FI89496B - Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89496B FI89496B FI920227A FI920227A FI89496B FI 89496 B FI89496 B FI 89496B FI 920227 A FI920227 A FI 920227A FI 920227 A FI920227 A FI 920227A FI 89496 B FI89496 B FI 89496B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- iii
- demethoxy
- pharmaceutically acceptable
- daunomycinone
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
89496
Menetelmä 4-demetoksi-4-aminoantrasykliinien valmistamiseksi (jakamalla erotettu patenttihakemuksesta no 88 1792) Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti tehokkaiden antrasykliiniglykosidien, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Keksintö koskee menetelmää antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) J°L 0 NIL· 0 OH I (I) ^ 0 ·. OH nh2 jossa R| tarkoittaa vetyatomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi. Edullisia suoloja ovat hydrokloridisuolat.
- Kaava (I) mukaiset glykosidit, t.s. 4-demetoksi-4-amino- daunorubisiinit, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat valmistetaan menetelmällä, jossa : 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinoni, jonka 2 89496 kaava (II) on 0 Oil c5T]oY>°^ (ii)
CF3CONH 0 Oil 0'H
saatetaan reagoimaan l-halo-N,0-ditrifluoriasetyyli-dau-noamiinin kanssa, jonka kaava (III) on
Ha) Γ n,,C0CF3 (III)
Ococf3 jossa Hal tarkoittaa halogeeniatomia, mieluimmin klooria, ja nain saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhmät siten, että saadaan kaavan (I) mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa R[ on vety, ja mainittu kaavan (I) mukainen gly-kosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinonin (II) ja suojatun halogeenisokerin (III) kondensaatio voidaan suorittaa hopeatriflaatin läsnäollessa. Menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa US-A-4107423, voidaan käyttää, jolloin saadaan a-glykosidien (7S,9S)-O-trifluoriasetyy-lisuojatut johdannaiset. 4-demetoksi-4-N-trifluoriaseta-mido-daunomysinoni voidaan liuottaa vedettömään mety-leenikloridiin reaktion tapahtuessa 5-10°C:ssa. N-trif-luoriasetyy1isuojaryhmät voidaan poistaa lievällä alkali-käsittelyllä.
Mieluimmin kaavan (I) mukainen antrasykliiniglykosidi, li 3 89496 jossa R, on vety, eristetään hydrokloridinaan.
Kaavan (II) mukaisen daunomysinonijohdannaisen ja sen suojattujen johdannaisten, joissa 4-aroinoryhmä on suojattu, valmistus on kuvattu patenttihakemuksessa no 881792, josta tämä hakemus on jakamalla erotettu.
Keksinnön avulla voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennusaineen ja edellä kuvatulla tavalla valmistettua kaavan (I) mukaista antrasykliinigly-kosidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Voidaan käyttää tavanomaisia valmistemuotoja, kantoainei-ta ja laimennusaineita. Potilaalle annostettavat koostumukset sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän gly-kosidia. Täten glykosidin terapeuttisesti tehokas määrä voidaan antaa tavanomaiseen tapaan ihmiselle.
Glykosidit ovat kasvaimia estäviä aineita. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, t.s. 4-demetoksi-4-amino-daunoru-bisiinin aktiivisuus on testattu vertaamalla sen in vitro sytotoksisuutta daunorubisiinin (DNR) sytotoksisuuteen ihmisen paksusuolen rauhassyöpäsoluissa, jotka ovat sensitiiviset (LoVo) tai resistantit (LoVo/DX) daunoru-bisiinille. Tulokset on esitetty taulukossa 1: 4 89496 TAULUKKO 1 : Koloni-inhibiitiotesti A tuntia käsittelyn jälkeen.
Yhdiste LoVo LoVo/DX
I050 (/ig/ml) ID50 (jig/ml) I 0,7 99 ONR 50,3 1805
Yhdisteiden (I) ja DNR U\ vivo -aktiivisuus hajapesäkkeis-tä Gross-1eukemiaa vastaan määritettiin myös. Tulokset on ; esitetty Taulukossa 2.
l· 5 89496 TAULUKKO 2: Käsittely i.v. + 1 h
Yhdiste mg/kg T/C % TOX
DNR 10 133 0/10 15 167 0/10 22,5 200 1/10 I 1,6 183 0/10 1,9 192 0/10 2,29 200 1/10 Käsiteltyjen hiirien keskim. elinaika ' T/C % = - x 100 .·, Kontrollien keskim. elinaika • ’· TOX = myrkytyskuolemat f> 89496
Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä.
ESIMERKKI 1 4-demetoksi-4-amino-daunorubisiini (I) 0,08 g 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinonia, joka on valmistettu hakemuksen 881792 esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, liuotettiin vedettömään roetyleenikloridiin ja liuos jäädytettiin 5-10°C:seen. Liuos, jossa oli 0,024 g 1-kloori-N,0-ditrifluoriasetyyli-daunosamiinia, valmistettu menetelmän mukaan, joka kuvataan julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Voi. 6, No 2, s.
123, dietyylieetterissä, ja liuos, jossa oli 0,150 g hopea-trifluorimetaanisulfonaattia metyleenidikloridissa, lisättiin samanaikaisesti ja nopeasti samalla sekoittaen. 5 minuutin kuluttua lisättiin 0,070 g hopeatrifluorimetaanisulf onaattia ja 5 minuutin kuluttua reaktio sammutettiin kollidiinilla. Seos suodatettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjiössä.
Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä eluoin-tiaineena metyleenikloridi, saatiin 4-demetoksi-4-N-tri-fluoriasetamido-N-trifluoriasetyyli-daunorubisiini (I). 'HNMR (200 MHz, CDClj) : 13,76 (s, 1H, 6-OH); 13,41 (s, 1H, 11-OH); 7,69 (dd, J=l,2 , 7,5 Hz, 1H, 1-H); 7,49 (dd, J=7,5 , 8,3 Hz, 1H, 2-H); 6,97 (dd, J=l,2 , 8,3 Hz, 1H, 3-H); 6,80 (Leveä signaali, 2H, NH2) ; 6,64 (d, J=8,9 Hz, 1H, NHCOCFj) ; 5,50 (d, J=3,9 Hz, 1H, 1'-H)? 5,26 (dd, J=l,8 , 3,7 Hz, 1H, 7- H) ; 4,3-4,2 (m, 3H, 9-OH, 5'-H, 3'-H) ; 3,65 (m, 4'H); 3,26 (dd, J=1,5 , 19,0 Hz, 1H, 10-Heq); 2,95 (d, J=19,0 HZ, 1H, 10-Hax) ; 2,41 (s, 3H, C0CH}) ; 2,30 (ddd, J=l,5 , 1,8 , 15,6 Hz, 1H, 8Heq); 2,16 (dd, J=3,7 , 15,6 Hz, 1H, 8- Hax); 2,0 - 1,6 (m, 2H, 2'-CH2); 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, 5' -CH3) .
I : 7 89496
Yhdiste liuotettiin 10 mlraan assetonia ja käsiteltiin 30 ml:11a 0,1 N vesipitoista natriumhydroksia 0°C:ssa 3 tunnin ajan. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 0,1 N vesipitoista kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4,5 ja aglykoni poistettiin uuttamalla metyleenidikloridi1la.
Sen jälkeen vesipitoisen liuoksen pH säädettiin arvoon 8,6 ja uutettiin metyleenidikloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja hapotettiin pH-arvoon 4,5 käyttäen 0,1 N me-tanolista kloorivetyhappoa, saatiin otsikossa mainittu yhdiste hydrokloridinaan.
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo/ves i -seos (80/20/7/3, til.) Rf = 0.63; FD-MS/ m/z 512 [M+].
>
Claims (3)
- 0 OH 0 NH„ 0 OH 1 2 0 OH NH2 (I) jossa Ri tarkoittaa vetyatomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinoni, jonka kaava (II) on
- 0 OH n CFjCON" o OH (n) saatetaan reagoimaan 1-halo-N,O-ditrifluoriasetyyli-dau-nosamiinin kanssa, jonka kaava (III) on 9 69496 Hal CM3y^\0 ^I^HCOCF^^ OCOCF3 (III) jossa Hal on halogeeni, mieluimmin kloori, ja näin saadusta tuotteesta poistetaan suojarymät kaavan (I) mukaisen antrasykliiniglykosidin valmistamiseksi, ja saatu kaavan (I) mukainen glykosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 10 89496 Analogiförfarande för framställning av en farmakologiskt effektiv antracyklinglykosid med den allmänna formeln (I)
- 0 OH 0 N,i2 0 OH ^ (I) OH nh2 där R, betyder en väteatom, eller för framställning av dess farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalt, k ä n -netecknat därav, att 4-demetoxi-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon med formeln (il) o on q (H) CFjCONH o OH 0'H omsättes med l-halo-N,0-ditrifluoracetyl-daunoamin med formeln (III) Hai (III) 0COCF3 där Hai är halogen, företrädesvis klor, och frän den sk I. 11 89496 erhällna produkten avlägsnas skyddsgrupperna för framställning av antracyklinglykosiden med formeln (I), och den erhällna glykosiden med formeln (I) förvandlas, om sä önskas, till sitt farmaceutiskt godtagbara sait.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8709353 | 1987-04-21 | ||
GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
GB8803302 | 1988-02-12 | ||
FI881792A FI89263C (fi) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning |
FI881792 | 1988-04-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI920227A0 FI920227A0 (fi) | 1992-01-17 |
FI89496B true FI89496B (fi) | 1993-06-30 |
FI89496C FI89496C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=27241271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI920227A FI89496C (fi) | 1987-04-21 | 1992-01-17 | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI89496C (fi) |
-
1992
- 1992-01-17 FI FI920227A patent/FI89496C/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI89496C (fi) | 1993-10-11 |
FI920227A0 (fi) | 1992-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU600816B2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
US4987126A (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
RU2073681C1 (ru) | Антрациклиновый гликозид и способы его получения | |
AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
CS270411B2 (en) | Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production | |
JPH02212481A (ja) | 修飾された炭水化物単位を有するロドマイシン類 | |
AU749578B2 (en) | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines | |
US5801152A (en) | Antracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
NO168710B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt antracyklinglykosid | |
Hermentin et al. | Synthesis and Structure Elucidation of p-Methoxybenzoyl Derivatives of Rhodomycins1 | |
Hermentin et al. | Dirk Boettgerº? Hans Gerd Berscheid,"? Manfred Gerken"? and Cenek Kolarº | |
MXPA99011455A (en) | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines | |
HU186860B (en) | Process for preparing new anthracyline glycoside new 4'-iodo-derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |