FI89496C

FI89496C - Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner

Info

Publication number: FI89496C
Application number: FI920227A
Authority: FI
Inventors: Antonino Suarato; Michele Caruso; Federico Arcamone; Francesco Angelucci
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-04-21
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1993-10-11
Also published as: FI89496B; FI920227A0

Description

89496

Menetelmä 4-demetoksi-4-aminoantrasykliinien valmistamiseksi (jakamalla erotettu patenttihakemuksesta no 88 1792) Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti tehokkaiden antrasykliiniglykosidien, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Keksintö koskee menetelmää antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) J°L 0 NIL· 0 OH I (I) ^ 0 ·. OH nh2 jossa R| tarkoittaa vetyatomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi. Edullisia suoloja ovat hydrokloridisuolat.

- Kaava (I) mukaiset glykosidit, t.s. 4-demetoksi-4-amino- daunorubisiinit, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat valmistetaan menetelmällä, jossa : 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinoni, jonka 2 89496 kaava (II) on 0 Oil c5T]oY>°^ (ii)

Cf3C0NH 0 Oil 0'|( saatetaan reagoimaan l-halo-N,0-ditrifluoriasetyyli-dau-noamiinin kanssa, jonka kaava (III) on

Ha) Γ n,,C0CF3 (III)

Ococf3 jossa Hal tarkoittaa halogeeniatomia, mieluimmin klooria, ja nain saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhmät siten, että saadaan kaavan (I) mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa R[ on vety, ja mainittu kaavan (I) mukainen gly-kosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinonin (II) ja suojatun halogeenisokerin (III) kondensaatio voidaan suorittaa hopeatriflaatin läsnäollessa. Menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa US-A-4107423, voidaan käyttää, jolloin saadaan a-glykosidien (7S,9S)-O-trifluoriasetyy-lisuojatut johdannaiset. 4-demetoksi-4-N-trifluoriaseta-mido-daunomysinoni voidaan liuottaa vedettömään mety-leenikloridiin reaktion tapahtuessa 5-10°C:ssa. N-trif-luoriasetyy1isuojaryhmät voidaan poistaa lievällä alkali-käsittelyllä.

Mieluimmin kaavan (I) mukainen antrasykliiniglykosidi, li 3 89496 jossa R, on vety, eristetään hydrokloridinaan.

Kaavan (II) mukaisen daunomysinonijohdannaisen ja sen suojattujen johdannaisten, joissa 4-aroinoryhmä on suojattu, valmistus on kuvattu patenttihakemuksessa no 881792, josta tämä hakemus on jakamalla erotettu.

Keksinnön avulla voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennusaineen ja edellä kuvatulla tavalla valmistettua kaavan (I) mukaista antrasykliinigly-kosidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Voidaan käyttää tavanomaisia valmistemuotoja, kantoainei-ta ja laimennusaineita. Potilaalle annostettavat koostumukset sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän gly-kosidia. Täten glykosidin terapeuttisesti tehokas määrä voidaan antaa tavanomaiseen tapaan ihmiselle.

Glykosidit ovat kasvaimia estäviä aineita. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, t.s. 4-demetoksi-4-amino-daunoru-bisiinin aktiivisuus on testattu vertaamalla sen in vitro sytotoksisuutta daunorubisiinin (DNR) sytotoksisuuteen ihmisen paksusuolen rauhassyöpäsoluissa, jotka ovat sensitiiviset (LoVo) tai resistantit (LoVo/DX) daunoru-bisiinille. Tulokset on esitetty taulukossa 1: 4 89496 TAULUKKO 1 : Koloni-inhibiitiotesti A tuntia käsittelyn jälkeen.

Yhdiste LoVo LoVo/DX

I050 (/ig/ml) ID50 (jig/ml) I 0,7 99 ONR 50,3 1805

Yhdisteiden (I) ja DNR U\ vivo -aktiivisuus hajapesäkkeis-tä Gross-1eukemiaa vastaan määritettiin myös. Tulokset on ; esitetty Taulukossa 2.

l· 5 89496 TAULUKKO 2: Käsittely i.v. + 1 h

Yhdiste mg/kg T/C % TOX

DNR 10 133 0/10 15 167 0/10 22,5 200 1/10 I 1,6 183 0/10 1,9 192 0/10 2,29 200 1/10 Käsiteltyjen hiirien keskim. elinaika ' T/C % = - x 100 .·, Kontrollien keskim. elinaika • ’· TOX = myrkytyskuolemat f> 89496

Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä.

ESIMERKKI 1 4-demetoksi-4-amino-daunorubisiini (I) 0,08 g 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinonia, joka on valmistettu hakemuksen 881792 esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, liuotettiin vedettömään roetyleenikloridiin ja liuos jäädytettiin 5-10°C:seen. Liuos, jossa oli 0,024 g 1-kloori-N,0-ditrifluoriasetyyli-daunosamiinia, valmistettu menetelmän mukaan, joka kuvataan julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Voi. 6, No 2, s.

123, dietyylieetterissä, ja liuos, jossa oli 0,150 g hopea-trifluorimetaanisulfonaattia metyleenidikloridissa, lisättiin samanaikaisesti ja nopeasti samalla sekoittaen. 5 minuutin kuluttua lisättiin 0,070 g hopeatrifluorimetaanisulf onaattia ja 5 minuutin kuluttua reaktio sammutettiin kollidiinilla. Seos suodatettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjiössä.

Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä eluoin-tiaineena metyleenikloridi, saatiin 4-demetoksi-4-N-tri-fluoriasetamido-N-trifluoriasetyyli-daunorubisiini (I). 'HNMR (200 MHz, CDClj) : 13,76 (s, 1H, 6-OH); 13,41 (s, 1H, 11-OH); 7,69 (dd, J=l,2 , 7,5 Hz, 1H, 1-H); 7,49 (dd, J=7,5 , 8,3 Hz, 1H, 2-H); 6,97 (dd, J=l,2 , 8,3 Hz, 1H, 3-H); 6,80 (Leveä signaali, 2H, NH2) ; 6,64 (d, J=8,9 Hz, 1H, NHCOCFj) ; 5,50 (d, J=3,9 Hz, 1H, 1'-H)? 5,26 (dd, J=l,8 , 3,7 Hz, 1H, 7- H) ; 4,3-4,2 (m, 3H, 9-OH, 5'-H, 3'-H) ; 3,65 (m, 4'H); 3,26 (dd, J=1,5 , 19,0 Hz, 1H, 10-Heq); 2,95 (d, J=19,0 HZ, 1H, 10-Hax) ; 2,41 (s, 3H, C0CH}) ; 2,30 (ddd, J=l,5 , 1,8 , 15,6 Hz, 1H, 8Heq); 2,16 (dd, J=3,7 , 15,6 Hz, 1H, 8- Hax); 2,0 - 1,6 (m, 2H, 2'-CH2); 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, 5' -CH3) .

I : 7 89496

Yhdiste liuotettiin 10 mlraan assetonia ja käsiteltiin 30 ml:11a 0,1 N vesipitoista natriumhydroksia 0°C:ssa 3 tunnin ajan. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 0,1 N vesipitoista kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4,5 ja aglykoni poistettiin uuttamalla metyleenidikloridi1la.

Sen jälkeen vesipitoisen liuoksen pH säädettiin arvoon 8,6 ja uutettiin metyleenidikloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja hapotettiin pH-arvoon 4,5 käyttäen 0,1 N me-tanolista kloorivetyhappoa, saatiin otsikossa mainittu yhdiste hydrokloridinaan.

TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo/ves i -seos (80/20/7/3, til.) Rf = 0.63; FD-MS/ m/z 512 [M+].

>

Claims

0 OH 0 NH„ 0 OH 1 2 0 OH NH2 (I) jossa Ri tarkoittaa vetyatomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinoni, jonka kaava (II) on
0 OH n CFjCON" o OH (n) saatetaan reagoimaan 1-halo-N,O-ditrifluoriasetyyli-dau-nosamiinin kanssa, jonka kaava (III) on 9 69496 Hal CM3y^\0 ^I^HCOCF^^ OCOCF3 (III) jossa Hal on halogeeni, mieluimmin kloori, ja näin saadusta tuotteesta poistetaan suojarymät kaavan (I) mukaisen antrasykliiniglykosidin valmistamiseksi, ja saatu kaavan (I) mukainen glykosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 10 89496 Analogiförfarande för framställning av en farmakologiskt effektiv antracyklinglykosid med den allmänna formeln (I)
0 OH 0 N,i2 0 OH ^ (I) OH nh2 där R, betyder en väteatom, eller för framställning av dess farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalt, k ä n -netecknat därav, att 4-demetoxi-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon med formeln (il) o on q (H) CFjCONH o OH 0'H omsättes med l-halo-N,0-ditrifluoracetyl-daunoamin med formeln (III) Hai (III) 0COCF3 där Hai är halogen, företrädesvis klor, och frän den sk I. 11 89496 erhällna produkten avlägsnas skyddsgrupperna för framställning av antracyklinglykosiden med formeln (I), och den erhällna glykosiden med formeln (I) förvandlas, om sä önskas, till sitt farmaceutiskt godtagbara sait.