MXPA01009025A - L-arabino-disacaridos de antraciclinas, proceso para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula general (I), las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los procesos para su preparacion, y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

L-ARABINO-DISACARIDOS DE ANTRACICLINAS , PROCESO PARA SU PREPARACIÓN, Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Campo de la invención La presente invención se relaciona a los compuestos de la fórmula general (I) ) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales tienen propiedades anticáncer, donde R es OH; Ri es H o OH; R2 es H o OH o NH2. La presente invención se refiere también a los procesos para la preparación de los compuestos, sus sales REF: 132169 -»__. * i . -i farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Técnica anterior La daunorubicina y doxorubicina son fármacos anticáncer establecidos actualmente usados en la práctica clínica para el tratamiento de una variedad de tumores sólidos y leucemia (F. Arcamone en "Doxorubicin: Anticancer Antibiotics", Academic Press, N.Y., 1981). Es conocido sin embargo que los efectos laterales severos (primero que todo, la cardiotoxicidad crónica y secundariamente la mielosupresión aguda) provocados por los antibióticos y las otras antraciclinas usadas en la presente imponen límites en el uso de los mismos en un gran número de pacientes quienes, de otra forma, pueden beneficiarse del tratamiento. Tales efectos laterales, de hecho, fijan un límite a la dosis administrable máxima y al número de ciclos de tratamiento. Por lo tanto, hay una necesidad urgente para que se introduzcan en el mercado fármacos altamente selectivos en su acción inhibitoria contra la proliferación de células enfermas con respecto a unas normales, y caracterizados por una baja cardiotoxicidad, lo cual puede permitir su uso en dosis altas así como también el logro de índices terapéuticos incrementados. ....... -..-j - -íÁ-J-i ,.

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos fármacos anticáncer, en particular análogos de antraciclina, en los cuales la porción de carbohidrato consiste de un residuo disacárido. En general, en las antraciclinas naturales o sintéticas con actividad anticáncer, las cuales contienen dos o más residuos de carbohidratos, el azúcar enlazado directamente a la aglicona contiene siempre un grupo amino libre o substituido. Una invención industrial reciente (WO 95/09173) se refiere a las antraciclinas con un residuo disacárido, en el cual el azúcar enlazado directamente a la aglicona nunca contiene grupos amino. Descripción detallada de la invención Las antraciclinas las cuales son el objeto de la presente invención contienen siempre un grupo L-arabino, o un derivado amino del mismo, en la porción de disacárido, y el grupo arabino es siempre el azúcar adicional a partir del enlace de la aglicona. Adicionalmente, a diferencia de las antraciclinas más activas que contienen dos o más residuos de carbohidratos, el azúcar enlazado directamente a la aglicona nunca contiene un grupo amino. Para facilidad de entendimiento, hay que hacer notar que en la presente invención los substituyentes del grupo disacárido, definido en WO 95/09173 como R3, R. y R5. están todos en posición ecuatorial y el grupo definido en la misma como R5 es siempre un grupo hidróxilo. La posición ecuatorial del grupo hidróxilo en la posición 4 en el segundo azúcar de los compuestos de la fórmula general (I) tiene importancia particular en la presente invención. Se ha descubierto sorprendentemente que, comparados con los disacáridos de antraciclina descritos en WO 95/09173, los cuales contienen el grupo hidróxilo en la posición 4 en el segundo azúcar en la posición axial [véase la fórmula general (I)], las antraciclinas de la presente invención se caracterizan por una actividad y selectividad anticáncer superior así como también por una cardiotoxicidad inferior. No puede esperarse que la disminución en la cardiotoxicidad dependa exclusivamente de la presencia del grupo hidróxilo en el residuo de carbohidrato . Los compuestos de la presente invención son los compuestos de la fórmula general (I) , como se reporta anteriormente, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los cuales R, Ri, R2 son como se describe anteriormente. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, preferentemente el ácido clorhídrico . Son particularmente preferidos los siguientes compuestos: (i) clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6- tr?deoxi-3-amino-a-L-arabino-hhexopiranos?l ) -a-L- lixo-hexopiranosil] -4-démetoxi-doxorubicinona (ii) clorhidrato de 7-0- [2, 3, 6-trideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-amino-a-L-arabino-hexopiranos?l) - a-L-liso-hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=OH, R_=H, R2=NH2); (íii) clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 6- dideoxi-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo- hexopiranosil] -4-démetoxi-doxorubícmona (R=R:=R2=0H) ; (ív) clorhidrato de 7-0- [2, 3, 6-trideox?-4-0- (2, 6-dideoxi-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo- hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=R2=0H, R?=H) . Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados en la base de un proceso que consiste en las siguientes etapas: _.«_. Á .i -i.A a) condensación de un compuesto de la fórmula (II] (II) donde R3 es H o el grupo OR., en el cual R es un grupo protector para una función alcohólica, seleccionado preferentemente entre los grupos acetilo, cloroacetilo-, dimetilterbutilsililo, o p-metoxifenildifenilmetilo, con un compuesto de la fórmula (III) (lll) donde R5 es H o un grupo -OH protegido, preferentemente p-nitrobenzoato o aliloxicarbonato; R es un grupo H o un grupo -OH protegido, preferentemente p-nitrobenzoato o aliloxicarbonato o un grupo NH2 _.._..- * -E-t-t ti- í . protegido, preferentemente trifluoroacetamida o alilcarboxiamida; R7 es un grupo -OH protegido, preferentemente p-nitrobenzoato o aliloxicarbonato, y X es un grupo capaz de generar, bajo las condiciones de condensación, un carbo-catión estable que puede ser enlazado por si mismo a un grupo hidróxilo en la posición C-7 del compuesto de la fórmula (II), el grupo X se selecciona convenientemente entre los grupos usados en la reacción de glicosidación, por ejemplo, un halógeno tal como cloro o bromo, preferentemente cloro, o un grupo p-nitrobenzoiloxi o un grupo tiofenilo o tioetilo, preferentemente tiofenilo. Los compuestos de la Fórmula (IV) son obtenidos de esta forma: (IV) donde R3, R5, R6, R7 son como se define anteriormente; b) una o más reacciones de eliminación de los grupos HL iíA . ívM?i? . _-.-t .?-_-_-? protectores de las funciones OH y/o NH2 a partir de los compuestos de la fórmula (IV) para dar los compuestos de la fórmula (I), donde R, Ri, R2 son como se define anteriormente; c) conversión, si la hay, de los glicósidos mencionados anteriormente de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferentemente clorhidrato. Las condiciones de reacción para la glicosidación de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) para dar un compuesto de la fórmula (IV) puede variar dependiendo del tipo de substituyentes presentes en los compuestos de la fórmula (III). Alternativamente, si se desea, pueden ser preparados los glicósidos de antraciclina de la fórmula (I), donde Ri, R2 son como se define anteriormente, y R es un grupo OH, a partir de los glicósidos de la fórmula (I) o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_, R; son como se define anteriormente, y R es H, por brommación del carbono en la posición 14 con el bromo en cloroformo seguido por hidrólisis, en temperatura ambiente por 48 horas, de los derivados de 14-bromo resultantes con formato de sodio. Se lleva a cabo la secuencia de las reacciones _---_-_.-___.,_ dando los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo a los métodos ya descritos en la literatura (véase por ejemplo WO 95/09173) y, por lo tanto, son ya conocidas en la técnica . La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a la presente invención, se combina una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) con un portador inerte. Las composiciones pueden ser formulados por métodos convencionales usando portadores comunes . Los compuestos reclamados son útiles para el tratamiento terapéutico en humanos y otros mamíferos. En particular, los compuestos son agentes anticáncer efectivos cuando se administran en dosis terapéuticamente efectivas. Se evalúa la actividad de un compuesto representativo de la fórmula (I) al comparar su citotoxicidad in vitro con la citotoxicidad del compuesto clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-amino-oc-L-lixo-hexopiranosil) -a-L-lixo-hexopiranosil ] -4-demetoxi-doxorubicinona de la fórmula general (V) (R8=H, R9=R?o=Ri2=OH, Rn=NH2) descrito en la solicitud de patente WO 95/09173 en las líneas H460 (carcinoma pulmonar) y GLC-4 (microcarcinoma pulmonar) . Se muestran los resultados obtenidos en la Tabla 1, la cual reporta la concentración (en nmoles) necesaria para obtener una inhibición del 50% de las células enfermas crecidas después de una exposición de 24 horas al fármaco (IC50, nM) , con respecto al compuesto (la) clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-amino- --L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo-expiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (compuesto de la fórmula (I), R=R?=0H, R2=NH2) : Tabla 1 H460 GLC-4 V 14 55 la 10 11 Se evalúa también la actividad in vivo (la), comparada con aquella de (V) , en una línea de tumor humano implantada s.c. en ratones desnudos (microcitoma pulmonar GLC-4) después de la administración de 6 mg/kg de fármaco cada 3-4 días, por 5 ciclos de tratamiento. Se muestran los resultados obtenidos en la Tabla 2, la cual reporta la Inhibición de peso tumoral % (TWI% determinada 7-10 días después del último tratamiento) y la muerte celular log [LCK en animales tratados de acuerdo a la fórmula : T-C/DT x 3.32, donde T y C son los días que toman los tumores para alcanzar el peso significativo fijo en cada prueba, en animales tratados (T) y en controles ©] . Tabla 2 Compuesto Dosis TWI% (300 LCK sencilla total mg) (mg/kg) V 6 30 60 0 . 4 la 6 30 93 1 . 1 Los compuestos de la fórmu illaa ( I ) han probado ser menos cardiotóxicos que los compuestos de la fórmula (V) . Se determina su cardiotoxicidad por análisis electrocardiográfico de los parámetros tales como Qat, Sat y A k _&- á -?.. --. _--.-QRS, 3 días, 4 semanas y 13 semanas, respectivamente, después del último tratamiento. Tales parámetros pueden ser correlacionados con la cardiotoxicidad, como se describe en J. Pharmacol. Meth., 16, 251 (1986); J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 186 (1984); Tumori, 72, 323 (1986). Los resultados obtenidos con el compuesto (la), clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-am?no- -L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo-hexopiranosil }-4-demetoxi-doxorubicinona (compuesto de la fórmula R=R:=0H, R2=NH2) se ilustran en la tabla 3. Tabla 3 Control V la QaT duración (mseg) 3 días 28 35 30 4 semanas 30 42 31 13 semanas 30 47 34 Duración SaT (mseg) 3días 14 20 16 4 semanas 16 24 17 13 semanas 16 29 20 Duración QRS (mseg) 3 días 18 26 19 4 semanas 20 26 19 13 semanas 21 31 24 ,_ --- ? A ?? * Voltaje QRS /mvoltios) 3días 0.48 0 . 58 0 . 50 4 semanas 0.46 0 . 56 0 . 43 13 semanas 0.45 0 . 48 0 . 41 Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con más detalle. Ejemplo 1 Clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-amino-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo-hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (compuesto de la fórmula (I), R=R_=0H, R2=NH2) . Se trata una mezcla protegida de 4-demetoxi-doxorubicinona (compuesto de la fórmula (II), R3=0R. , donde R„=acetilo) (210 mg, 0.5 mmoles) y 2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-4-O-aliloxicarbonato-3-alilcarboxiamida-a-L-arabmo-hexopiranosil) -3-O-aliloxicarbonato-a-L-lixo-hexopiranosil-p-nitrobenzoato (compuesto de la fórmula (III), R5=R7=aliloxicarbonato, R6=alilcarboxiamida, X=p-nitrobenzoiloxi) (407 mg, 0.6 mmoles), en 36 ml de cloruro de metileno y 12 ml de etil éter, en la presencia de tamices moleculares a -20°C, con 201 ml (0.9 mmoles) de trimetilsililfluorometanosulfonato . Se permite agitar la mezcla de reacción por 1 hora, se diluye con cloruro de metileno, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se evapora a sequedad. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice (eluyente CH2Cl2-EtOH, 96/4) lo cual produce 220 mg del clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-4-0-aliloxicarbonato-3-alilcarboxiamida-a-L-arabino-hexopiranosil) -3-0-aliloxicarbonato-a-L-lixo-hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (compuesto de la fórmula (IV), R3=0R., donde R.=acetilo, R5=R7=aliloxicarbonato, R6=alilcarboxiamida) . Se trata una solución de glicósido protegido del compuesto de la fórmula (IV) (R3=OR., donde R.=acetilo, R5=R7=aliloxicarbonato, R6=aliloxicarboxiamida) , (215 mg, 0.23 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y metanol, 1 hora a -10°C con una solución de carbonato de potasio 0.5 M (0.7 ml) . Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 0.1 N, se diluye con cloruro de metileno, se lava con una solución de cloruro de sodio saturada y se evapora a sequedad. Se separa el residuo por HPLc preparativa (columna Merck RP-18, H20 + ácido trifluoroacético al 1%=60%, CHCN+ ácido trifluoroacético al 0.1% =40%). Se diluyen las fracciones con AcOEt y se tratan con una solución de bicarbonato de sodio saturado. Se lava la fase orgánica separada con agua y se concentra bajo vacío para producir 144 mg de 7-0- [2,6-dideoxi-4-0- (2, 3-6-trideoxi-4-0-aliloxicarbonato-3-alilcarboxiamida-a-L-arabino-hexopiranosil ) -3-0-aliloxicarbonato-a-L-lixo-hexopiranosil ] -4-démetoxi-doxorubicinona (compuesto de la fórmula (IV), R3=OH, R5=R-=alilloxicarbonato, R6=alilcarboxiamida) . Se trata una solución de glicósido protegido del compuesto de la fórrmula (IV) (R3=OH, R5=R7=alilox?carbonato, R6=alilcarboxiamida) (140 > g, 0.156 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) 15 min. en la oscuridad, a temperatura ambiente, con N,N-dimetil-trimetilsililamina (175, 1.1 mmoles), trimetilsililacetato (165 ml, 1.1 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (9 mg, 00.8 mmoles). Se diluye la mezcla con CH2CI2 y se lava con una solución de cloruro de sodio al 2%. Se seca la fase orgánicas en sulfato de sodio y se concentra bajo vacio. Se agrega el residuo con una solución de HCl acuoso (pH=3.75). Se lava la solución acuosa acida con AcOEt y se seca por congelación para dar 80 mg del producto deseado (el compuesto de la fórmula (I), R=R:=OH, R2=NH2) . Rendimiento 75%. 1H-NMR (DMSO-d6) , d: 1.15 (d, 3H, CH3") ; 1.2 (d, 3H, CH3'); 1.6-1.85 (m, 3H, H-2'ax. H- 2'eq y H-2" eq) ; 2.1 (m, 3H, H-8 ax, H-8 eq y H-2" ax) ; 3.0 (bb, 3H, H-10 ax, H-10 eq y H-4") ; 3.25 (m, 1H, H-3"); 3.6 (bs, 1H, H-4"); 3.85 (m, 1H, H-3'); 4.15 (q, 1H, H-5'); 4.2 (m, 1H, H-5"); 4.6 (d, 2H, H-14); 4.65 (d, 1H, OH-3'); 4.85 (t, 1H, OH-14); 4.95 (bs, 1H, H-l") ; 5.0 (bs, 1H, H-7); 5.3 (d, 1H, H-l'); 5.5 (s, 1H, OH-9); 5.6 (d, 1H, OH-4"); 8.0 y 8.3 (dos m, 4H, aromático). Se han obtenido los siguientes compuestos de la fórmula (I) por un procedimiento análogo en base a glicosidación, desprotección y formación del clorhidrato 5 final. Ejemplo 2 Clorhidrato de 7-0- [2, 3, 6-trideoxi-4-0- (2, 3, 6- trideoxi-3-amino-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo- hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=0H, Ri-H, 10 R2=NH2) , por condensación de 4-demetoxi-doxorubicinona protegido (el compuesto de la fórmula (II), R3=0R4, donde R.=acetilo) con 2, 3, 6-trideoxi-4-0- (2, 3, 6-tr?deoxi-4-0- alíloxicarbonato-3-a1i1carboxiamida-a-L-arabino- hexopiranosil) -a-L-lixo-hexopiranosil-p-nitrobenzoato (el 15 compuesto de la fórmula (III), Rs=H, R6=alilcarboxiamida, R7=aliloxicarbonato, X=p-nitrobenzoiloxi) . XH-NMR (DMSO-de), d: 1.1 (d, 3H, CH3") ; 1.15 (d, 3H, CH3'); 1.45-1.9 (m, 5H, H-2'ax. H-2'eq, H-2" eq H-3' eq) ; 2.1-2-25 (m, 3H, H-8 ax, H-8 eq y H-2" ax) ; 3.0 (s, 2H, 20 H-10 ax y H-10 eq) ; 3.15 (m, 1H, H-4") ; 3.25 (m, 1H, H-3" 3.55 (s, 1H, H-4"); 3.65(m, 1H, H-5") ; 4.15 (q, 1H, H-5' 4.65 (d, 2H, H-14); 4.8 (t, 1H, OH-14); 4.85 (bs, 1H, H-l" 5.0 (bs, 1H, H-7); 5.25 (s, 1H, H-l'); 5.5 (s, 1H, OH-9 5.65 (d, 1H, OH-4") ; 8.0 (dos m, 4H, aromático). ~ty**á?r~?~ *t" • tA._.t._jA.iAJ Ejemplo 3 Clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 6-dideoxi-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo-hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=R?=R2=0H) , por condensación de la 4-demetoxi-doxorubicinona protegida (compuesto de la fórmula (II), R3=0R4, donde R.=acetilo) con 2, 6-dideoxi-4-0- (2, 6-dideoxi-3, 4-di-O-aliloxicarbonato-a-L-arabino-hexopiranosil) -3-0-aliloxicarbonato-a-L-lixo-hexopiranosil-p-nitrobenzoato (compuesto de la fórmula (III), X=p-nitrobenzoiloxi) . :H-NMR (DMSO-de), d: 1.05 (d, 3H, CH3") ; 1.15 (d, 3H, CH3'); 1.4-1.80 (m, 3H, H-2'ax. H-2'eq, H-2" eq) ; 1.95-2.25 ( , 3H, H-8 ax, H-8 eq y H-2" ax) ; 3.0 (bb, 2H, H-10 ax y H-10 eq) ; 3.4 (m, 1H, H-4"); 3.5 (s, 1H, H-4") ; 3.65 (m, 1H, H-3"); 3.75 (m, 1H, H-3") ; 3.95 (m, 1H, H-5"); 4.1 (q, 1H, H-5'); 4.4 (d, 1H, H-3'); 4.55 (d, 2H, H-14); 4.70 (d, 1H, OH-3"); 4.8 (t, 1H, OH-14); 4.85 (bs, 1H, H-l"); 4.85 (d, 1H, OH-4") ; 4.95 (bs, 1H, H-7); 5.25 (bd, 1H, H-l"); 5.4 (s, 1H, OH-9) ; 8.0 y 8.3 (dos m, 4H, aromático). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general (I) (i) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque R es OH; R_ es H o OH; R2 es H o OH o NH2. 2. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, están caracterizados ->. yi.?,.i- -.i.:i porque están incluidos en el grupo que consiste de (i) clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6- trideoxi-3-amino-a-L-arabino-hexopiranosil ) -a-L-lixo- hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=R?=0H, R2=NH2) ; (ii) clorhidrato de 7-0- [2, 3, 6-trideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-amino-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L- liso-hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona - (R=0H, R_=H, R2=NH2); (iii) clorhidrato de 7-0- [2, 6-dideoxi-4-0- (2, 6- dideoxi-a-L-arabino-hexopiranosil ) -a-L-lixo- hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=R?=R2=0H) ; (iv) clorhidrato de 7-0- [2, 3, 6-trideoxi-4-0- (2, 6- dideoxi-a-L-arabino-hexopiranosil) -a-L-lixo- hexopiranosil] -4-demetoxi-doxorubicinona (R=R2=0H, R?=H) . 3. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) :
2. J-É-t-l-A----Í-----__- *?* caracterizados porque R es OH; Ri es H o OH; R2 es H o OH o NH2 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que consiste de las siguientes etapas: i) condensación de un compuesto de la fórmula (II) -,-Í-i-.,-. -i-i>.aá--Í.«.-».._ __a__jt____fa_a_ ^ _-. Á_-J¿._-." *»>* >-*« (ll) donde R es H o el grupo OR., en el cual R. es un grupo protector para una función alcohólica, seleccionado entre los grupos acetilo, dimetilterbutilsililo, o p-metoxifenildifenilmetilo, con un compuesto de la fórmula (III) (lll) donde R5 es H o un grupo -OH protegido; R6 es un grupo H o un grupo -OH protegido, o un grupo NH2 protegido; R es un grupo -OH protegido, y X es un grupo seleccionado entre los grupos halógeno o un grupo p- nitrobenzoiloxi o un grupo tiofenilo, dando compuestos de la Fórmula (IV) :
3. L-fc-át-feA-fa-t---- - -_-_-_-.-;--Í (IV) donde R3, R5, R6, R7 son como se define anteriormente; íi) una o más reacciones de eliminación de los grupos protectores de las funciones OH y/o NH2 a partir de los compuestos de la fórmula (IV) para dar los compuestos de la fórmula (I), donde R, Ri, R2 son como se define anteriormente; iii) conversión, si la hay, de los compuestos de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. 4. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 son como se define anteriormente y R es el grupo OH, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que consiste en las siguientes etapas : i) brominación del carbono en la posición 14 de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Ri y R son como se define anteriormente y R es H; ii) hidrólisis de los 14-bromo-derivados resultantes para dar los compuestos de la fórmula (I), donde Ri y R2 son como se define anteriormente y R es el grupo OH.
5. 5. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene como el ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
6. 6. Uso de compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque las composiciones farmacéuticas son agentes anticáncer.