KR20010105368A - 안트라사이클린의 l-아라비노-이당류, 그의 제조방법, 및이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
안트라사이클린의 l-아라비노-이당류, 그의 제조방법, 및이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010105368A KR20010105368A KR1020017011178A KR20017011178A KR20010105368A KR 20010105368 A KR20010105368 A KR 20010105368A KR 1020017011178 A KR1020017011178 A KR 1020017011178A KR 20017011178 A KR20017011178 A KR 20017011178A KR 20010105368 A KR20010105368 A KR 20010105368A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- exopyranosyl
- pharmaceutically acceptable
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- -1 acetyl- Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 7
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- MWROBUNHUAIFQH-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-6,7,9,11-tetrahydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)CO)(O)CC1=C2O MWROBUNHUAIFQH-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KAHVZNKZQFSBFW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylmethanamine Chemical compound CN(C)[Si](C)(C)C KAHVZNKZQFSBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 일반 화학식(I)의 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 제조방법, 및 그것들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
선행기술
도노루비신(daunorubicin) 및 독소루비신(doxorubicin)은 다양한 고형암 및 백혈병의 치료를 위해 실제 임상에서 널리 사용되는 확립된 항암제이다(F. Arcamone, "Doxorubicin: Anticancer Antibiotics", Academic Press, N.Y., 1981).
그러나, 현재 사용되고 있는 상기 항생제 및 다른 안트라사이클린류에 의해 유발되는 심각한 부작용(첫째로 만성 심독성 및 다음으로 급성골수억제)이, 존재하지 않는다면 이득을 볼 수 있는 수많은 환자들에게의 사용에 제한을 준다고 알려져 있다. 상기 부작용은 사실, 최대 투여가능 용량과 투여 사이클의 숫자에 제한을 부여한다.
그러므로, 정상세포에 대해 질환세포의 증식에 대한 억제작용에 있어 매우 선택적이고 보다 낮은 심독성이 특징이어서 증가된 치료계수의 달성 뿐만 아니라 보다 고용량에서의 사용을 가능케 하는 의약 시장으로의 도래에 대한 긴급한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 새로은 항암제 특히 탄수화물 부분이 이당류 잔기로 구성되는 안트라사이클린 유사체를 제공하는 것이다.
일반적으로, 항암 작용을 갖는 것으로 알려진, 두 개 이상의 탄수화물 잔기를 함유하는, 천연 또는 합성 안트라사이클린에서, 아글리콘에 직접적으로 결합된 당은 항상 유리 혹은 치환된 아미노 그룹을 함유한다.
최근의 산업적 발명(WO 95/09173)은 아글리콘에 직접적으로 결합한 당은 결코 아미노 그룹을 함유하지 않는, 이당류 잔기를 갖는 안트라사리클린을 언급한다.
본 발명은 하기 일반 화학식(I)의 화합물 및 항암 특성을 갖는 약학적으로 허용 가능한 그것들의 염에 관한 것이며,
[화학식 (I)]
여기서
R은 OH;
R1은 H또는 OH;
R2는 H 또는 OH 또는 NH2이다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그것들을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적인 안트라사이클린은 이당류 부분에 항상 L-아라비노 그룹, 혹은 그것의 아미노 유도체를 함유하며, 상기 아라비노 그룹은 항상 아글리콘 결합으로부터 가장 멀리 떨어진 당이다.
더욱이, 두 개 이상의 탄수화물 잔기를 함유하는 대부분의 활성 안트라사이클린과 달리, 아글리콘에 직접적으로 결합된 당은 결코 아미노 그룹을 함유하지 않는다.
이해의 편의를 위해, 본 발명에서는 WO 95/09173에서 R3, R4, 및 R5로 정의된 이당류 그룹의 치환기는 모두 수평방향 위치로 있고, 거기에서 R5로 정의되는 치환기는 항상 히드록실기라고 언급할 만한 가치가 있다. 일반 화학식 (I)의 화합물에서 두 번째 당의 위치 4의 히드록실기의 수평위치는 본 발명에 있어 특히 중요하다.
두 번째 당에서 위치 4에 축방향으로 히드록실기를 함유하는 WO 95/09173에 개시된 안트라사이클린 이당류와 비교해 볼 때[일반 화학식 I을 참조], 본 발명의 안트라사이클린은 더 낮은 심독성 뿐만 아니라 더 높은 항암 활성 및 선택성을 특징으로 한다. 심독성의 감소는 전적으로 탄수화물 잔기에서의 상기 히드록실기의 존재 때문이라고는 예상할 수 없었다.
본 발명의 화합물은 상기에서 보고된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 그리고 그것들의 염이고, 여기서 R, R1, R2는 상기와 같다.
본 발명은 또한 앞서 언급한 화합물 혹은 약제학적으로 허용 가능한 산, 바람직하게는 염산과의 그것들의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 말한다.
특히 다음 화합물들이 바람직하다.
a) 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=R1=OH, R2=NH2);
b) 7-O-[2,3,6-트리데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)- α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=OH, R1=H, R2=NH2);
c) 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,6-디데옥시-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루부시논 클로르하이드레이트(R=R1=R2=OH);
d) 7-O-[2,3,6-트리데옥시-4-O-(2,6-디데옥시-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=R2=OH, R1=H).
일반 화학식 (I)의 화합물은 다음 단계에 있어서의 공정에 기초를 두고 제조할 수 있다:
a) 화학식(Ⅱ)의 화합물의 화학식(Ⅲ) 화합물과의 축합
[화학식 (Ⅱ)]
여기에서 R3는 H 혹은 OR4기이고, 여기서 R4는 알콜 기능에 대한 보호기이고 바람직하게는 아세틸-, 클로로아세틸-, 디메틸테르부틸실릴 혹은 p-메톡시페닐디페닐메틸-기이다.
[화학식 (Ⅲ)]
여기에서 R5는 H 혹은 보호된 -OH기, 바람직하게는 p-니트로벤조에이트 혹은 알릴옥시카르보네이트; R6는 H기 혹은 보호된 -OH기, 바람직하게는 p-니트로벤조에이트 혹은 알릴옥시카르보네이트 혹은 보호된 NH2기, 바람직하게는 트리플루오로아세트아마이드 혹은 알릴카르복시아마이드; R7은 보호된 -OH기, 바람직하게는 p-니트로벤조에이트 혹은 알릴옥시카르보네이트, 그리고 X는 축합조건 하에서 화학식(Ⅱ) 화합물의 C-7 위치에서 히드록실기에 그것자체를 결합할 수 있는 안정한 카르보캐타이온을 생성할 수 있는 기이고, 상기 X기는 글리코시드화 반응에 사용되는 기, 예를 들어 염소, 브롬과 같은 할로겐, 바람직하게는 염소, 혹은 p-니트로벤조일옥시기 혹은 티오페닐 혹은 테오에틸기 , 바람직하게는 티오페닐기이다 .그러므로 화학식(Ⅳ)의 화합물이 얻어진다;
[화학식(Ⅳ)]
여기에서 R3, R5, R6, R7은 상기와 같이 정의된다;
b) 화학식(Ⅳ)의 화합물로부터 OH의 보호기 및/또는 NH2작용기의 하나 이상의 제거반응, 여기서 R, R1, R2는 상기에서 정의된 바와 같다;
c) 상기 화합물(I)의 글리코시드의 약제학적으로 허용가능한 그것들의 염, 바람직하게는 클로르하이드레이트로의 전환.
화학식(Ⅳ) 화합물을 생산하기 위한 화학식(Ⅱ) 화합물의 화학식(Ⅲ) 화합물과의 글리코시드화 반응을 위한 조건은 화학식(Ⅲ) 화합물에 존재하는 치환체의 유형에 따라 다양할 수 있다.
택일적으로, 원한다면, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같고 R은 OH기인 화학식(Ⅰ)의 안트라사이클린 글리코시드를 R1과 R2가 위에서 정의된 바와 같고 R은 H인 화학식(Ⅰ)의 글리코시드와 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터, 클로로포름에서 브롬으로 14번 위치의 탄소에서 브롬화한 후 48시간동안 실온에서 결과물인 14-브로모 유도체를 포름산나트륨으로 가수분해한다.
일반 화학식(I)의 화합물을 제공하는 반응들의 연속은 문헌(예를 들어 WO 95/09173을 보라)에 이미 개시된 방법에 따라 이루어고, 그러므로 본 기술분야에 이미 알려져 있다.
본 발명은 또한 활성성분으로서, 화학식(I)의 화합물 혹은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 혹은 담체와 결합된 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 언급한다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 화합물의 치료학적으로 유효한 용량은 불활성 가스와 결합하고 있다.
조성물은 보편적인 담체를 이용하는 종래의 방법에 의해 제제화 될 수 있다.
청구되는 화합물은 인간 및 다른 포유류에 치료학적 치료에 유용하다. 특히, 상기 화학물은 치료학적으로 유효한 용량으로 투여 시, 유효한 항암제이다.
화학식(I)의 대표적 화합물의 활성을 in-vitro로 그것의 세포독성과, 특허출원 WO 95/09173에 H460(폐암종) 및 GLC-4(폐미소암종)관하여 개시된 일반 화학식 Ⅴ(R8=H, R9=R10=R12=OH, R11=NH2)의 화합물 7-O-[2,6-디데옥시-4-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-릭소-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트 의 세포독성과 비교함으로써 평가하였다.
[화학식 (Ⅴ)]
얻어진 결과를 표1에 나타내었고, 이것은 화합물(1a) 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(화학식(I)의 화합물, R=R1=OH, R2=NH2)에 관하여, 약물에 24시간동안 노출된 후에 질환세포의 50% 성장억제를 획득하기 위한 필수적인 농도(nmole)(IC50, nM)를 알려준다:
표 1
H46 | GLC-4 | |
V | 14 | 55 |
Ia | 10 | 11 |
(ⅴ)의 in vivo 활성과 비교한 (Ⅰa)의 in vivo 활성을 또한 누드 마우스에 피하 이식된 인간 종양세포주에 관하여 5회의 치료 사이클동안 3-4일 마다 6mg/kg 약물투여한 후에 평가하였다.
얻어진 결과를 표 2에 나타내었고, 이것은 종양무게 억제%(최종 치료 7-10일 후에 얻어진 TWI%)와 Log Cell Kill[공식:T-C/DT×3.32에 따라 치료되는 동물에서의 LCK, 여기서 T와 C는 치료동물(T)와 대조군(C)에서 종양이 각각의 테스트에서 정해진 유의한 무게에 도달하는데 걸리는 날짜이이다]을 나타낸다.
표 2
화합물 | 용량(mg/kg) | TWI% | LCK | |
단일용량 | 총용량 | 300mg | ||
V | 6 | 30 | 60 | 0.4 |
Ia | 6 | 30 | 93 | 1.1 |
화학식(I)의 화합물은 화학식(Ⅴ)의 화합물보다 심독성이 덜하다고 판명되었다. 그것들의 심독성은 각각 3일, 4주, 및 13주에서의 QaT, SaT 및 QRS와 같은 파라미터의 심전도계 분석법에 의해 결정하였다. 상기 파라미터들은 J. Pharmacol. Meth., 16, 251(1986); J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 186(1984); Tumori, 72, 323(1986)에 개시된 바와 같이 심독성과 연관될 수 있다.
화합물(Ia), 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(일반식(I)의 화합물, R=R1=OH, R2=NH2)로 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
대조군 | V | Ia | |
QaT 지속시간(msec) | |||
3일 | 28 | 35 | 20 |
4주 | 30 | 42 | 31 |
13주 | 30 | 47 | 34 |
QaT 지속시간(msec) | |||
3일 | 14 | 20 | 16 |
4주 | 16 | 24 | 17 |
13주 | 16 | 29 | 20 |
QaT 지속시간(msec) | |||
3일 | 18 | 26 | 19 |
4주 | 20 | 26 | 19 |
13주 | 21 | 31 | 24 |
QRS 전압(mvolt) | |||
3일 | 0.48 | 0.58 | 0.50 |
4주 | 0.46 | 0.56 | 0.43 |
13주 | 0.45 | 0.48 | 0.41 |
실시예 1
7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(화학식(I)의 화합물, R=R1=OH, R2=NH2).
-20℃에서 분자체의 존재 하에, 36ml 메틸렌클로라이드 및 12ml 에틸에테르에 용해시킨 보호된 4-데메톡시-독소루비시논(화학식(Ⅱ)의 화합물, R3=OR4, 여기서 R4=아세틸)(210mg, 0.5mmole)과 2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-4-O-알릴옥시카르보네이트-3-알릴카르복시아마이드-α-L-아라비노-엑소피라노실)-3-O-알릴옥시카르보네이트-α-L-릭소-엑소피라노실-p-니트로벤조에이트(화학식(Ⅲ)의 화합물, R5=R7=알릴옥시카르보네이트, R6=알릴카르복시아마이드, X=p-니트로벤조일옥시)(407mg, 0.6mmole)의 혼합물을 201ml 트리메틸실리플루오로메탄설포네이트(0.9mmole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 메틸렌클로라이드로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨용액으로 세척한 다음, 증발시켜 건조하였다. 상기 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리제 CH2Cl2-EtOH,96/4)로정제하여서 보호된 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-4-O-알릴옥시카르보네이트-3-알릴카르복시아마이드-α-L-아리비노-엑소피라노실)-3-O-알릴옥시카르보네이트-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(화학식 Ⅳ의 화합물, R3=OR4, 여기서 R4는 아세틸, R5=R7=알릴옥시카르보네이트, R6=알릴카르복시아마이드) 220mg을 얻었다.
메틸렌클로라이드(5ml) 및 메탄올(10ml)에 용해된 화학식 Ⅳ의 화합물(R3=OR4, 여기서 R4=아세틸, R5=R7=알릴옥시카르보네이트, R6=알릴카르복시아마이드)의 보호된 글리코시드 용액(215mg, 0.23mmole)을 0.5M 탄산칼륨 용액(0.7ml)로 -10℃에서 1시간동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0.1N HCl로 중화시키고, 메틸렌클로라이드로 희석한 후, 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 증발건조 하였다. 상기 잔사를 예비 HPLC(Merck 칼럼 RP-18, H2O+0.1%트리플루오로아세트산=60%, CH2CN+0.1% 트리플루오로아세트산=40%) 의해 분리하였다. 상기 분획을 AcOEt로 희석하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 처리하였다. 상기 분리된 유기상을 물로 세척하고 진공 하에서 농축하여 7-O[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-4-O-알릴카보네이트-3-알릴카르복시아마이드-α-L-아라비노-엑소피라노실)-3-O-알릴옥시카르보네이트-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논(화학식(Ⅳ)의 화합물, R3=OH, R5=R7=알릴옥시카르보네이트, R6=알릴카르복시아마이드) 144mg을 얻었다.
메틸렌클로라이드(20ml)에 용해된 화학식(Ⅳ)의 화합물(R3=OH, R5=R7=알릴옥시카르보네이트, R6=알릴카르복시아마이드)의 보호된 글리코시드 용액을 암소에서 15분 동안 N,N-디메틸-트리메틸실릴아민(175ml, 1.1mmole), 트리메틸실릴아세테이트(165ml, 1.1mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(9mg, 00.8mmole)로 처리하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 2% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 상기 잔사에 HCl 수용액(pH=3.75)을 가했다. 상기 산수용액을 AcOEt로 세척하고 동결건조하여 원하는 생성물(화학식(I)의 화합물, R=R1=OH, R2=NH2)80mg을 얻었다. 수득율은 75%.
1H-NMR(DMSO-d6), d:1.15(d, 3H, CH3");1.2(d, 3H, CH3');1.6-1.85(m, 3H, H-2' ax, H-2'eq 및 H-2"eq);2.1(m, 3H, H-8ax, H-8eq 및 H-2"ax);3.0(bb, 3H, H-10ax, H-10eq 및 H-4");3.25(m, 1H, H-3");3.6(bs, 1H, H-4');3.85(m, 1H, H-3');4.15(q, 1H, H-5');4.2(m, 1H, H-5");4.6(d, 2H, H-14);4.65(d, 1H, OH-3');4.85(t, 1H, OH-14);4.95(bs, 1H, H-1");5.0(bs, 1H, H-7);5.3(d, 1H, H-1');5.5(s, 1H, OH-9);5.6(d, 1H, OH-4");8.0 및 8.3(2개의 m, 4H, 방향족).
화학식(I)의 다음 화합물을 글리코시드화, 탈보호 및 최종 클로르하이드레이트의 형성에 기초한 유사공정을 통해 얻었다.
실시예 2
보호된 4-데메톡시-독소루비시논(화학식(Ⅱ)의 화합물, R3=OR4, 여기서 R4=아세틸)의 2,3,6-트리데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-4-알릴-O-옥시카르보네이트-3-알릴카르복시아마이드-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실-p-니트로벤조에이트(화학식(Ⅲ)의 화합물, R5=H, R6=알릴카르복시아마이드, R7=알릴옥시카르보네이트, X=p-니트로벤조일옥시)와의 축합에 의해 제조되는 7-O-[2,3,6-트리데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=OH, R1=H, R2=NH2).
1H-NMR(DMSO-d6), d:1.1(d, 3H, CH3");1.15(d, 3H, CH3');1.45-1.9(m, 5H, H-2'ax, H-2'eq, H-2'eq, H-3'eq);2.1-2-25(m, 3H, H-8ax, H-8eq 및 H-2'ax);3.0(s, 2H, H-10ax 및 H-10eq);3.15(m, 1H, H-4");3.25(m, 1H, H-3");3.55(s, 1H, H-4');3.65(m, 1H, H-5");4.15(q, 1H, H-5');4.65(d, 2H, H-14); 4.8(t, 1H, OH-14);4.85(bs, 1H, H-1");5.0(bs, 1H, H-7);5.25(s, 1H, H-1');5.5(s, 1H, OH-9);5.65(d, 1H, OH-4");8.0(두개의 m, 4H, 방향족).
실시예 3
보호된 4-데메톡시-독소루비시논(화학식(Ⅱ)의 화합물, R3=OR4, 여기서 R4=아세틸)의 2,6-디데옥시-4-O-(2,,6-디데옥시-3,4-디-O-알릴옥시카르보네이트-α-L-아라비노-엑소피라노실)-3-O-알릴옥시카르보네이트-α-L-릭소-엑소피라노실-p-니트로벤조에이트(화학식(Ⅲ)의 화합물, R5=R6=R7=알릴옥시카르보네이트, X=p-니트로벤조일옥시)와의 축합에 의해 제조되는 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,6-디데옥시-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=R1=R2=OH).
1H-NMR(DMSO-d6), d:1.05(d, 3H, CH3");1.15(d, 3H, CH3');1.4-1.80(m, 3H, H-2'ax, H-2'eq, H-2"eq);1.95-2.25(m, 3H, H-8ax, H-8eq 및 H-2"ax);3.0(bb, 2H, H-10ax 및 H-10eq);3.4(m, 1H, H-4");3.5(s, 1H, H-4');3.65(m, 1H, H-3");3.75(m, 1H, H-3');3.95(m, 1H, H-5");4.1(q, 1H, H-5'); 4.4(d, 1H, OH-3');4.55(d, 2H, H-14);4.70(d, 1H, OH-3");4.8(t, 1H, OH-14);4.85(bs, 1H, H-1");4..85(d, 1H, OH-4");4.95(bs, 1H, H-7);5.25(bd, 1H, H-1');5.4(s, 1H, OH-9);8.0 및 8.3(두개의 m, 4H, 방향족).
Claims (7)
- 일반 화학식(I)의 화합물[화학식(I)]및 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염,여기서R은 OH;R1은 H 또는 OH;R2는 H 또는 OH 또는 NH2.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 다음 화합물로 구성된 그룹 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물ⅰ) 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=R1=OH, R2=NH2);ⅱ)7-O-[2,3,6-트리데옥시-4-O-(2,3,6,-트리데옥시-3-아미노-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=OH, R1=H, R2=NH2);ⅲ) 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,6-디데옥시-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=R1=R2=OH);ⅳ)7-O-[2,3,6-트리데옥시-4-O-(2,6-디데옥시-α-L-아라비노-엑소피라노실)-α-L-릭소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트(R=R2=OH, R1=H).
- 다음 단계들을 포함하는 일반 화학식(I)의 화합물[화학식(I)]여기서R은 OH;R1은 H 또는 OH;R2는 H 또는 OH 또는 NH2또는 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:ⅰ)화학식(Ⅱ) 화합물의 화학식(Ⅲ) 화합물과의 축합으로 화학식(Ⅳ) 화합물을 얻는다.[화학식(Ⅱ)]여기서 R3는 H 또는 OR4기, 여기서 R4는 아세틸-, 디메틸테르부틸실릴 혹은 p-메톡시페닐디페닐메틸-기들중에 선택된 알콜기능에 대한 보호기이다.[화학식(Ⅲ)]여기서, R5는 H 또는 보호된 -OH기; R6는 H기 혹은 보호된 -OH기 또는 보호된 NH2기; R7은 보호된 -OH기, 그리고 X는 할로겐 또는 p-니트로벤조일옥시- 또는 티오페닐기 중에서 선택된 기이다.[화합물(Ⅳ)]여기서 R3, R5, R6, R7은 위에서 정의한 바와 같다;ⅱ)화합물(Ⅳ)로부터 OH의 보호기 및/또는 NH2작용기를 하나 이상의 제거반응을 하여 화학식(I) 화합물을 얻는다, 여기서 R, R1, R2는 위에서 정의한 바와 같다;ⅲ)필요시 화학식(I) 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환한다.
- 다음 단계를 포함하는 제 1 항에서의 R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같고 R은 OH기인 상기 화학식(I) 화합물 또는 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법;ⅰ)화학식(I) 화합물 혹은 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 14번 위치 탄소의 브롬화, 여기서 R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같고 R은 H이다;ⅱ)결과물인 14-브로모-유도체를 가수분해하여 화학식(I)의 화합물을 얻는다, 여기서 R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같고 R은 OH기이다.
- 제 1 항 또는 2 항에 청구된 일반 화학식(Ⅰ) 화합물, 또는 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로서 적어도 하나 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 희석제 혹은 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항 또는 2항에 청구된 일반 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로서 적어도 하나 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 희석제 혹은 담체와 함께 함유하는 항암제로서의 약제학적 조성물.
- 항암제로서 사용되기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 및 2 항 중 어느 하나에 청구된 일반 화학식(Ⅰ) 화합물, 또는 그것들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1999FI000043A IT1307846B1 (it) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | L-arabino disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengono. |
ITFI99A000043 | 1999-03-09 | ||
PCT/EP2000/002006 WO2000053615A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010105368A true KR20010105368A (ko) | 2001-11-28 |
Family
ID=11352829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020017011178A KR20010105368A (ko) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | 안트라사이클린의 l-아라비노-이당류, 그의 제조방법, 및이를 함유하는 약제학적 조성물 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6653289B1 (ko) |
EP (1) | EP1169327B1 (ko) |
JP (1) | JP2002539133A (ko) |
KR (1) | KR20010105368A (ko) |
CN (1) | CN1150201C (ko) |
AR (1) | AR042571A1 (ko) |
AT (1) | ATE311398T1 (ko) |
AU (1) | AU3554500A (ko) |
BG (1) | BG105881A (ko) |
BR (1) | BR0008798A (ko) |
CA (1) | CA2366675A1 (ko) |
CZ (1) | CZ296359B6 (ko) |
DE (1) | DE60024428D1 (ko) |
EA (1) | EA003455B1 (ko) |
EE (1) | EE200100474A (ko) |
HU (1) | HUP0200208A3 (ko) |
IT (1) | IT1307846B1 (ko) |
MX (1) | MXPA01009025A (ko) |
PL (1) | PL353169A1 (ko) |
SK (1) | SK12802001A3 (ko) |
TR (1) | TR200102584T2 (ko) |
UA (1) | UA69446C2 (ko) |
WO (1) | WO2000053615A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006124720A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | The Ohio State University Research Foundation | Multidrug resistant anticancer anthracyclines |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1999
- 1999-03-09 IT IT1999FI000043A patent/IT1307846B1/it active
-
2000
- 2000-03-08 JP JP2000604050A patent/JP2002539133A/ja active Pending
- 2000-03-08 AU AU35545/00A patent/AU3554500A/en not_active Abandoned
- 2000-03-08 KR KR1020017011178A patent/KR20010105368A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 WO PCT/EP2000/002006 patent/WO2000053615A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 CA CA002366675A patent/CA2366675A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-08 SK SK1280-2001A patent/SK12802001A3/sk unknown
- 2000-03-08 US US09/914,987 patent/US6653289B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 EE EEP200100474A patent/EE200100474A/xx unknown
- 2000-03-08 EA EA200100953A patent/EA003455B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 PL PL00353169A patent/PL353169A1/xx unknown
- 2000-03-08 CZ CZ20013228A patent/CZ296359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 HU HU0200208A patent/HUP0200208A3/hu unknown
- 2000-03-08 BR BR0008798-0A patent/BR0008798A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 EP EP00914117A patent/EP1169327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-08 AT AT00914117T patent/ATE311398T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 MX MXPA01009025A patent/MXPA01009025A/es unknown
- 2000-03-08 DE DE60024428T patent/DE60024428D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-08 CN CNB008046808A patent/CN1150201C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 TR TR2001/02584T patent/TR200102584T2/xx unknown
- 2000-03-09 AR ARP000101041A patent/AR042571A1/es unknown
- 2000-08-03 UA UA2001106843A patent/UA69446C2/uk unknown
-
2001
- 2001-09-05 BG BG105881A patent/BG105881A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200100953A1 (ru) | 2002-02-28 |
HUP0200208A2 (hu) | 2002-05-29 |
AU3554500A (en) | 2000-09-28 |
EP1169327B1 (en) | 2005-11-30 |
HUP0200208A3 (en) | 2003-08-28 |
TR200102584T2 (tr) | 2002-03-21 |
BG105881A (bg) | 2002-06-28 |
ATE311398T1 (de) | 2005-12-15 |
BR0008798A (pt) | 2001-12-26 |
CA2366675A1 (en) | 2000-09-14 |
EP1169327A1 (en) | 2002-01-09 |
EA003455B1 (ru) | 2003-06-26 |
JP2002539133A (ja) | 2002-11-19 |
AR042571A1 (es) | 2005-06-29 |
CZ20013228A3 (cs) | 2002-02-13 |
IT1307846B1 (it) | 2001-11-19 |
ITFI990043A0 (it) | 1999-03-09 |
CN1150201C (zh) | 2004-05-19 |
SK12802001A3 (sk) | 2002-01-07 |
MXPA01009025A (es) | 2002-10-23 |
EE200100474A (et) | 2002-12-16 |
CN1343214A (zh) | 2002-04-03 |
ITFI990043A1 (it) | 2000-09-09 |
UA69446C2 (uk) | 2004-09-15 |
WO2000053615A1 (en) | 2000-09-14 |
US6653289B1 (en) | 2003-11-25 |
DE60024428D1 (de) | 2006-01-05 |
CZ296359B6 (cs) | 2006-02-15 |
PL353169A1 (en) | 2003-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
KR20010105368A (ko) | 안트라사이클린의 l-아라비노-이당류, 그의 제조방법, 및이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US5801152A (en) | Antracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
JP4615712B2 (ja) | 5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法 | |
CA1312598C (en) | 4-demethoxy anthracycline derivatives | |
US4870058A (en) | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
US4772688A (en) | 14-acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
CA2173158C (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6328436B2 (ko) | ||
HU186860B (en) | Process for preparing new anthracyline glycoside new 4'-iodo-derivatives | |
HU193879B (en) | Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
SI8210860A8 (sl) | Postopek za pripravo 4’-jodo derivatov antraciklinskih glikozidov |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |