ・▼ 塩化メチレン：メタノール体積比１０：１の溶媒系を用
いる薄層板（メルク社製シリカゲルＦ２５４）上のＴＬ
Ｃ Rf＝０．３１ ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣ１３）特に(int
er alia)δ１３．９７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）；１３．
４５（ｓ，１Ｈ−ＯＨ−１１），８．０３（ｄ，Ｊ＝
８．ＯHz，１Ｈ，Ｈ１），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．ＯH
z，１Ｈ，Ｈ２），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１
Ｈ，Ｈ３），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），５．５３（ｂｄ，Ｊ＝４．３Hz，１Ｈ，Ｈ
１′），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．３Hz，１
Ｈ，Ｈ７），４．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−９），４．３
２（ｂｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ，Ｈ５′），４．３−
４．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ３′andＨ４′），４．０５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．
８，１．１Hz，１Ｈ，Ｈ１０ｅｑ），２．８８（ｄ，Ｊ
＝１８．８Hz，１Ｈ，Ｈ１０ａｘ），２．４０（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＣＨ3），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，
２．３，１．１Hz，１Ｈ，Ｈ８ｅｑ），２．１２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．０，４．２Hz，１Ｈ，Ｈ８ａｘ），２．
００（ｂｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Hz，１Ｈ，Ｈ２′ｅ
ｑ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．０，
４．３Hz，１Ｈ，Ｈ２′ａｘ），１．２３（ｄ，Ｊ＝
６．７Hz，３Ｈ，ＣＨ 3−ＣＨ）． Ｎ−トリフルオルアセチル誘導体０．６５ｇをアセトン
１０ｍに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍを用いて０℃で処理した。１時間後、溶液をpH
８．１に調整し塩化メチレンを用いて繰り返し抽出し
た。合わせた有機層抽出物を乾燥し小体積に濃縮した後
塩化水素の無水メタノール溶液でpH３．５の酸性にし
た。過剰のジエチルエーテルを添加すると３′−デアミ
ノ−３′−ヒドロキ−４′−デオキシ−４′−アミノ−
ダウノルビシン（ＩＡ）が塩酸塩として０．５５０ｇ得
られた。
いる薄層板（メルク社製シリカゲルＦ２５４）上のＴＬ
Ｃ Rf＝０．３１ ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣ１３）特に(int
er alia)δ１３．９７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）；１３．
４５（ｓ，１Ｈ−ＯＨ−１１），８．０３（ｄ，Ｊ＝
８．ＯHz，１Ｈ，Ｈ１），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．ＯH
z，１Ｈ，Ｈ２），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１
Ｈ，Ｈ３），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），５．５３（ｂｄ，Ｊ＝４．３Hz，１Ｈ，Ｈ
１′），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．３Hz，１
Ｈ，Ｈ７），４．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−９），４．３
２（ｂｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ，Ｈ５′），４．３−
４．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ３′andＨ４′），４．０５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．
８，１．１Hz，１Ｈ，Ｈ１０ｅｑ），２．８８（ｄ，Ｊ
＝１８．８Hz，１Ｈ，Ｈ１０ａｘ），２．４０（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＣＨ3），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，
２．３，１．１Hz，１Ｈ，Ｈ８ｅｑ），２．１２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．０，４．２Hz，１Ｈ，Ｈ８ａｘ），２．
００（ｂｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Hz，１Ｈ，Ｈ２′ｅ
ｑ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．０，
４．３Hz，１Ｈ，Ｈ２′ａｘ），１．２３（ｄ，Ｊ＝
６．７Hz，３Ｈ，ＣＨ 3−ＣＨ）． Ｎ−トリフルオルアセチル誘導体０．６５ｇをアセトン
１０ｍに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍを用いて０℃で処理した。１時間後、溶液をpH
８．１に調整し塩化メチレンを用いて繰り返し抽出し
た。合わせた有機層抽出物を乾燥し小体積に濃縮した後
塩化水素の無水メタノール溶液でpH３．５の酸性にし
た。過剰のジエチルエーテルを添加すると３′−デアミ
ノ−３′−ヒドロキ−４′−デオキシ−４′−アミノ−
ダウノルビシン（ＩＡ）が塩酸塩として０．５５０ｇ得
られた。
融点 １４５〜１４６℃（分解） Rf＝０．３５ ＴＬＣ系ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ
（体積で１５０：４２：６） 例３ ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノドキソルビシン（ＩＢ，Ｒ＝ＯＨ） 乾燥メタノール４．５ｍとジオキサン７．５ｍとに
溶解させた３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−
デオキシ−４′−アミノダウノルビシン０．２ｇをオル
トギ酸エチル０．２ｍと臭素の乾燥塩化メチレン溶液
（乾燥塩化メチレン１００ｍ当り臭素９．５ｇ）０．
７５ｍとで処理する。
（体積で１５０：４２：６） 例３ ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオ
キシ−４′−アミノドキソルビシン（ＩＢ，Ｒ＝ＯＨ） 乾燥メタノール４．５ｍとジオキサン７．５ｍとに
溶解させた３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−
デオキシ−４′−アミノダウノルビシン０．２ｇをオル
トギ酸エチル０．２ｍと臭素の乾燥塩化メチレン溶液
（乾燥塩化メチレン１００ｍ当り臭素９．５ｇ）０．
７５ｍとで処理する。
１２〜１５℃で３時間放置した後、反応混合物をジエチ
ルエーテル４０ｍと石油エーテル２０ｍとの混合物
に注ぐ。
ルエーテル４０ｍと石油エーテル２０ｍとの混合物
に注ぐ。
生成する沈殿を、過し、ジエチルエーテルで洗浄した
後、アセトン４ｍに溶解させ、０．２５Ｎの臭化水素
水溶液（４ｍ）で処理する。
後、アセトン４ｍに溶解させ、０．２５Ｎの臭化水素
水溶液（４ｍ）で処理する。
室温で１５時間放置した後、ギ酸ナトリウム０．３ｇを
水４．５ｇに溶解させて加え、反応混合物を窒素雰囲気
下で２日間攪拌し、然る後、蒸発乾固した。
水４．５ｇに溶解させて加え、反応混合物を窒素雰囲気
下で２日間攪拌し、然る後、蒸発乾固した。
残渣を塩化メチレン：メタノールの２：１溶液８０ｍ
に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの２．５％水溶液３５
ｍで洗浄した。
に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの２．５％水溶液３５
ｍで洗浄した。
水層を塩化メチレンでもはや抽出物が着色しないように
なるまで抽出し、次いで、有機層とこの塩化メチレン抽
出物とを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
蒸発濃縮し、１５ｍの小体積とした。
なるまで抽出し、次いで、有機層とこの塩化メチレン抽
出物とを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
蒸発濃縮し、１５ｍの小体積とした。
この赤色の溶液を、塩化水素の無水メタノール溶液でpH
３．５（コンゴーレッドを指示薬とする）に調整し、過
剰のジエチルエーテルと混合すると、３′−デアミノ−
３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノドキ
ソルビシンが塩酸塩として得られる（０．１６５ｇ）。
融点１４９〜１５０℃。Rf＝０．１６。ＴＬＣ系ＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（体積比１５０：４２：６）。
３．５（コンゴーレッドを指示薬とする）に調整し、過
剰のジエチルエーテルと混合すると、３′−デアミノ−
３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノドキ
ソルビシンが塩酸塩として得られる（０．１６５ｇ）。
融点１４９〜１５０℃。Rf＝０．１６。ＴＬＣ系ＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（体積比１５０：４２：６）。
例４ ３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−
エピイミノダウノルビシン(II)の製造方法 図式Ｉ 水８０ｍとアセトン２０ｍとの混合物にエ
ピダウノルビシン（ａ）２ｇを溶解させた溶液を室温pH
８でサリシルアルデヒド０．５ｍを用いて処理した。
エピイミノダウノルビシン(II)の製造方法 図式Ｉ 水８０ｍとアセトン２０ｍとの混合物にエ
ピダウノルビシン（ａ）２ｇを溶解させた溶液を室温pH
８でサリシルアルデヒド０．５ｍを用いて処理した。
１０分後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、この有
機層を２度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、減圧下蒸発乾固した。
機層を２度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、減圧下蒸発乾固した。
先ず、残渣をヘキサンで倍散し、痕跡量のサリシルアル
デヒドを除去し、次いでジクロルメタン−ヘキサンから
晶出すると、融点１２５℃（分解）、溶離剤としてＣＨ
2Ｃｌ2−アセトン（体積比８／２）の混合液を用いるシ
リカゲルＦ２５４（メルク社製）ＴＬＣのRf値０．４５
である４−エピ−Ｎ−サリシリデンダウノルビシン
（ｂ）が得られた。
デヒドを除去し、次いでジクロルメタン−ヘキサンから
晶出すると、融点１２５℃（分解）、溶離剤としてＣＨ
2Ｃｌ2−アセトン（体積比８／２）の混合液を用いるシ
リカゲルＦ２５４（メルク社製）ＴＬＣのRf値０．４５
である４−エピ−Ｎ−サリシリデンダウノルビシン
（ｂ）が得られた。
無水のジクロルメタン２０ｍと乾燥ピリジン２ｍと
に４′−エピ−Ｎ−サリシリデンダウノルビシン（ｂ）
２ｇを溶解させた溶液を−１０℃に保ち、トリフリック
アンヒドリド０．８ｍの溶液を添加した。
に４′−エピ−Ｎ−サリシリデンダウノルビシン（ｂ）
２ｇを溶解させた溶液を−１０℃に保ち、トリフリック
アンヒドリド０．８ｍの溶液を添加した。
−１０℃で１時間保持した後、混合物をジクロルメタン
で希釈し、水、冷０．１ＭＨＣｌ、冷５％ＮａＨＣＯ3
水溶液及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、更に溶媒を減圧で除去すると（ｃ）
が得られた。
で希釈し、水、冷０．１ＭＨＣｌ、冷５％ＮａＨＣＯ3
水溶液及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、更に溶媒を減圧で除去すると（ｃ）
が得られた。
溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2−アセトン混合物（体積比９
５：５）を用いて薄層クロマトグラフィー（メルク社製
シリカゲルＦ２５４使用）を行なったところRf値は０．
７５であった。
５：５）を用いて薄層クロマトグラフィー（メルク社製
シリカゲルＦ２５４使用）を行なったところRf値は０．
７５であった。
粗生成物（ｃ）をメタノール５０ｍに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物０．２ｇを添加した。
ルエンスルホン酸１水和物０．２ｇを添加した。
この溶液を室温で１時間保持し、次いで水１００ｍを
加え、少量のジクロルメタンで抽出した。
加え、少量のジクロルメタンで抽出した。
水層を０．１ＭＮａＯＨでpH８に調整しジクロルメタン
を加えた。
を加えた。
有機層を分離し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させ、小体積とした。
乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させ、小体積とした。
この混合物を、pH７に緩衝させたシリカゲルのカラムで
ジクロルメタン−エタノールを溶離剤として用いクロマ
トグラフィーにより精製した。
ジクロルメタン−エタノールを溶離剤として用いクロマ
トグラフィーにより精製した。
生成物(II)（融点２０３〜２０５℃）を含む溶出液を水
で洗浄し、減圧で蒸発させ、少量のジクロルメタンで採
取し、冷酢酸２ｍを加え、更にヘキサンを加えた。
で洗浄し、減圧で蒸発させ、少量のジクロルメタンで採
取し、冷酢酸２ｍを加え、更にヘキサンを加えた。
沈殿をガラス過器で集め、ヘキサン−ジエチルエーテ
ルで洗浄し、減圧乾燥した。
ルで洗浄し、減圧乾燥した。
融点 ２１８℃（分解） ＦＤ ＭＳ ５０９〔▲Ｍ+ ・▼〕 Rf値 ０．３８％〔溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3Ｏ
Ｈ−ＣＨ3ＣＯＯＨ−Ｈ2Ｏ混合物（体積比３０：４：
１：０．５）を用いメルク社製のシリカゲルＦ２５４薄
層クロマトグラフィによる〕 ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣ１3）：１３．
９７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ６）；１３．２９（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ１１）；５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６Hz，１Ｈ，
Ｈ１′）；５．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４Hz，１Ｈ，
Ｈ７）；４．４１（ｑｄ，Ｊ＝１．３，６．５Hz，１
Ｈ，Ｈ５′）；４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3）；２．
１−２．３（ｍ，３Ｈ，Ｈ４′，Ｈ３′，Ｈ２′ａ
ｘ）；１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４，１５．
５Hz，１Ｈ，Ｈ２′ｅｑ）；１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ 3）． 例５ ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−３′−エピ
−４′−デオキシ−４′−トリフルオルアセトアミドダ
ウノルビシン(IV) ３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−エピイ
ミノダウノルビシン(II)３ｇをアセトン２００ｍに溶
解させた溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．５
ｇを加えた。この混合物を室温で８時間保持し、次いで
水と塩化メチレンを加えた。水層を０．１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でpH８に調整した。有機層を分離し、水で
洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
蒸発させて小体積とした。この粗製のグリコシドを、溶
離剤として塩化メチレン−メタノール−水（体積比１０
０：１０：０．５）を用い、シリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーで精製した。生成物（２．５ｇ）を塩
酸塩として単離した。
Ｈ−ＣＨ3ＣＯＯＨ−Ｈ2Ｏ混合物（体積比３０：４：
１：０．５）を用いメルク社製のシリカゲルＦ２５４薄
層クロマトグラフィによる〕 ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣ１3）：１３．
９７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ６）；１３．２９（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ１１）；５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６Hz，１Ｈ，
Ｈ１′）；５．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４Hz，１Ｈ，
Ｈ７）；４．４１（ｑｄ，Ｊ＝１．３，６．５Hz，１
Ｈ，Ｈ５′）；４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3）；２．
１−２．３（ｍ，３Ｈ，Ｈ４′，Ｈ３′，Ｈ２′ａ
ｘ）；１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４，１５．
５Hz，１Ｈ，Ｈ２′ｅｑ）；１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ 3）． 例５ ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−３′−エピ
−４′−デオキシ−４′−トリフルオルアセトアミドダ
ウノルビシン(IV) ３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−エピイ
ミノダウノルビシン(II)３ｇをアセトン２００ｍに溶
解させた溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．５
ｇを加えた。この混合物を室温で８時間保持し、次いで
水と塩化メチレンを加えた。水層を０．１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でpH８に調整した。有機層を分離し、水で
洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
蒸発させて小体積とした。この粗製のグリコシドを、溶
離剤として塩化メチレン−メタノール−水（体積比１０
０：１０：０．５）を用い、シリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーで精製した。生成物（２．５ｇ）を塩
酸塩として単離した。
融点 ８０℃（分解） ＦＤ−ＭＳ ５２７▲〔Ｍ〕+ ・▼ Rf値 ０．２０［塩化メチレン：メタノール：酢酸：水
（体積比３０：４：１：０．５）の溶媒系を用いてシリ
カゲルプレート（メルク社製Ｆ２５４）での薄層クロマ
トグラフィーによる〕 ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣｌ3） 特に８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ，Ｈ
−１）；７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，Ｈ−２）；
７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ，Ｈ−
３）；５．４２（ｂｄ，Ｊ＝３．７Hz，１Ｈ，Ｈ
１′）；５．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．１Hz，１
Ｈ，Ｈ７）；４．５５（ｄｑ，Ｊ＝６．６，１．９Hz，
１Ｈ，Ｈ−５′）；４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；
３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，３．５，３．０Hz，１
Ｈ，Ｈ３′）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１．５
Hz，１Ｈ，Ｈ１０ｅｑ）；２．９８（ｄ，Ｊ＝１８．９
Hz，１Ｈ，Ｈ１０ａｘ）；２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ
４′）；２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；２．３４
（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１，１．５Hz，１Ｈ，Ｈ
８ｅｑ）；２．９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．０Hz，
３．７Hz，１Ｈ，Ｈ２′ａｘ）；１．７１（ｂｄｄ，Ｊ
＝１５．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２′ｅｑ）；１．２
２（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，３Ｈ，ＣＨ 3−ＣＨ）． 然る後、以下のようにしてＮ−トリフルオルアセチル誘
導体(IV)を得た。
（体積比３０：４：１：０．５）の溶媒系を用いてシリ
カゲルプレート（メルク社製Ｆ２５４）での薄層クロマ
トグラフィーによる〕 ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣｌ3） 特に８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ，Ｈ
−１）；７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，Ｈ−２）；
７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ，Ｈ−
３）；５．４２（ｂｄ，Ｊ＝３．７Hz，１Ｈ，Ｈ
１′）；５．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．１Hz，１
Ｈ，Ｈ７）；４．５５（ｄｑ，Ｊ＝６．６，１．９Hz，
１Ｈ，Ｈ−５′）；４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；
３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，３．５，３．０Hz，１
Ｈ，Ｈ３′）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１．５
Hz，１Ｈ，Ｈ１０ｅｑ）；２．９８（ｄ，Ｊ＝１８．９
Hz，１Ｈ，Ｈ１０ａｘ）；２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ
４′）；２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；２．３４
（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１，１．５Hz，１Ｈ，Ｈ
８ｅｑ）；２．９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．０Hz，
３．７Hz，１Ｈ，Ｈ２′ａｘ）；１．７１（ｂｄｄ，Ｊ
＝１５．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２′ｅｑ）；１．２
２（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，３Ｈ，ＣＨ 3−ＣＨ）． 然る後、以下のようにしてＮ−トリフルオルアセチル誘
導体(IV)を得た。
上記塩酸塩２．０ｇを無水の塩化メチレン１００ｍに
懸濁させ、攪拌下無水トリフルオル酢酸２ｍで処理し
た。１時間後、この混合物にメタノールと飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｍを加えた。
懸濁させ、攪拌下無水トリフルオル酢酸２ｍで処理し
た。１時間後、この混合物にメタノールと飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｍを加えた。
有機層を分離し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、溶媒を減圧で蒸発させて(IV)２ｇを得
た。
乾燥し、過し、溶媒を減圧で蒸発させて(IV)２ｇを得
た。
融点 １７０℃（分解） ＦＤ−ＭＳ ６２３ ▲〔Ｍ〕+ ・▼ Rf値 ０．３０〔塩化メチレン：アセトン（体積比４：
１）の溶媒系を用いてシリカゲルプレート（メルク社製
Ｆ２５４）での薄層クロマトグラフィーによる〕 例６ ３′，４′−オキサゾリジン誘導体Ｖの製造 無水の塩化メチレン５０ｍと乾燥ピリジン２ｍとに
溶解させたIV２ｇを０℃で無水トリフルオルメタンスル
ホン酸０．８ｍを用いて処理することによりその３′
−Ｏ−トリフルオルメタンスルホン酸誘導体に変換し
た。この混合物を塩化メチレンで希釈し、水、冷０．１
Ｎ塩酸、冷炭酸水素ナトリウム５％水溶液及び水で洗浄
した。
１）の溶媒系を用いてシリカゲルプレート（メルク社製
Ｆ２５４）での薄層クロマトグラフィーによる〕 例６ ３′，４′−オキサゾリジン誘導体Ｖの製造 無水の塩化メチレン５０ｍと乾燥ピリジン２ｍとに
溶解させたIV２ｇを０℃で無水トリフルオルメタンスル
ホン酸０．８ｍを用いて処理することによりその３′
−Ｏ−トリフルオルメタンスルホン酸誘導体に変換し
た。この混合物を塩化メチレンで希釈し、水、冷０．１
Ｎ塩酸、冷炭酸水素ナトリウム５％水溶液及び水で洗浄
した。
有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、別し、３０
℃に保持した。３０分間、溶媒を減圧除去すると３′，
４′−オキサゾリジン誘導体Ｖ（１．５ｇ）が得られ
た。
℃に保持した。３０分間、溶媒を減圧除去すると３′，
４′−オキサゾリジン誘導体Ｖ（１．５ｇ）が得られ
た。
Rf値０．３０〔塩化メチレン：アセトン（体積比９５：
５）溶媒系を用いてシリカゲルプレート（メルク社製Ｆ
２５４）での薄層クロマトグラフィーによる〕 ＦＤ−ＭＳ ６０５▲〔Ｍ〕+ ・▼ ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣｌ3） 特に５．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ
−１′）；５．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．０Hz，１
Ｈ，Ｈ３′）；４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ
４′）；４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５′）；
４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６０（ｄｄｄ，
Ｊ＝１５．９，６．０，３．０Hz，１Ｈ，Ｈ２′ｅｑ）
２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；１．７５（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１５．９，８．０，３．０Hz，１Ｈ，Ｈ２′ａ
ｘ）． 例７ ＩＡ（Ｒ＝Ｈ）の製造 生成物Ｖ２ｇをメタノール５０ｍに溶解し、０．５Ｎ
塩酸水溶液１ｍを加えた。この溶液を室温で１時間保
持し、次いで水を加え、塩化メチレンで抽出し、副生成
物を除去した。水層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でpH８に調整し、塩化メチレンを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧蒸発させた。この残渣を塩化メチレンに溶解し、
無水の塩化水素メタノール溶液とジエチルエーテルを加
えるとＩＡが塩酸塩として得られた。
５）溶媒系を用いてシリカゲルプレート（メルク社製Ｆ
２５４）での薄層クロマトグラフィーによる〕 ＦＤ−ＭＳ ６０５▲〔Ｍ〕+ ・▼ ＮＭＲスペクトル（２００ＭHz，ＣＤＣｌ3） 特に５．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ
−１′）；５．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．０Hz，１
Ｈ，Ｈ３′）；４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ
４′）；４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５′）；
４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６０（ｄｄｄ，
Ｊ＝１５．９，６．０，３．０Hz，１Ｈ，Ｈ２′ｅｑ）
２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；１．７５（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１５．９，８．０，３．０Hz，１Ｈ，Ｈ２′ａ
ｘ）． 例７ ＩＡ（Ｒ＝Ｈ）の製造 生成物Ｖ２ｇをメタノール５０ｍに溶解し、０．５Ｎ
塩酸水溶液１ｍを加えた。この溶液を室温で１時間保
持し、次いで水を加え、塩化メチレンで抽出し、副生成
物を除去した。水層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でpH８に調整し、塩化メチレンを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧蒸発させた。この残渣を塩化メチレンに溶解し、
無水の塩化水素メタノール溶液とジエチルエーテルを加
えるとＩＡが塩酸塩として得られた。
化合物Ｉａ及びＩｂの生物活性 実験動物において、細胞毒性及び抗腫瘍活性を確かめる
ために、「in vitro」及び「in vivo」で本発明の化合物の
試験を行なった。ヘラ細胞(Hela cell)に対するコロニ
ー抑制試験（２４時間処置）では、化合物Ｉａはダウノ
ルビシン（ＩＤ５０＝９ng/ｍと同様の細胞毒性）Ｉ
Ｄ５０＝７ng/ｍ）を示した。
ために、「in vitro」及び「in vivo」で本発明の化合物の
試験を行なった。ヘラ細胞(Hela cell)に対するコロニ
ー抑制試験（２４時間処置）では、化合物Ｉａはダウノ
ルビシン（ＩＤ５０＝９ng/ｍと同様の細胞毒性）Ｉ
Ｄ５０＝７ng/ｍ）を示した。
「in vivo」における主要なスクリーニングはＰ３８８
腹水白血病（１０6細胞／マウス）にかかったＣＤＦ−
１マウスで行なった。結果を第１表に示す。化合物Ｉａ
及びＩｂはその元となる薬剤より活性が高い。
腹水白血病（１０6細胞／マウス）にかかったＣＤＦ−
１マウスで行なった。結果を第１表に示す。化合物Ｉａ
及びＩｂはその元となる薬剤より活性が高い。
Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス内に自然に発生し、進行した乳癌に
対して、化合物ＩＢをドキソルビシンと比較試験した。
化合物を１週間に一度４週間に亘って静脈内投与した。
結果を第２表に示す。最適投与における活性は、両化合
物について同様であった（ドキソルビシン６mg/kg；Ｉ
Ｂ５．３mg/kg）。しかしながら、ＩＢの心臓毒性はド
キソルビシンに比べて著しく減少した。事実、ドキソル
ビシンで処置した動物は全て、心房性及び心室性レベル
のいずれにおいても心臓の損傷を示し、損傷の度合がひ
どかった。これに反し、ＩＢで処置した動物にあって
は、元の薬剤と比べて、損傷の度合が低く、損傷を受け
たマウスの割合も低かった。
対して、化合物ＩＢをドキソルビシンと比較試験した。
化合物を１週間に一度４週間に亘って静脈内投与した。
結果を第２表に示す。最適投与における活性は、両化合
物について同様であった（ドキソルビシン６mg/kg；Ｉ
Ｂ５．３mg/kg）。しかしながら、ＩＢの心臓毒性はド
キソルビシンに比べて著しく減少した。事実、ドキソル
ビシンで処置した動物は全て、心房性及び心室性レベル
のいずれにおいても心臓の損傷を示し、損傷の度合がひ
どかった。これに反し、ＩＢで処置した動物にあって
は、元の薬剤と比べて、損傷の度合が低く、損傷を受け
たマウスの割合も低かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セルギオ・ペンコ イタリア国、ミラノ 20100、ヴイア・ク リメア、13 (72)発明者 フエルナンド・ギウリアニ イタリア国、20060 カツシナ・デペツチ （ミラノ）、ヴイア・アンタレス 19
Claims (8)
- 【請求項１】一般式(I) 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕 で示されるアントラサイクリングリコシド及び薬学的に
許容されるその塩。 - 【請求項２】３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′
−デオキシ−４′−アミノダウノルビシン又はその塩酸
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′
−デオキシ−４′−アミノドキソルビシン又はその塩酸
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】式(I) 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕 で示されるアントラサイクリングリコシド又は薬学的に
許容されるその塩の製造方法であって、 ダウノマイシノンを次式(III) で示される化合物と縮合させ、次いで、温和なアルカリ
で処理することにより次式(VII) で示される化合物を得、この式(VII)で示される化合物
からＮ−トリフルオルアセチル基を除去して、Ｒが水素
原子である式(I)で示されるアントラサイクリングリコ
シドを得、所望ならば、前記アントラサイクリングリコ
シドを薬学的に許容されるその塩に変換し、 所望ならば、Ｒが水素原子である式(I)で示される前記
アントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容される
その塩をブロム化し、得られた１４−ブロム誘導体を加
水分解して、Ｒが水酸基である式(I)で示されるアント
ラサイクリングリコシドを得、更に所望ならば、Ｒが水
酸基である式(I)で示されるアントラサイクリングリコ
シドを薬学的に許容されるその塩に変換する工程からな
る方法。 - 【請求項５】溶解したダウノマイシノンを、モルキュラ
ーシーブとトリフルオルメタンスルホン酸銀との存在
下、１−クルル−２，４，６−トリデオキシ−３−０−
トリフルオルアセチル−４−トルフルオルアセトアミド
−Ｌ−リキソヘキソピラノシルクロリドと反応させて
Ｎ、Ｏを保護したグリコシドを得、このグリコシドをＮ
ａＨＣＯ3飽和水溶液で処理して３′−デアミノ−３′
−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−トリフルオルア
セトアミドダウノルビシンを得、これをアセトンに溶か
した後、水酸化ナトリウム水溶液で温和なアルカリ加水
分解に付し、遊離の塩基としてＲが水素原子である式
(I)で示される化合物を得、これを塩酸塩として単離
し、 所望ならば、これを臭素と反応させてその１４−臭素誘
導体を得、これをギ酸ナトリウムの水溶液を用いて加水
分解した後、ＲがＯＨである式(I)で示される化合物を
遊離の塩基として得、更にこれをその塩酸塩として単離
する特許請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】式(I) 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕 で示されるアントラサイクリングリコシド又は薬学的に
許容されるその塩の製造方法であって、 ３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′，４′−エピイ
ミノダウノルビシンのイミノ環を開環し、生成するアク
シャル４′−アミノ基をトリフルオルアセチル化して、
次式(IV) で示される化合物を形成し、この式(IV)で示される化合
物を次式(V) で示されるその３′，４′−オキサゾリジン誘導体に変
換し、この式(V)で示される化合物を酸性条件下で加水
分解してＲが水素原子である式(I)で示されるアントラ
サイクリングリコシドを得、所望ならば、前記アントラ
サイクリングリコシドを薬学的に許容されるその塩に変
換し、 所望ならば、Ｒは水素原子である式(I)で示される前記
アントラサイクリングリコシド又は薬学的に許容される
その塩を臭素化し、得られた１４−ブロム誘導体を加水
分解して、Ｒが水酸基である式(I)で示されるアントラ
サイクリングリコシドを得、更に所望ならば、Ｒが水酸
基である式(I)で示されるアントラサイクリングリコシ
ドを薬学的に許容されるその塩に変換する工程からなる
方法。 - 【請求項７】アセトンに溶解した３′−デアミノ−４′
−デオキシ−３′，４′−エピイミノダウノルビシン
を、ｐ−トルエンスルホン酸で処理して３′−デアミノ
−３′−ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキシ−
４′−アミノダウノルビシンを得、次いで、これを無水
トリフルオル酢酸と反応させて３′−デアミノ−３′−
ヒドロキシ−３′−エピ−４′−デオキシ−４′−トリ
フルオルアセトアミドダウノルビシンを得、これを乾燥
ピリジンの存在下、無水トリフルオルメタンスルホン酸
で処理することによりその３′−Ｏ−トリフルオルメタ
ンスルホン酸誘導体に変換し、これを炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を用いて温和なアルカリで処理してその３′，
４′−オキサゾリジン誘導体を得、これを塩化水素で酸
性加水分解することにより、ＲがＨである３′−デアミ
ノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−４′−アミノ
ダウノルビシンをその塩酸塩として単離し、 更に所望ならば、これを臭素と反応させてその１４−ブ
ロム誘導体を得、これをギ酸ナトリウムの水溶液を用い
て加水分解することにより、ＲがＯＨである式(I)で示
される化合物を遊離の塩基として得、更にこれをその塩
酸塩として単離する特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】一般式(I) 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基である。〕 で示されるアントラサイクリングリコシド又は薬学的に
許容されるその塩を含有する抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8508079 | 1985-03-28 | ||
| GB858508079A GB8508079D0 (en) | 1985-03-28 | 1985-03-28 | Antitumor anthracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227589A JPS61227589A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0660191B2 true JPH0660191B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=10576803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61065042A Expired - Lifetime JPH0660191B2 (ja) | 1985-03-28 | 1986-03-25 | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684629A (ja) |
| EP (1) | EP0199920B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660191B2 (ja) |
| AT (1) | ATE36539T1 (ja) |
| DE (1) | DE3660547D1 (ja) |
| GB (1) | GB8508079D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4863739A (en) * | 1987-05-19 | 1989-09-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposome compositions of anthracycline derivatives |
| GB8726879D0 (en) * | 1987-11-17 | 1987-12-23 | Hunting Oilfield Services Ltd | Connectors |
| WO1989006654A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Glycosides, liposomal compositions thereof, and methods for their use |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
| FR2648137A1 (fr) * | 1989-06-07 | 1990-12-14 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines, leur procede de preparation ainsi que medicaments les contenant |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| AU2011274229A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-01-10 | Angiochem Inc. | Short and D-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| JPS57106695A (en) * | 1980-11-01 | 1982-07-02 | Erba Carlo Spa | Anthracycline g lycoside compound |
| DE3172152D1 (en) * | 1980-11-01 | 1985-10-10 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-03-28 GB GB858508079A patent/GB8508079D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-20 EP EP86102223A patent/EP0199920B1/en not_active Expired
- 1986-02-20 AT AT86102223T patent/ATE36539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 DE DE8686102223T patent/DE3660547D1/de not_active Expired
- 1986-03-24 US US06/843,264 patent/US4684629A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-25 JP JP61065042A patent/JPH0660191B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3660547D1 (en) | 1988-09-22 |
| JPS61227589A (ja) | 1986-10-09 |
| GB8508079D0 (en) | 1985-05-01 |
| EP0199920A1 (en) | 1986-11-05 |
| EP0199920B1 (en) | 1988-08-17 |
| US4684629A (en) | 1987-08-04 |
| ATE36539T1 (de) | 1988-09-15 |
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