UA69446C2 - L-арабінодисахариди антрациклінів, способи їх одержання та фармацевтичні композиції, що містять ці речовини - Google Patents

Abstract

Винахід стосується сполук загальної формули (І), їх фармацевтично прийнятних солей, способів їх одержання і фармацевтичних композицій, які містять ці речовини (І).

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується сполук загальної формули (І) й г. 70 в) оно

В що но 4 тк () та їх фармацевтично прийнятних солей, які мають протиракові властивості, де

К є ОН;

Ку є Н або ОН;

Е» є Н або ОН, або МН». сч

Цей винахід стосується також способів одержання згаданих сполук, їх фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних композицій, які містять ці речовини. (о)

Даунорубіцин і доксорубіцин є визнаними протираковими лікарськими засобами, які на сьогодні застосовуються в клінічній практиці для лікування різноманітних компактних пухлин та лейкемії (Аркамон (Р.

Агсатопе, іп: "Сохогибісіп: Апіісапсег Апііріоїісв", Асадетіс Ргезв, М.У., 1981). с

Проте відомо, що сильні побічні ефекти (в першу чергу хронічна кардіотоксичність і, по-друге, гостра мієлосупресія), спричинені згаданими антибіотиками та іншими антрациклінами, використовуваними на цей час, «І обмежують застосування цих засобів для багатьох пацієнтів, які в іншому разі могли б отримати полегшення при - такому лікуванні. Дійсно, згадані побічні ефекти обмежують максимальну припустиму дозу і число циклів лікування. (22)

Тому існує нагальна потреба в надходженні у продаж лікарських засобів, які проявляли б високу с селективність інгібування розвитку уражених клітин відносно здорових клітин і характеризувалися б зниженою кардіотоксичністю, що забезпечило б можливість їх вживання у підвищених дозах, а також досягнення підвищених терапевтичних індексів.

Метою цього винаходу є запропонувати нові протиракові лікарські засоби, зокрема, аналоги антрациклінів, в « 40. ЯКИХ вуглеводний фрагмент складається з дисахаридного залишку. -в

Як правило, у відомих природних або синтетичних антрациклінах, які мають протиракову активність, що с містять два або більше вуглеводних залишків, цукор, безпосередньо приєднаний до агліконового фрагмента, :з» завжди містить вільну або заміщену аміногрупу.

Недавня заявка (МУО 95/09173) стосується антрациклінів із дисахаридним залишком, в яких цукор, безпосередньо приєднаний до агліконового фрагмента, ніколи не містить аміногруп. о Антрацикліни, які є предметом цього винаходу, завжди містять в дисахаридному Фрагменті І -арабінову групу або її амінопохідну, і ця арабінова група завжди стоїть у положенні, найбільш віддаленому від зв'язку з се) агліконовим фрагментом. їз Крім того, на відміну від найбільш активних антрациклінів, які містять два або більше вуглеводних залишків, цукор, безпосередньо приєднаний до агліконового фрагмента, ніколи не містить аміногрупи. т» Для полегшення розуміння слід зазначити, що в цьому винаході всі замісники при дисахаридному фрагменті,

Ф означені в заявці МО 95/09173 як К з, К; і К5, стоять в екваторіальному положенні, і група, означена в зазначеній заявці як К 5, завжди є гідроксильна група. Екваторіальне розташування гідроксильної групи в положенні 4 другого залишку цукру в сполуках загальної формули (І) має особливо важливе значення для цього ВиНаходу.

Несподівано було виявлено, що антрацикліни згідно з цим винаходом характеризуються підвищеною (Ф) протираковою активністю й селективністю, а також зниженою кардіотоксичністю в порівнянні з дисахаридами г антрациклінів, описаними в заявці М/УО 95/09173, які містять в положенні 4 другого залишку цукру аксіально розташовану гідроксильну групу |дивись загальну формулу (ІМ). Не можна було очікувати, що зниження во кардіотоксичності залежить виключно від присутності згаданої гідроксильної групи у вуглеводному залишку.

Сполуками згідно з цим винаходом є сполуки вищенаведеної загальної формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, де К, К; Ко відповідають вищенаведеним означенням.

Винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять вищезгадані сполуки або їх солі фармацевтично прийнятних кислот, причому перевага віддається хлористоводневій кислоті. в5 Особлива перевага віддається таким сполукам: а)

7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-аміно- о-І -арабіно-гексопіранозил)- о-І -ліксо-гексопіранозил/|-4-деметок си-доксорубіцинон-гідрохлорид (К-КІ-ОН, Ко-МН»);

Б) 850007-0-(2,3,6-тридеокси-4-0-(2,3,6-трвдеокси-3-аміно- о-І -арабіно-гексопіранозил)- о-І -ліксо-гексопіранозил|-4-деме токси-доксорубіцинон-гідрохлорид (К-ОН, К./-Н, Ко-МН»); с) 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,6-дидеокси- о-І -арабіно-гексопіранозил)- о-І -ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксору біцинон-гідрохлорид (К-К.-Ко-ОН); 10 а) 7-0-(2,3,6-тридеокси-4-0-(2,6-дидеокси- о-І -арабіно-гексопіранозил)- о-І -ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксо рубіцинон-гідрохлорид (К-К»-ОН, К.-Н).

Сполуки загальної формули (І) можна одержати на основі способу, який складається з таких стадій: а) конденсація сполуки формули (ІІ) 15 9) он в) во сн

СН

Ї І

5; он Он 20

НІ в ' якій Кз є група ОК,, де Ку є група захисту спиртової функціональної групи; перевага віддається групам, обраним із таких груп: ацетил, хлорацетил, диметил-трет-бутилсиліл і пара-метоксифенілдифенілметил, зі сполукою формули (ПІ) х с 25 о (Се) « « (НО) І Фу де Кь є Н або захищена група -ОН, при цьому перевага віддається пара-нітробензоату або адлілоксикарбонату; Ке є група Н або захищена група -ОН, при цьому перевага віддається пара-нітробензоату ісе) або алілоксикарбонату, або захищена група МНо, при цьому перевага віддається трифторацетаміду або алілкарбоксаміду; К; є захищена група -ОН, при цьому перевага віддається пара-нітробензоату або алілоксикарбонату; і Х є група, здатна утворювати в умовах конденсації стабільний карбокатіон, який може « зв'язуватися з гідроксильною групою в положенні С-7 сполуки формули (Ії), при цьому згадану групу Х зручно - обирати з-поміж груп, які використовують при реакції глікозидування, наприклад, галоїд, як-от хлор або бром с (перевага віддається хлору), або пара-нітробензоїлоксигрупа або тіофеніл чи тіоетил (перевага віддається "з тіофенілу). Таким чином одержують сполуки формули (ІМ) щі о он о

Я сНоВ. 5 вості (о) | Н о он с (в)

ЧК»

Кв їз 50 42) в (М) де Кз, Кв, Кв, К7 відповідають вищенаведеним означенням; о Б) одна або кілька реакцій відщеплення груп захисту функцій ОН та/або МН 5 від сполук формули (ІМ) з одержанням сполук формули (І), де К, Ку Ко» відповідають вищенаведеним означенням; іме) с) можливе перетворення вищезгаданих глікозидів формули (І) у фармацевтично прийнятну сіль, переважно у гідрохлорид. 60 Умови реакції глікозидування сполуки формули (ІІ) сполукою формули (Ії) для одержання сполуки формули (ІМ) можна варіювати залежно від типу замісників, присутніх у сполуках формули (ПП).

В альтернативному варіанті, в разі бажання, глікозиди антрациклінів формули (І), де К., Ко відповідають вищенаведеним означенням, а К є група ОН, можна одержати із глікозидів формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де К., Ко відповідають вищенаведеним означенням, а К є Н, шляхом бромування атома 65 вуглецю в положенні 14 бромом у хлороформі з подальшим гідролізом одержаної 14-бромпохідної форміатом натрію при температурі приміщення протягом 48год.

Послідовність реакцій для одержання сполук загальної формули (І) виконують за методиками, вже описаними в літературі |дивись, наприклад, заявку УМО 95/09173)| і, отже, відомими в техніці.

Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

Згідно з цим винаходом терапевтично ефективну дозу сполуки формули (І) поєднують з інертним носієм.

Композиції можна виготовляти звичайними способами з використанням відомих носіїв.

Заявлені сполуки корисні для терапевтичного лікування людей та інших ссавців. Зокрема, згадані сполуки є 7/0 ефективними протираковими агентами при вживанні в терапевтично ефективних дозах.

Активність типової сполуки формули (І) оцінювали шляхом зіставлення її цитотоксичності іп мйго з цитотоксичністю 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-аміно- о-І -ліксо-гексопіранозил)- о-І -ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси- доксорубіцинон-гідрохлориду загальної формули (М) пт Ї чесне о (| йне ю с ке 1 о

І) (К8-Н, Ко-Кіо-КІ120ОН, К/1-МН»), описаної в заявці МУО 95/09173, відносно клітин ліній Н4б6О (карцинома легені) та СІ С-4 (мікрокарцинома легені). (Се)

Одержані результати представлені в Таблиці 1, де подано концентрацію (в наномолях), необхідну для « досягнення 5095-ного інгібування росту уражених клітин після 24год дії лікарського засобу (ІС во, НМ), стосовно до сполуки (а) ж 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-аміно- о-І -арабіно-гексопіранозил)- о-І -ліксо-гексопіранозил/|-4-деметок о си-доксорубіцинон-гідрохлориду (сполука формули (І), К-К.-ОН, Ко-МН»): (Се) ши /навогесся « в ло м н- с а Активність сполуки (Іа) в зіставленні з активністю сполуки (М) визначали також іп мімо на клітинах лінії "» пухлини людини (мікроцитома легені І С-4), імплантованих підшкірно оголеним мишам, після введення б мг/кг лікарського засобу через кожні 3-4 дні протягом 5 циклів лікування.

Отримані результати показано в Таблиці 2, де подано характеристики інгібування маси пухлини (ТУМІОб), (о) визначені через 7-10 діб після останнього лікування, і показник швидкості лізису клітин (СК) у тварин, які со одержували лікування, визначений за формулою Т-С/ОТ х 3,32, де Т і С є кількість діб, за яку пухлини у тварин, які одержували лікування (Т), і у контрольних тварин (С) досягали значущої маси, фіксованої у кожному г» досліді. т

Ф нн 00 (одноразова сумарна (300мг) 6 рю во ом о ла | в 1 зо | з км Доведено, що сполуки формули (І) виявляють меншу кардіотоксичність, ніж сполуки формули (М).

Кардіотоксичність було визначено шляхом електрокардіографічного аналізу параметрів бат, зат і ОК5З через З бо доби, 4 тижні та 13 тижнів після останнього лікування. Ці параметри можна пов'язати з кардіотоксичністю, як описано в ..). Рпагтасої. Мей. 16, 251 (1986); У. Сагаіомазс. Рпагтасої). 6, 186 (1984); Титогі 72, 323 (1986).

Результати, одержані для сполуки (Іа), 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-аміно- о-І -арабіно-гексопіранозил)- о, -І-ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксорубіцинон-гідрохлориду (сполука формули (І), К-К./-ОН, Ко-МН»), 65 представлено в таблиці 3.

нн ет

Тривалстьсятм 001

Тривалість ваті 01 о

Тривалістьсяв(мО 11

Папуа ове м 11

Подані нижче приклади більш детально ілюструють винахід.

Приклад 1 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-аміно- ох-І -арабіно-гексо-піранозил)- о, с -ІЇ -ліксо-гексопіранозил)|-4-деметокси-доксорубіцинон-гідрохлорид (сполука формули (І), К-К/:ОН, Ко-МН») о

Суміш захищеного 4-деметокси-доксорубіцинону (сполука формули (І), К3-:ОК., де Ку; є ацетил) (210мг,

О,бммоль) і 2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-4-О-алілоксикарбонат-3-алілкарбоксамід- о-І -арабіно-гексо-піранозил)-3-О-ал ілоксикарбонат-о-І -ліксо-гексопіранозил-"ори-нітробензоату (сполука формули (ІІ), Кр-К-алілоксикарбонат, о

Ке-:алілкарбоксамід, Х-пара-нітробензоїлоксигрупа) (407мг, О,бммоль) у Збмл хлористого метилену і 12мл «Ж етилового ефіру при температурі -20"С обробляли у присутності молекулярних сит 201мл (0,9ммоль) триметилсилілфторметан-сульфонату. Реакційну суміш залишали для перемішування протягом год, З розбавляли хлористим метиленом, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і випаровували до Ге»! сухого залишку. Залишок хроматографували на силікагелі (елюент хлористий метилен-етанол, 96/4). Одержано 220мг захищеного і-й 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-4-О-алілоксикарбонат-3-алілкарбоксамід- с-І -арабіно-гексопіранозил)-3-

О-алілоксикарбонат-о/-І -ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксорубіцинон-гідрохлориду (сполука формули (ІМ),

К3-тОК,, де К, є ацетил, К5-КУ-алілоксикарбонат, Ко-алілкарбоксамід). «

Розчин захищеного глікозиду - сполуки формули (ІМ) - (К3-ОК,, де Ку є ацетил, К5-К7алілоксикарбонат, - с В алілкарбоксамід) (215мг, 0,23ммоль) у хлористому метилені (5мл) і метанолі (1Омл) обробляли протягом год :з» при -107С 0,5М розчином карбонату калію (0,7мл). Нейтралізували реакційну суміш 0,1М хлористоводневою кислотою, розбавляли хлористим метиленом, промивали насиченим розчином хлористого натрію і випаровували до сухого залишку. Залишок розділяли препаративною рідинною хроматографією високої ефективності (колонка б 15 Метгск КР-18, елюент: вода ж 0,195 трифтороцтової кислоти - 6095, ацетонітрил ж 0,195 трифтороцтової кислоти -40905). Фракції елюату розбавляли етилацетатом і обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію. Відділену (Се) органічну фазу промивали водою і концентрували у вакуумі. Одержано 144мг їз 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-4-О-алілоксикарбонат-3-алілкарбоксамід- о, -І-арабіно-гексо-піранозил)-3-О-алілоксикарбонат- ф-І -ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксорубіцинону ї- 7о (сполука формули (ІМ), К3-:ОН, К5- К-алілоксикарбонат, Ко-алілкарбоксамід).

Ф Розчин захищеного глікозиду - сполуки формули (ІМ) - (К3-ОН, Кь- К,-алілоксикарбонат,

Ке-алілкарбоксамід) (14Омг, 0,15бммоль) у хлористому метилені (20мл) в темноті при температурі приміщення обробляли протягом 15бхв М,М-диметил-триметилсиліламіном (175мл, 1,1ммоль), триметилсилілацетатом (165мл, 1,1ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) (У9мг, О,08ммоль). Суміш розбавляли хлористим метиленом і промивали 2906-ним розчином хлористого натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і (Ф) концентрували у вакуумі. До залишку додавали водний розчин хлористоводневої кислоти (рН-З,75). Кислий

ГІ водний розчин промивали етилацетатом і сушили сублімаційним способом. Одержано 8Омг цільового продукту (сполуки формули (І), К-АК.-ОН, К»о-МН»). Вихід 7590. 60 7ТН-ЯМР (0М0О-ав), 4: 1,15 (9, ЗН, СНУ"); 1,2 (4, ЗН, СНуа); 1,6-1,85 (т, ЗН, Н-2 ах, Н-2 ед та Н-2" ед); 2,1 (т, ЗН, Н-8 ах, Н-8 ед та Н-2" ех); 3,0 (Б, ЗН, Н-10 ах, Н-10 ед та Н-4"); 3,25 (т, 1Н, Н-3"); 3,6 (Бвв, 1Н, нН-4); 3,85 (т, 1Н, Н-3); 4,15 (4, 1Н, Н-5)3; 4,2 (т, ЯН, Н-57; 4,6 (а, 2Н, Н-14); 4,65 (а, 1Н, ОН-3); 4,85 (Б ЯН, ОН-14); 4,95 (рев, 1Н, Н-173; 5,0 (рве, ЯН, Н-7); 5,3 (а, 1Н, Н-Т); 5,5 (в, ІН, ОН-9); 5,6 (а, 1Н, ОН-4"); 8,0 та 8,3 (два т, 4Н, ароматичний). 65 Нижчезазначені сполуки формули (І) одержано аналогічним методом, який оснований на глікозидуванні, відщепленні груп захисту і утворенні гідрохлориду як кінцевого продукту.

Приклад 2 7-0-(2,3,6-тридеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-аміно- о-І -арабіно-гексо-піранозил)- о; -І-ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксорубіцинон-гідрохлорид (К-ОН, К.-Н, Ко-МН»)

Одержано конденсацією захищеного 4-деметокси-доксорубіцинону (сполука формули (ІІ), К3з-ОК,, де Ка є ацетил) з 2,3,6-тридеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-4-О-алілоксикарбонат-3-алілкарбоксамід- о-і -арабіно-гексо-піранозил)- о, -І-ліксо-гексопіранозил-"йра-нітробензоатом (сполука формули (ПІ, КБІН, Ке-алілкарбоксамід,

К-алілоксикарбонат, Х-пара-нітробензоїлоксигрупа). "Н-ЯМР (ОМ8О-йв), а: 1,1 (4, ЗН, СНа"); 1,15 (4, ЗН, СНа); 1,45-1,9 (т, 5Н, Н-2 ах, Н-2' ед, Н-2" ед,

Н-У еа); 2,1-2,25 (т, ЗН, Н-8 ах, Н-8 ед та Н-2 ах); 3,0 (в, 2Н, Н-10 ах та Н-10 еад); 3,15 (т, 1Н, Н-4); 3,25 (т, 1Н, Н-3"); 3,55 (в, ІН, Н-4); 3,65 (т, 1Н, Н-5"); 4,15 (ад, 1Н, Н-5); 4,65 (й, 2Н, Н-14); 4,8 (ї, 1Н, ОН-14); 4,85 (рве, ЯН, Н-173; 5,0 (р85, ЯН, Н-7); 5,25 (в, 1Н, Н-1); 5,5 (в, ІН, ОН-9); 5,65 (а, тн,

ОН-4"); 8,0 (два т, 4Н, ароматичний).

Приклад З 7-0-(2,6-дидеокси-4-0-(2,6-дидеокси- оу-І -арабіно-гексо-піранозил)- о, -І-ліксо-гексопіранозил|-4-деметокси-доксорубіцинон-гідрохлорид. (К-КІ-Ко-ОН)

Одержано конденсацією захищеного 4-деметокси-доксорубіцинону (сполука формули (І), К3-ОКа, де Ку є ацетил) з 2,6-дидеокси-4-0-(2,6-дидеокси-3,4-ди-О-алілоксикарбонат- о-І -арабіно-гексопіранозил)-3-О-аліл-оксикарбонат- со, -І-ліксо-гексопіранозил-пара-нітробензоатом (сполука формули (ПІ, Кв-Кв-КО- алілоксикарбонат,

Х-пара-нітробензоїлоксигрупа). "Н-ЯМР (ОМ5О-дв), 4: 1,05 (а, ЗН, СНа"); 1,15 (4, ЗН, СНа); 1,4-1,8 (т, ЗН, Н-2' ах, Н-2 ед, Н-2" е»д); 1,95-2,25 (т, ЗН, Н-8 ах, Н-8 ед та Н-2" ах); 3,0 (66, 2Н, Н-10 ах Н-10 ед); 3,4 (т, 1Н, Н-4"); 3,5 (в, 1Н, с 29 Н-); 3,65 (т, ЯН, Н-3"); 3,75 (т, 71Н, Н-3)3; 3,95 (т, 71Н, Н-5"); 4,1 (д, їн, Н-5); 44 (а, їн, ОоНн-3); (У 4,55 (а, 2Н, Н-14); 4,70 (а, їн, ОН-37У; 4,8 (ї, 1Н, ОН-14); 4,85 (р5, ЯН, Н-"); 4,85 (а, 1нН, ОН-4"); 4,95 (р5, 1Н, Н-7); 5,25 (ва, 1Н, Н-1; 5,4 (5, ІН, ОН-9); 8,0 та 8,3 (два т, 4Н, ароматичний). (Се)

Claims (7)

Формула винаходу «

1. І-арабінодисахариди антрациклінів загальної формули (І) З Ф он с) () Ф І | - (Се) що он Фе « Е ші с о он б ;» (22) Кі в Її щ» їз 50 но с 4 2 та їх фармацевтично прийнятні солі, де Кк- он; і) Ку - Н або ОН; ко Р» - Н або ОН, або МН».

2. Сполуки формули (І) за п. 1, які входять у групу, яка складається з таких сполук: 60 ї) 7-0-(2,6-дидеокси-4-О-(2,3,6-тридеоксі-3-аміно- - -І -арабіногексопіранозил)- У -І -ліксогексопіранозил|-4-деметокс идоксорубіцинонгідрохлорид (К-К.І-ОН, Ко-МН»); її) 7-0-І(2,3,6-тридеокси-4-0О-(2,3,6-тридеоксі-3-аміно- У -І| -арабіногексопіранозил)- -| -ліксогексопіранозил|-4-демет 65 оксидоксорубіцинонгідрохлорид (К-ОН, К.-Н, Ко-МН»); іїї)

7-0-(2,6-дидеокси-4-О-(2,6-дидеоксі- Є -І -арабіногексопіранозил)- 7 -| -ліксогексопіранозил|-4-деметоксидоксорубі цинонгідрохлорид (К-К1-К.о-ОН); їм) 7-0-І(2,3,6-тридеокси-4-О-(2,6-дидеоксі- У -І -арабіногексопіранозил)- - -І -ліксогексопіранозил|-4-деметоксидоксор убіцинонгідрохлорид (К-К»-ОН, К.-Н).

3. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) (З Он (З ;() й | Ї в т, Е о Он о т т. с о но Мк Я де Кк- он; (Се) ві-Ннабоон; «т Е» - Н або ОН, або МН», або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає стадії, на яких здійснюють: в ї) конденсацію сполуки формули (ІЇ) Ге»! ; (ПІ о ОН о; що (се) я СНК»з « як ші с з щ І Е , 5 Он Он де Кз - група ОК,у, де Ку - група захисту спиртової функціональної групи, вибрана з таких груп: ацетил, диметилтретбутилсиліл або параметоксифенілдифенілметил,

Ме. зі сполукою формули (І) се) ДЯ ; (І) щ» їз 50 42) Ф) іме) 60 де Кб» - Н або захищена група -ОН; КК»; - група Н, або захищена група -ОН, або захищена група МН»; К7 - захищена група -ОН; і Х - група, вибрана з таких груп: галоїд, паранітробензоїлоксигрупа або тіофеніл, з одержанням сполук формули (ІМ): б5

Ї Фін О ; (М) тн он Ф он б Ко Кк 5 де Кз, Кв, Кв, К7 відповідають вищенаведеним визначенням; ії) одну або кілька реакцій відщеплення груп захисту функцій ОН та/або МН 5 від сполук формули (ІМ) з одержанням сполук формули (І), де К, Ку, К» відповідають вищенаведеним визначенням; ії) за необхідності - перетворення сполук формули (І) у фармацевтично прийнятну сіль. Га

4. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, де Ку і Ко відповідають вищенаведеним визначенням, а К - о група ОН, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, який включає стадії, на яких здійснюють: Ї) бромування атома вуглецю в положенні 14 сполук формули (І) або їхніх фармацевтично прийнятних солей, де К. і К» відповідають вищенаведеним визначенням, а К - Н; її) гідроліз одержаних 14-бромпохідних з одержанням сполук формули (І) де К 4 і Ко відповідають «о вищенаведеним визначенням, а К - група ОН.

5. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку загальної М формули (І) за будь-яким із пп. 1, 2 або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із фармацевтично прийнятним «І розріджувачем або носієм.

6. Активний інгредієнт для фармацевтичної композиції, який є сполукою за будь-яким із пп. 1, 2 або її о фармацевтично прийнятною сіллю. Ге)

7. Активний інгредієнт для фармацевтичної композиції за п. б, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція є протираковим засобом. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і-й с науки України. . и? (22) се) щ» щ» 42) Ф) іме) 60 б5