KR880002461B1 - 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR880002461B1
KR880002461B1 KR1019830003323A KR830003323A KR880002461B1 KR 880002461 B1 KR880002461 B1 KR 880002461B1 KR 1019830003323 A KR1019830003323 A KR 1019830003323A KR 830003323 A KR830003323 A KR 830003323A KR 880002461 B1 KR880002461 B1 KR 880002461B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
morpholinyl
deamino
cyano
doxorubicin
dihydro
Prior art date
Application number
KR1019830003323A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840005443A (ko
Inventor
워커 모쉬 캐롤
로우텅 조지
매킨토쉬 액턴 에드워드
Original Assignee
에스.알.아이 인터내셔널
어번 하트 포비온
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스.알.아이 인터내셔널, 어번 하트 포비온 filed Critical 에스.알.아이 인터내셔널
Publication of KR840005443A publication Critical patent/KR840005443A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR880002461B1 publication Critical patent/KR880002461B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

내용 없음.

Description

몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 제암제로서 유용한 신규한 하기 일반식 (Ⅰ)의 몰폴리닐 다우노루비신 및 몰폴리닐 독소루비신 유도체 또는 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 다우노루비신 유도체의 경우에는 -CO-CH3또는 -CHOH-CH3이고, 독소루비신 유도체의 경우에는 -CO-CH2OH 또는 -CHOH-CH2OH이며, X는 O 또는 NH이고, A는 시아노 그롭(-C≡N) 및 수소로부터 선택되며 : 단, X가 O일 경우, A는 시아노 그룹이어야 하며, A가 수소이면, 이들 화합물은 산부가염으로 존재할 수 있다.
본 발명은 미합중국의 헬스 앤드 휴먼 서비스 디파트먼트 부설 국립 암 연구소의 연구 교부 번호 제CA 25711호 및 제CA 32250호 (National Cancer Institute Grant No. CA 32250 of the Departement of Health and Human Services of the United States of America)의연구 과정에서 발명된 것이다.
본 발명은 안트라싸이크린 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 제암제로 유용한 인트라싸이클린 독소루비신 및 다우노루비신의 유도체에 관한 것이다.
에프. 아르카몬 (F. Arcamone)등의 미합중국 특허 제3,590,028호에 기술 및 청구된 독소루비신(아드리아마이신)은 현재 사용되고 있는 항암제중 가장 유용한 신규의 항암제일 것이다. (다우노루비신과 같이) 독소루비신은 특히 여러 종류의 충실성 종양 및 백혈병의 주 치료제이다. 유감스럽게도 이와 같은 종양을 앓고 있는 많은 환자들이 아우노루비신 및 독소루비신에 대해 반응을 나타내지 못하거나 특정한 중증의 종양(결장암, 색소 세포종)을 앓고 있는 환자들은 아무도 반응을 나타내지 못하였다. 또한, 특정 환자에 있어서 장기 치료는 치명적일 수 있으며 돌이킬 수 없는 심장 장해를 유발한다. 따라서, 보다 반응속도가 양호하고, 반응 스펙트럼이 광범위하거나 심장독성을 감소시킬 수 있는 유도체의 필요성이 크게 대두되었다. 보다 효과적이고, 보다 독성이 적은 약을 광범위하게 추구하였으며, 이러한 것이 본 발명의 기본 목표이다. 마우스 백혈병 p388에 대해 3회 용량 처리 스케쥴(q 4d 5, 9, 13)에 따라 광범위하게 실시되는 시험에서 선별한 결과로부터 평가한 바에 의하면, 현재까지 가장 활성있는 신규한 유도체는 2가지의 친지방성 유도체(AD 32및 N, N-디벤질다우노루비신)인데, 이들은 현저히 고용량을 요하며, 안트라싸이클린 계열에 대한 1차 생물학적 표적물질이 DNA로 믿어지고 있음에도 불구하고 시험관내에서 DNA와 상호 작용하지 않는다. 대부분의 N-알킬 유도체가 마우스 백혈병 p388에 대해 제암작용이 있으나, 독소로비신 또는 다우노루비신과는 과히 다를 바 없다. 이들 유도체중 소수는 활성이 없다.
독소루비신 및 그의 안트라싸이클린 유도체에 대한 역사 및 선행기술의 대부분은 데이비드 더블류, 헨리(David W. Henry)에 의해 저술된 "아트리아마이신" [ACS Symposium Series, NO. 30, Cancer Chemotherapy, American Chemical Society, pp. 15-57(1976)] 및 페드리코 아르카몬(Federico Arcamone)에 의해 저술된 "독소루비신" [Academic Press 1981.]에 기술되어 있다. AD 32는 1977년 7월 12일자의 미합중국 특허 제4,035,566호에 기술되어 있다.
데이비드 더블류. 헨리(David W. Henty) 및 죠지 엘. 텅(George L. Tong)에 대해 1978년 8월 22일에 특허된 미합중국 특허 제4,109,076호에 5-이미노다우노루비신이 기술되어 있으며, 이는 본 발명의 양수인에게 양도되어 있다. 독소루비신 등가물은 에드워드 엠. 액턴(Edward M. Acton)과 죠지 엘. 텅(George L. Tong)에 의해 저술된 문헌 ["Synthesis and Preliminary Antitumor Evaluation of 5-lminodoxorubicin", J. Medicinal Chem., 24, 699 (1981)]에 기술되어 있다. 5-이미노다우노루비신은 활성은 증강되었으나 고용량을 요하는 반면, 5-이미노다우노루비신은 부작용이 적으면서 활성을 보유한다.
에드워드 엠. 액턴과 캐럴 더블류.모쉬(Carol W. Mosher)에게 1981년 11월 17일에 허여되어 본 발명의 양수인에게 양도된 미합중국 특허 제4,301,277호에 기술되어 있는 3'-데아미노-3'-(4-몰폴리닐) 다우노루비신은 독소루비신의 1/40 용량에서 활성이 있지만, T/C값은 거의 동일하다. (p 388에 대하여 166%대 160%). 이 화합물 및 그의 제법 및 특성은 또한 캐럴 더블류.모쉬(Carol W. Mosher), 헬렌 와이.유(Helen Y. Wu), 앨랜 엔. 후지와라(Allan N. Fujiwara) 및 에드워드 엠. 액턴(Edward M. Acton)에 의해 저술된 문헌["Enhanced Antitumor Properties of 3'-(4-Morpholinyl) and 3'-(4-Methoxy-1-Piperidiny1) Derivatives of 3'-Deaminodaunorubicin", J. Medicinal Chem. 25. pp. 18-24(1982)]에 기술되어 있다.
신규의 반합성 안트라싸이클린 유도체를 제조하는 일반적인 환원적 알킬화 방법은 지. 엘. 텅(G. L. Tong), 에이치. 와이. 유(H. Y. Wu), 티. 에이치. 스미드(T. H. Smith) 및 디. 더블유. 헨리(D. W. Henry)에 의해 저술된 문헌["Adriamycin Analogs. 3. Synthesis of N-Alkylated Anthracyclines With Enhanced Efficacy and Reduced Cardiotoxicity", J. Medicinal Chem., 22, pp. 912-918 (1979)]에 기술되어 있다.
이와 같은 선행기술의 주제를 참고로 본 명세서중에 상세히 기술하는 바이다.
본 발명 화합물의 제조방법은 공지된 하기 일반식 (Ⅱ)의 다우노루비신 및 독소루비신을 혼합한 수성의 극성 유기성 매질 중에서 알카리 금속 시아노보로하이드라이드와 같은 시아노보로하이드라이드염의 존재하에 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 적합한 전구체와 반응시키고, 생성된 목적 화합물을 공지된 방법으로 분리 및 정제시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00002
상기식에서 R은 -CO-CH3또는 -CO-CH2OH이다. 이들 화합물은 기존 항암제인 다우노루비신 및 독소루비신(아드리아마이신)과 관련되어, 이들 기존 항암제로부터 화학적 합성 및 유도화 방법으로 제조되고, 종양에 대한 활성 약품이다. 본 발명 화합물은 높은 제암 효능 및 저용량 투여의 2가지 이점을 겸비하는 것으로 보인다. 따라서, 이들은 지금까지 개발된 물질에 비해 심방독성과 같은 용량-관련 부작용이 감소된 높은 효과를 보장한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 이들 신규한 유도체를 함유하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 이미노다우노루비신 및 이미노독소루비신의 몰폴리닐 유도체 및 이들의 약제학적으로 무독한 염과 다우노루비신, 독소루비신, 이미노다우노루비신 및 이미노독소루비신의 시아노몰폴리닐 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 표 Ⅰ에 열거한다.
Figure kpo00003
이들중 5가지의 물질은 제암제로서 탁원한 활성을 가지기 때문에 바람직하다. 이들 5가지 제암제는 다음과 같다.
3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-독소루비신 : 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신 : 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신 : 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신 : 및 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노독소루비신, 전술한 5가지의 물질중 첫번째 것이 가장 바람직하다.
표 Ⅰ에 열거된 본 발명의 화합물 중 앞에서부터 4번째까지의 화합물은 표 Ⅰ에 제시된 유리 염기이거나 이들 염기의 약제학적으로 무독한 산부가염일 수 있다. 삼부가염은 물 및 물-알칸올 또는 물-알칸디올과 같은 수성 혼합 용매에 용해되는 이점을 제공한다. 이들 혼합 용매의 예로는 물-프로필렌 글리콜, 물-에탄올, 물-에틸렌 글리콜, 염수, 기타 여러가지의 수성 주사용 매질 등을 들 수 있다. 유리 염기는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름-메탄올 혼합 용매 등과 같은 극성이 적은 유기 용매에 용해된다. 이들은 현탁액으로도 사용할 수 있다.
이들 염은 유리 염기와 약제학적으로 무독한 산과의 산부가 생성물이다. "약제학적으로 무독한 " 산은 무독성이며, 일반적으로 약제학적 생성물에 사용된다. 이들 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 카복실산(예 : 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말산, 하이드록시말레산, 타르타르산, 시트르산 살리실산) 및 유기 설폰산(예 : 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)과 같은 유기산을 들 수 있다. 2가지 또는 그 이상의 산의 혼합물을 1가지 또는 그 이상의 유리 염기와 1가지 또는 그 이상의 산부가염의 혼합물로서 사용할 수 있다. 염산 및 브롬화수소 산부가염은 간편하고, 용해성이 좋으므로 바람직하다.
전술한 바와 같이, 이들 화합물은 유도체로서도 존재할 수 있다. 이들 유도체는 본 발명 화합물의 용해도를 중지시키거나, 다른 물질적 성질을 변화시키기 위해 제조한다. 이들 화합물은 후술하는 일반적 경로에 의해 제조할 수 있다.
처음에, 시판되는 다우노루비신 또는 독소루비신(산부가염으로)을 환원적 알킬화 조건하에서 2,2-옥시디아세트 알데히드
Figure kpo00004
와 반응시킨다. 이와 같은 알킬화로 4가지의 주성분을 함유하는 혼합생성물을 수득한다. 다우노루비신의 경우, 이들 4가지 성분은 다음과 같다 : 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)다우노루비신 , 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신, 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-다하이드로 다우노루비신.
독소루비신의 경우에는 반응 생성물이 하기의 4가지 성분을 함유한다. : 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 , 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신, 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-다하이드로 독소루비신.
2, 2-옥시디아세트 알데히드는 2, 2-옥시디아세트 알데히드 비스(디에틸 아세탈)
Figure kpo00005
를 필드(Field) 등의 벨기에 왕국 특허 제655,436호에 기술된 방법에 의해 산가수분해하거나 1, 4-무수 에리트리톨,
Figure kpo00006
을 배리(Barry) 등의 방법 [Carbohydrate Research, 7, 299 (1968)]및 그린버그(Greenberg) 등의 방법 [Carbohydrate Research, 35, 195 (1974)]으로 분해시켜 제조할 수 있다.
환원적 알킬화는 물-아세토니트릴과 같은 수성-극성 유기 혼합매질 중에서 일반적으로 pH 약 7에서 나트륨 또는 칼륨 시아노보로하이드라이드와 같은 알킬리 금속 시아노보로 하이드라이드와 같은 환원제 존재하에 과량의 디알데히드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 보통 실온에서 1시간 또는 그 이하의 시간에 완결될 수 있는 비교적 용이한 반응이다. 환원적 알킬화는 실시예에 예시되어 있으며 미합중국 특허 제4,301,277호 및 문호 [J. Medicinal Chem., 25 pp. 18-24 (1982)] 에도 기술되어 있다.
혼합된 반응 생성물에 대한 조작 완결은 바람직한 분리를 촉진시키는 어떠한 방법에 의해서든지 수행할 수 있다. 반응 생성물을 산 추출함으로써 산 불용성 시아노 치환된 물질로부터 산 추출성 비(非) 시아노-치환된 물질을 효과적으로 분리시킬 수 있다. 다음에 생성된 물질의 쌍을 제조 규모의 층 크로마토그라피, 칼럼크로마토그라피 또는 제조 규모의 고성능 액체 크로마토그라피와 같은 다양한 크로마토그라피법에 의해 개개의 화합물로 분리할 수 있다.
5-이미노 화합물은 전술한 참고문헌 [J. Medicinal Chem, 24, pp. 669 (1981)]에 기술된 방법을 이용하여 분리된 5-옥소-화합물로부터 직접 용이하게 제조할 수 있다. 이 방법에서, 5-옥소 화합물은 -25℃ 내지 +25℃와 같은 저온 내지 온화한 온도에서 약 0.5시간 내지 약 100시간 동안 과량의 알코올성 암모니아와 접촉시킨다. 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신의 경우에는, 암노니아 처리전에 14탄소 위치의 하이드록실을 차단시킬 필요가 있다. 이 경우 온화한 산에 불안정한 어떤 보호 그룹도 사용할 수 잇다. 메톡시-트리틸 그룹은 약제 화학에서 광범위하게 사용되므로 바람직한 보호 그룹이다. 트리틸 기능기는 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 또는 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신을 실온 또는 그 유사 온도에서 과량의 p-아니실 클로로디페닐메탄으로 처리함으로써 도입할 수 있다. 암모니아와의 반응을 종결시킨 후, 아세트산 또는 냉수성 트리플루오로아세트산과 같은 산과 접촉시킴으로써 14-하이드록실을 재생시킬 수 있다.
후술하는 실시예에서 본 발명을 추가로 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 상술하기 위한 것이며 본 발명의 영역을 여기에만 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신의 제조, 분리 및 동정
A. 모셔(Mosher) 등의 문헌 [J. Medicinal Chem. 25, pp, 18-24(1982)]에 기술된 3'-데아미노-3'-몰폴리노다우노루비신 하이드로브로마이드의 제조방법에 따라 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐) 다우노루비신, 3'-데아미노-3')4"-몰폴리닌)-13-디하이드로 다우노루비신, 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신을 함유하는 조(粗)반응 생성물을 제조한다. 조 반응 생성물을 전술한 문헌에 기술된 바와 같이 CHCl3로 추출하여 4가지의 기본 생성물을 CHCl3상으로 회수한다. CHCl3상을 0.01 N HCl로 완전히 추출하여 참고문헌에 기술된 바와 같이 2종의 기본 몰폴리노 생성물을 제거한다. 중성의 생성물이 풍부한 CHCl3상을 NaHCO3용액으로 세척하여 건조 증발시킨다. 이를 4 : 1 CHCl3·CH3OH에 용해시키고 Waters Radial-Pak C-18 고성능 액체 크로마토그라피 칼럼에 가하여 2ml/분의 속도로 65 : 35 0.05M pH 4 시트레이트 완충액 : CH3CN 용출제로 용출시킨다. 1종이 물질(통상적으로 전체의 19 내지 24%)은 6.1 내지 6.8분 후에 용출되며, 다른 물질(보통 전체의 26 내지 27%)은 11.9분 후에 용출된다. 254mm에서 UV로 검출된다. 차후에 확인되는 바와 같이, 6.1 내지 6.8분 후에 용출되는 물질은 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신이고, 11.9분 후에 용출되는 물질은 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신이다.
B. 5.41g의 고체 부산물을 500ml의 9 : 1 CHCl3- CH3OH에 용해시킨다. 이 용액을 0.01N HCl(3×100ml), H2O(1×100ml) 및 묽은 NaHCO3(1×100ml)로 세척한다. 유기상을 건조 증발 건고시키고, 잔사를 실온 및 0.1mmHg에서 진공 건조시켜 5.10g의 유리질 잔사를 수득한다. 수성상도 회수한다.
C. B항의 유리질 잔사 5.09g을 50ml의 4 : 1 CH2Cl2- CH3OH에 용해시킨다. 이 용액을 교반시키면서 30ml의 CH3CN을 적가한다. 생성된 탁한 요액을 증발 건조시켜 반고체 잔사를 수득하고, 이를 200ml의 CH3CN으로 암소에서 연마시킨다. 불용성 고체를 합쳐서 다시 100ml의 CH3CN으로 연마시킨다. 2회 연마시킨 액상중에 목적 생성물이 함유되어 있다. 이를 증발시켜 2.23g의 반고체 잔사를 수득한다.
D. C항의 반고체 잔사를 5ml의 CH2Cl2에 용해시키고 3.1cm o.d.×59cm CH2Cl2로 세척한 200 내지 325메쉬의 Mallinckrodt sillic AR CC - 7 실리카겔 컬럼에 작용시킨다. CH2Cl2(500ml) 및 CH2Cl2- CH3OH(99 : 1, 1500ml; 98 : 2,1000ml; 97 : 3, 150ml; 90 : 10, 500ml)로 용출시킨다. 2550㎖의 초기 용출액을 합친후 (10ml 분획, TLC로 확인), 190ml의 분획을 증발시켜 0.48g의 생성물을 수득한다. 제 1 차 성분을 고성능 액체크르마토그라피 및 박층 크로마토그라피로 측정하여 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신임을 확신한다.
E. D항의 물질 0.35g을 암소에서 5개의 2mm×20×20cm 실리카겔 판상에서 CH2Cl2- CH3OH 29 : 1로 2회 전개시켜 정재한다. 시료의 사용 중량의 65%를 함유하는 중앙대를 절단하여 용출시키고 여과한 후 증발건고시킨다.
F. E항의 생성물 크로마토그라피 측면부위로부터 회수한 이와 동등한 정도로 정제된 그의 물질(0.18g)을 200 내지 400메쉬의 실리카겔 1.1cm o.d.×27cm컬럼상에서 최종적으로 정제한다. 이 컬럼을 CH2Cl2-EtOAc(80 : 20, 30ml ; 60 : 40, 30ml ; 20 : 80, 30ml)및 EtOAc(175ml)로 용출한다. 162ml의 초기 용출물을 합친후(TLC로 2ml의 분획을 확인), 88ml의 분획을 합치고 증발시켜 0.15g의 생성물을 수득한다.
360MHz NMR, UV, IR 및 질량 분광 분석한 바와 같이 이 물질을 원소분석하면, 그 구조가 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신임을 확신한다.
생성물이 부분 입체 이성체 혼합물로 나타나는 경우는 HPLC 및 360MHz NMR분석으로 동정한다. Waters Radial Pak C -18 칼럼상에서 0.05M pH 4 시트레이트 완충액-CH3CN(60 : 40)으로, 2ml/분의 속도로 HPLC 분석하면 53 : 44비로 밀접한 2개의 피이크가 나타난다. (9.6분 후 및 10.2분후). 이 물질의 360MHz NMR 스펙트럼에서 6-OH, 11-OH, 2-H, 3-H, 1'-H, 7-H, 9-OH, 10A-H, 14-H3및 6-H3양성자에 대해 2개이 공명이 나타난다.
360MHz NMR CDCl3
Figure kpo00007
13.99, 13.98(2s, 6-OH), 13.25, 13.24(2s, 11-OH), 8.02, 8.00(2d, 1H), 7.79, 7.77(2t, 2-H), 7.40, 7.38(2d, 3-H), 5.59, 5,56(2d, 1'-H), 5.29, 5.26(2bS, 7-H), 4.47*, 4.34*(2s, 9-OH), 4.08(s, OCH3), 3.97-4.07(m, 2"B-H, 5'-H), 3.92(t, J=12Hz, 3"-H), 3.74(m, 2"A-H, 6" B-H), 3.68(bs, 4'H), 3.58(t, J=12Hz, 6"A-H), 3.20(d, J=19Hz), 10B-H), 2.91, 2.90(2d, J=19Hz, 10A-H), 2.75-2.95(m, 3'-H), 2.68(m, 5"-H2), 2.43, 2.42(2s, 14-H3), 2.35(m. 8B-H), 2.13(m, 8A-H), 1.70-2.0(m, 2'-H2), 1,86*(s, 4'-OH, H2O), 1.37, 1.36(2d, J=6.4Hz), 6-H3)* D2O와 교환될 수 있음.
질량 스펙트럼 [트리메틸실릴(TMS)유도체으로서], m/e 910 [M(TMS)4], 895[M(TMS)4-Me], 883[M(TMS)4-HCN], 838[M(TMS)3], 823[M(TMS)3-Me], 811[M(TMS)3-HCN], 70eV에서 MS는 m/e 27에서 베이스 피이크를 나타냄.
[실시예 2]
3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신의 분리
실시예 1 의 D항에서 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로-다우노루비신의 혼합물을 크로마토그라피하여 일련의 분획을 취한다. 3460ml의 용출물을 합친후, 단일 화합물로서 필수적으로 초기 충진물질의 12.5%를 함유하는 분획 430ml를 합쳐서 증발시킨다. 이 분획의 화합물을 HPLC로 측정하여 NMR 및 질량 분광 분석에 의해 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신인지를 확인한다. 이 물질을 필수적으로 실시예 1의 E 및 F항에 기술된 방법으로 정제하여 순수한 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신을 수득한다.
[실시예 3]
3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신의 분리.
실시예 1 의 A 및 B항에서 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신을 함유하는 0.01N HCl상을 분리한다. 이 수상은 약 40%의 충진 물질을 함유한다. 다음에 이 수상을 문헌 [J.Medicinal Chem., 25]에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 분리된 화합물로서 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신을 수득한다.
[실시예 4]
3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신의 제조 및 분리
A. 문헌 [J. Medicinal Chem., 25 article]에 기술된 바와 유사하게, 15 내지 20℃의 수욕중에서 냉각시킨 75ml의 H2O 중에 6.25g(60.0 밀리몰)의 구조식
Figure kpo00008
의 1,4-무수 에리트리톨을 용해시킨 교반 용액에서 6.42g(30.0밀리몰)의 나트륨 메타퍼아이오데이트를 가한다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. NaHCO3로 용액의 pH를 4.0에서부터 7.3으로 조절한 후, 교반하면서 75ml의 CH3CN으로 희석시킨다. 침전이 형성된다. 반응 혼합물을 교반하고, 5ml의 1 : 1(용적비), CH3CN-H2O중의 0.126g(2.0 밀리몰)의 NaBH3CN을 가한다. 다음에 이 혼합물에 30ml의 1 : 1 CH3CN-H2O 중의 1.16g(2.0 밀리몰)의 독소루비신 하이드로클로라이드를 가한다. 10분후, 반응 혼합물을 50ml의 묽은 NaHCO3로 희석시키고 50ml씩의 CHCl3로 3회 추출한다.
이 조 추출물은 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 , 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신, 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신을 함유한다. 추출물을 합쳐서 0.1N 아세트산(5×25ml)으로 추출한 후 H2O로 추출하고, 묽은 NaHCO3및 포화NaCl 수용액으로 세척한다. 산성의 수성상을 수득한다. 클로로포름상을 Na2SO4로 건조시키고, 셀라이드(cellite)규조토로 여과한 후 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 25ml의 CHCl3에 용해시키고 실온 및 진공하에서 용매를 재증발시킨다. 이로부터 암적색 기포상의 유리질 물질 0.518g(수율 40%)이 수득된다.
B. A항의 기포상 유리질 물질 샘플을 CH3CN중에 용해시키고 Waters Radial-Pak C-18 고성능 액체 크로마토그라피 칼럼에 주입하고 pH 4.0의 0.05M 시트레이트 완충액-CH3CN 55 : 45를 사용하여 2ml/분의 속도로 용출시킨다. 화합물의 용출은 254mm에서 검출된다. 2. 3분후에 3'-데아미노-3'-(3"-시아노'4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신으로서 확인된 물질이 13%의 수율(주입 혼합물을 기준)로 수득되며, 3, 8분후에 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신이 69%의 수율로 수득된다. 기타 유사한 주입 생성물을 수득하여 HPLC로 분리한다.
C. 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-다하이드로 독소루비신을 다음과 같이 분리한다.
A항의 기포상 유리질 물질 시료 0.424g을 1.5ml의 CH2Cl2에 용해시키고, CH2Cl2로 세척한 200내지 400메쉬 Bio-Sil A 실리카겔의 1.5×35.5cm컬럼에 주입한다. 이 칼럼을 CH2Cl2(50ml)로 용출시킨 후 CH2Cl2-CH3OH(99 : 1, 150ml ; 98 : 2, 150ml ; 97 : 3, 300ml ; 95 : 5, 100ml 및 90 : 10, 300ml)로 용출시킨다. 445ml의 초기 용출물을 합친후, 80ml의 분획을 증발시켜 0.217g의 생성물을 수득한다. 이 생성물을 초기 생성물로부터 정제한 생성물 0.039g과 합쳐서, 이 혼합물을 2ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 10ml의 CH3OH로 희석시키고, 증발 건고시킨다. 이 잔사를 5ml의 CH3OH와 함께 연마시켜 0.218g의 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신을 수득한다.
HPLC 및 400MHz NMR 분석으로 이 생성물이 부분 입체이성체 혼합물임을 확인한다. 0.05M pH 4 시트레이트 완충액 -CH3CN (65 : 35)를 사용하여 2ml/분의 속도로 Waters Radial-Pak C-18 컬럼상에서 HPLC 분석하면 (14.4분후 및 15.7분 후에)밀접한 2개의 피이크가 58 : 39의 비로 나타난다. 이 물질을 400MHz 스펙트럼으로 NMR 분석하면 1-H, 2-H, 3-H, 1', 7-H, 14-H2, 9-OH, OCH3, 10A-H 및 6'-H3양성자에 대해 2개의 공명이 나타난다.
400MHz NMR CDCl3δ 14.02, (s, 6-OH), 13.26, (s, 11-OH), 8.05, 8.04(2d, 1H), 7.80, 7.79(2t, 2-H), 7.41,7.40 (2d, 3-H), 5.61, 5.57(2d, 1'-H), 5.34, 5.30(2m, 7-H), 4.79, 4.78(2s, 14-H2), 4.54, 4.42(2s, 9-OH), 4.11, 4.10(2s, OCH3) 4.05(m, 5'-H), 3.97(m, 2""B-H, 3"-H, 6" B-H), 3.71(m, 4'-H, 6" A-H), 3.58(t, 2" A-H), 3.30(d, J=19Hz, 10R B-H), 3.07, 3.06(2d, 10 A-H), 3.03(m, 3'-H), 2.69(m, 5"-H2), 2.38(m, 8B-H), 2.22(m. 8A-H), 1.84(m, 2'-H2), 1.61(s, H2O), 1.40, 1.39(2d, J=6.5 Hz, 6'-H3).
UV-Vis(CH3OH)max234nm(ε 40, 100), 252(27,700), 289(9,420), 478(13,000), 495(12,900), 530(7,190), 질량 스펙트럼 [트리메틸실릴(TMS) 유도체로서], m/e 899M (TMS)4-HCN.
C32H34N2O122H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 56.97 H ; 5.68 N ; 4.15
실측치 : 57.07 5.37 4.17
전술한 칼럼을 더 용출시켜 0.041g의 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신을 수득한다. UV-Vis(CH3OH)max234nm(ε 37, 4000), 252(28,000), 289(9,390), 475(12,700), 496(12,800), 530(7,410), 질량 스펙트럼 [트리메틸실릴(TMS) 유도체로서], m/e 985M (TMS)5-CH3, 973M(TMS)5-HCN.
C32H34N2O12·1.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 57.57 H ; 5.89 N ; 4.20
실측치 : 57.35 5.94 3.82
[실시예 5]
3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신의 분리
A. 실시예 4 의 A항에서 수득된 산성의 수성상을 NaHCO3로 염기성화시키고, CHCl3로 추출한다. CHCl3상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 셀라이트(celite)로 여과하고, 농축건조시키면 0.828g의 적색 기포가 수득되며, 이 물질이 HPLC, 90MHz NMR, 300MHz NMR, UV-Vis 분광분석 및 질량 분광 분석에 의해 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 및 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신을 함유함을 확인한다.
B. A항에서 제조한 바와 같은 기포상 유리질 물질 0.98g을 제조한다. 이 물질을 3ml의 CH2Cl2에 용해시키고 2.2×33cm의 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 이 칼럼을 CH2Cl2(50ml)로 용출시킨 후 CH2Cl2-CH3OH(99 : 1, 300ml ; 98 : 2, 300ml ; 97 : 3, 900ml 및 90 : 10, 700ml)로 용출시킨다. 초기 용출액 1170ml를 합친후, 490ml의 분획을 분리한 후, 증발시켜 잔사를 수득한다. 이 잔사는 45%의 충진 샘플을 함유하며, HPLC에 의하여 순수한(99+%) 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리니)독소루비신임이 확인된다.
90MHz NMR CDCl3δ 13.88, (s, 6-OH), 13.07, (s, 11-OH), 7.90(d, J=8Hz, 1-H), 7.72(t, J=8Hz, 2-H), 7.38(d, J=8Hz, 3-H) 5.51(bs: 1'-H), 5.20(bs, 7-H) 4.75(s, 14-H2), 4.68(s, 9-OH), 4.07(s, OCH3) , 3.98(m, 5'-H), 3.67(m, 4'-H, 2"-H2, 6" -H2), 3.09(d, J=19Hz, 10B-H) 2.83(d, J=19Hz, 10A-H) 2.80-3.20(m, 3'-H), 2.50내지 3.00(bs, 4'-OH, 14-CH), 1.95내지 2.65(m, 8-H2,3"-H2, 5"-H2), 1.80(m, 2'-H2), 1.38(d, J=6.5Hz, 6'-H3).
질량 스펙트럼 [트리메틸실릴(TMS) 유도체로서], m/e 973M (TMS)5, 901(TMS)4, 유리염기를 H2O에 현탁시키고, 0.1N HCl으로써 pH 4.4로 산성화한다. 생성된 용액을 동결 건조시켜 CH3OH중에 용해시키고, 10배 용적의 에테르로 침전시켜 하이드로클로라이드를 수득한다.
C31H36NO12·HCl·2H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 54.27 H ; 5.88 Cl-; 5.17 N ; 2.04
실측치 : 54.08 5.35 4.78 2.00
UV-Vis(CH3OH)max 234nm(ε 39,000), 252(26,300), 290(8,990), 480(12,600), 495(12,500), 530(6,700). 190ml의 분획을 취한 후 160ml의 분획을 다시 취한다. 후자의 분획을 증발시키면 이 분획이 충진물질의 19.5%를 97%의 순수한 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신을 함유하는 것을 나타낸다.
300MHz NMR CDCl3δ 13.98 13.96 (2s, 6-OH), 13.34, 13.32 (2s, 11-OH), 8.03(2d, 1-H), 7.79(t, 2-H), 7.40 (d, 3-H), 5,56(bs, 1'-H), 5.29(bs, 7-H), 4.64, 4.59(2s, 9-OH), 4.09(s, 9-OCH3), 4.03(m, 5'-H), 3.82-4.05(m, 4'-H, 13-H) 3.68(m, 2"-H2, 6" -H2,14B-H), 3.54(bs, 14A-H), 3.30(m, 10B-H), 2.98(bs, OH), 2.87(bs, OH), 2.77(m, 10A-H, 3'-H), 2.30-2.70(m, 8B-H, 3"-H2, 5"-H2), 1.99(m, 8A-H), 1.78(m, 2'-H2), 1.41(d, 6'-H3). 질량 스펙트럼 [트리메틸실릴(TMS) 유도체로서], m/e 975 M (TMS)5.
[실시예 6]
3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노 독소루비신의 제조
A. 5ml의 무수 피리딘중에 실시예 5에서 기술한 바와 같이 제조한 0.396g의 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐) 독소루비신을 용해시킨 용액에 0.990g의 p-아니실 클로로디페닐메탄을 가한다. 이 혼합물을 암소에서 실온하에 약 2일 동안 반응시킨다. 이 용액을 빙수 중에서 냉각시키고 0.5ml의 CH3OH를 가한다. 이혼합물을 2시간 동안 교반시킨후, 50ml의 묽은 NaHCO3를 가하고 CH2Cl2로 추출시킨다. 추출물을 농축시켜 고무상의 잔사를 수득하고, 이를 톨로엔에 용해시켜 농축시킨 후 CH2Cl2에 용해시키고, 35。내지 60℃의 석유에테르를 서서히 가하여 침전시킨다. 이 침전을 회수하여 CH2Cl2에 용해시키고, 2 : 1 석유 에테르 : 디에틸에테르로 침전시켜 14-o-p-아니실디페닐메틸-3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신(Ⅲ)을 무정형의 고체로 수득한다(수율 94%).
Figure kpo00009
이 물질을 CDCl3에 용해시켜 90MHz NMR로 확인한다.
B. 10ml의 CH2Cl2에 0.532g의 14-o-p-아니실디페닐메틸-3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신을 용해시켜 용액을 0℃에서 암모니아로 포화시킨 30ml의 CH3OH에 가한다. 이혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 3℃에서 27시간 동안 방치한다. 반응 생성물중의 용매를 증발시킨다. 잔사를 4 : 1 CH2Cl2-CH3OH에 용해시키고 농축시킨다. 이 공정을 2회 반복하여, 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트로 여과한 후, 농축시키고 1 : 2 CH2Cl2-CH3OH에 용해시켜 다시 농축시키고, 건조시켜 0.52g(수율 97%)의 보라색잔사를 수득한다.
C. B항의 잔사를 2ml의 CH2Cl2에 용해시키고 1.5×40cm 실리카겔 칼럼에 충진하여, CH2Cl2(50ml)로 용출시킨 후 CH2Cl2-CH3OH(99 : 1, 150ml : 98 : 2, 150ml : 97 : 3, 500ml : 95 : 5, 100ml : 93 : 7, 100ml : 및 90 : 10, 200ml)로 용출시킨다. 565ml의 용출물 다음에 335ml의 분획을 분리시키고, 여과시키고, 증발시켜 단일물질로서 59.9%의 적용샘플을 함유하도록 한다. 이 물질은 90MHz NMR에 의해 14-o-p-아니실디페닐메틸-3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신으로서 확인된다.
D. C항의 생성물의 샘플 0.341g을 20ml의 80% 아세트산에 용해시키고, 이 용액을 암소에서 7시간 동안 교반시킨다. 다음에 이 용액을 50ml의 물로 희석시키고, CHCl3로 3회 추출한다. 목적 생성물을 함유하는 수층을 암소에서 동결 건조시켜 0.294g의 고체를 수득한다. 이 고체를 0.1N 아세트산에 용해시킨다. 이 용액을 CHCl3로 세척하고, NaHCO3로 알칼리화하여, CHCl3로 추출한다. 목적 생성물은 유기상중에 들어가며, 이를 세척, 건조, 여과 및 농축시켜 잔사를 수득한다. 이 잔사를 CHCl3-CH3OH(1 : 10)에 용해시키고, 농축및 건조시켜 0.228g의 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노-독소루비신을 수득한다. 이 물질의 동일성은 300MHz NMR 및 원소분석으로 확인한다.
[실시예 7]
산부가염의 제조
실시예 6 의 유리 염기 생성물을 20ml의 물에 현탁시킨다. 이 혼합물을 교반시키고, 3.2ml의 0.1N HCl을 서서히 가하여 pH를 4.5로 만든다. 현탁액 중의 고체는 점차 용해된다. 이 용액을 암소에서 동결 건조시켜 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노독소루비신 하이드로클로라이드 산부가염을 97+%순도(HPLC분석)로 수득한다.
C31H36N2O11·HCl·2H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 54.35 H ; 6.03 Cl-; 5.17 N ; 4.09
실측치 : 54.20 5.96 4.33 4.03
[실시예 8]
3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노-3-디하이드로 독소루비신의 제조 및 분리
A. 6ml의 1 : 1 CH2Cl2-CH3OH에 실시예 5에서 제조한 0.186g의 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신을 용해시킨 용액을 0℃에서 암모니아로 포화시킨 20ml의 CH3OH에 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 3℃에서 약 27시간 동안 보관하고, 농축시킨후 잔사를 CH2Cl2-CH3OH(4 : 1)에 용해시키고 3회 농축시켜 암모니아를 완전히 제거한다. 생성된 잔사를 CHCl3-CH3OH 9 : 1 전개제를 사용하여, 2mm×20cm×20cm 실리카겔판 상에서 박층 크로마토그라피하여 정제한다. 순수한 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노-13-디하이드로 독소루비신을 함유하는 밴드를 분리하고, 용출시켜 용출액을 건조시킴으로써 0.319g의 유리 염기 생성물을 수득하며, 300MHz NMR로 확인한다.
B. A항의 유리염기를 실시예 7의 방법에 따라 하이드로클로라이드로 전환시킨다. HPLC 분석에 의하면 하이드로클로라이드의 순도는 97 내지 98%이다.
C31H38N2O11·HCl·2H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 54.19 H ; 6.31 Cl-; 5.16 N ; 4.08
실측치 : 54.17 5.95 4.88 3.87
[실시예 9]
3'-데아미노-3'-(3'-시아노-4"-몰폴리닐)-5-이미노-다우노루비신의 제조
1.0ml의 CH2Cl2에 0.031g의 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신을 용해시킨 용액을 0℃에서 5ml의 암모니아-포화메탄올에 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 3℃에서 45시간 동안 보관한다. 본 반응의 생성물을 증발 건고시켜 잔사를 수득하고, 이를 5ml의 19 : 1 CHCl3-CH3OH에 용해시키고 농축시킨다. 이 단계를 반복한다. 잔사를 CHCl3-CH3OH에 용해시키고 2mm×20cm×20cm 실리카겔판에 적용시키고, 9 : 1 CHCl3-CH3OH을 사용하여 전개시킨다. 주 밴드를 용출시켜 분석한다. 질량 분광분석으로 이 화합물이 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-5-이미노다우노루비신임을 확인한다.
[실시예 10]
3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)독소루비신 대신에 공급물질로서 실시예 4에서와 같이 제조한 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신을 사용하여 실시예 6의 제조방법을 반복한다. 실시예 6의 차단-아민화-탈차단 분리법을 이용하여 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-5-이미노독소루비신을 최종 생성물로서 수득한다.
상술하면, 이 제조방법은 후술하는 바와 같ㅌ다.
A. 4ml의 무수 피리딘에 실시예 4에 기술한 바와 같이 제조한 0.241g의 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신을 용해시킨 용액에 0.587g의 p-아니실클로로 디페닐메탄을 가한다. 이 용액을 암소에서 실온하에 44시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 0.5ml의 CH3OH로 희석하여 실온에서 3시간 동안 교반시킨후, 50ml의 묽은 NaHCO3에 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 농축시키고, 잔사를 3ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 40ml의 디에틸에테르를 서서히 가함으로써 침전시켜 0.333g(수율 97%)의 14-o-p-아니실디페닐메틸-3'-데아미노-3'(3-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신을 수득한다.
90MHz NMR CDCl3δ 13.84 (s, 6=OH), 12.99 (s, 11-OH), 7.82(d, 1-H), 6.70-7.75(m, 2-H, 3-H 트리틸-아릴), 5.42(bs, 1'-H), 5.08(bs, 7-H), 4.45(bs, 2, 14-H2), 4.19(s, 9-OH), 4.00(s, OCH3), 3.79(S, OCH3), 3.30 내지 4.15(m, 4'-H, 5'-H, 2"-H2, 3"-H, 6"-H2), 1.60-3.10(m, 2'-H2, 8-H2, 5"-H2, 10-H2, 3'-H), 1.13(d, 6'-H3).
B. 8ml의 CH2Cl2에 0.369g의 14-o-p-아니실디페닐메틸-3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신을 용해시킨 용액에 0℃에서 암모니아로 포화시킨 25ml의 CH3OH에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨후, 3℃에서 26시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 증발시켜 암모니아를 완전히 제거하고 0.376g의 보라색 잔사를 수득한다.
C. B항의 잔사를 1.5ml의 CH2Cl2에 가하여 1.5×28cm(200내지 400 메쉬) 실리카겔 칼럼 상에서 적용시키고, CH2Cl2(50ml)로 용출시킨후, CH2Cl2-CH3OH(99 : 1, 200ml : 98 : 2, 300ml : 97 : 3, 100ml : 95 : 5, 100ml : 및 90 : 10, 200ml)로 용출시킨다, 360ml의 초기 용출물을 합한후, 125ml의 분획을 증발시켜 0.203g의 14-o-p-아니실디페닐메틸-3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-5-이미노-독소루비신을 수득한다.
D. C항의 잔사 샘플 0.158g을 0℃로 냉각시키고 8ml의 빙냉 5% 트리프루오로아세트산에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 2분 동안 교반시킨후 100ml의 빙수에 붓는다. 수성의 혼합물을 CHCl3(4×10ml)로 추출하고, 그 추출물을 합쳐서 묽은 NaHCO3및 H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨후, 셀라이드로 여과하여 증발시킨다. 잔사의 3ml의 CHCl3-CH3OH(4 : 1)에 용해시키고, 이 용액을 교반시켜 25ml의 에테르를 적가한다. 생성된 침전을 합쳐서 0.093g의 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-5-이미노독소루비신을 수득한다.
HPLC 및 300MHz NMR 분획으로 이 물질이 부분 입체 이성체 혼합물임을 확인한다. Waters Radial-Pak C-18칼럼 상에서 0.05M pH 4 시트레이트 완충액-CH3OH(40 : 60)으로 HPLC 분석하면 18.4분후 및 25.0분후에 69 : 31의 비로 피이크가 나타난다. 생성물의 300MHz 스펙트럼에서는 1-H, 2-H, 3-H, 1'-H, 7-H, 14-H2, 9-OH, OCH3, 10A-H, 및 6'-H3양성자에 대해 2개이 공명이 나타난다.
300MHz NMR CDCl3δ 15.61 (s, 11-OH), 13.74 (d, 6-OH), 9.27(d, NH), 8.21, 8.19(2d, 1-H), 7.73, 7.72(2t, 2-H), 7.33, 7.32(2d, 3-H), 5.77, 5,72(2d, 1'-H), 5.41, 5.38(2m, 7-H), 4.79, 4.77(2s, 14-H2), 4.72, 4.66(2s, 9-OH), 4.15, 4.14(2s, OCH3), 4.04(m, 5'-H), 3.97(m, 3"-H, 2" B-H), 3.75(m, 6"-H2, 4'-H), 3.59(m, 2"A-H), 3.23(d, 10B-H), 3.03(m, 10A-H, 3'-H), 2.72(m, 5"-H2), 2.33(m, 8B-H), 2.14(m, 8A-H), 1.85(m, 2'-H2), 1.38, 1.37(2d, 6'-H3).
UV-Vis(CH3OH)max221nm(ε 31,000), 252(32,900), 307(7,110), 520 sh(9, 110), 551(17,400), 592(20,700), DCI-MS m/e 638(M+H), 611(M+H3 -HCN)
C32H35N3O11·H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 58.62 H ; 5.69 N ; 6.41
실측치 : 58.79 5.47 6.30
[실시예 11]
3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신 대신 동몰량의 각기 다른 출발물질을 사용하여 실시예 8의 제조공정을 4회 반복한다. 1회에서는 공급물질로서 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로독소루비신을 사용하여 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노-13-디하이드로독소루비신을 최종 생성물로서 수득한다. 2회에서는 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)다우노루비신을 공급 물질로서 사용하여 3'-데아미노-3'-4"-몰폴리닐)-5-이미노다우노루비신을 최종 생성물로서 수득한다. 3회에서는 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로다우노루비신을 공급물질로서 사용하여 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노-13-디하이드로다우노루비신을 최종 생성물로서 수득한다. 4회에서는 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로다우노루비신을 공급물질로서 사용하여 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-5-이미노-13-디하이드로다우노루 비신을 최종 생성물로서 수득한다.
본 발명의 화합물은 포유동물의 제암제로서 유용하다. 이 활성은 생체내 및 시험관내 시험으로 확인한다. 문헌 [Cancer Chemotherapy Reports, National Cancer Institute, 3, No. 2, part 3, September, 1972]에 기술된 내용에 따라 수행된 생체내 시험에서, 정상의 마우스 임파구 루케미아 p-388 복수를 복강내 접종한다. 다음에 접종시킨 마우스를 5,9 및 13일에 다양한 용량의 본 발명 화합물로 처리한다. 이에 비해 다른 마우스는 이와 같은 처리를 하지 않고 또 다른 마우스는 다우노루비신 또는 독소루비신 : 미합중국 특허 제4,301,277호에 기술된 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)디우노루비신 또는 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로다우노루비신 또는 미합중국 특허 제4,314,054호에 기술된 3'-데아미노-3'-(4-메톡시-1-피페리디닐)다우노루비신 또는 그의 13-디하이드로다우노루비신으로 처리한다.
여러가지 방법으로 처리한 마우스의 평균 생존시간을 측정하여 루케미아 복수를 접종시켰으나 시험 화합물로 처리하지 않은 마우스의 평균 생존시간과 비교한다. 이와 같이 하여 얻어진 결과를 하기 표 A에 제시한다. 이 자료는 약물 처리한 마우스의 생존시간을 대조군의 생존시간으로 나눈 값에 100을 곱한 % T/C 값으로 표시한 것이다. 또한 표 A에는 생존시간을 최대한 연장시키는 것으로 측정된 여러가지 화합물로 투여용량이 표시되어 있다.
Figure kpo00010
* NSC번호=미합중국 국립 암 연구소의 국립 서비스 센터의 등록번호
표 A에 결과는 본 발명의 화합물이 낮은 최적 용량으로도 우수한 생체내 제암 활성을 가짐을 나타낸다. 화합물 NSC 357704는 모 화합물 최적 용량의 약 1/150을 요함을 알수 있다. 본 발명의 기타 물질은 다우노루비신 및 독소루비신 보다 최적 용량이 훨씬 낮다. 이로부터 본질적으로 심장독성이 상당히낮은 활성있는 제암제가 제공된다. 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신 및 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로다우노루비신의 시험관내 시험에서도 이들 부류의 화합물이 증대된 활성을 나타낸다. 이들 물질을 문헌 [G. Tong, W.W. Lee, D. R. Black 및 D. W. Henry, J. Medicinal Chem, 19, 395(1976)]에 기술된 방법에 따라 L1210 세포에 있어서 DNA 및 RNA 합성 억제제로 시험했을 때, 이들 화합물은 다우노루비신, 독소루비신 또는 기존 유도체의 용량보다 600배 낮은 용량에서 활성을 나타낸다. 또한 이들 화합물은 또한 DNA 합성 보다 RNA 합성에 대해 훨씬 더 억제효과 (ED 50비 DNA/RNA=10 내지 11)가 큰 것으로 관찰되었다. 이와 같은 비 값은 Ⅱ류(class)안트라싸이클린이 개선된 치료적 특성을 나타낸다는 사실이 에스. 티. 크루케 등의 문헌 [S. T. Crooke, et al, Mol, Pharmacol., 14, 290 (1978) ]에 이해 제안되었다. 이들 데이타는 표 A에 제시되어 있다.
몰폴리노 구조로써 증가된 제암 효능 및 시아노 몰폴리노 구조로써 보다 증가된 효능을 시사하는 표 A의 자료는 이 부류의 화합물에 대한 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활성을 입증하는 추가의 시험을 행한다. 이들 시험은 마우스에 있어서 p-388 및 L 1210루케미아 및 B-16 멜라노마에 대한 마우스 생체내 시험이며, 전술한 문헌(cancerchemotherapy Reports, 1972)의 방법에 따라 수행한다. 다양한 용량계획 및 복강내, 정맥내 및 경구투여 방법을 시험한다. 이들 결과는 표 B에 나타나 있다.
Figure kpo00011
본 발명의 화합물 및 이들의 염은 경구 및 비경구(정맥내, 복강내, 피하 및 근육내)투여를 포함한 어떤 이용 가능한 경로에 의해서도 투여할 수 있다. 비경구 투여,특히 정맥내 투여는 경험적으로 선택된 투여방법이며, 바람직한 방법이다. 백혈병 또는 기타 형태의 암에 유효한 본 발명 화합물의 투여용법 및 용량은 이와 같은 질병을 개선시키기에 충분하다. 예를 들면, 하등 시험 동물을 치료할 경우, 본 발명 화합물을 1일 약 0.0010mg/kg 내지 약 25mg/kg 범위 이내에 용량으로 투여하면 백혈병을 개선시키기에 충분하다. 투여량의 상한은 독성 부작용에 의해 정해지며, 처리동물에 대해 시험을 반복함으로써 측정할 수 있다. 일반적으로 본 발명 화합물의 투여량은 필요한 모 화합물의 투여량 보다 낮다(예 : 1/20 내지 1/200). 2 내지 7일 마다 1회용량을 투여함이 효과적인 반면, 1일 또는 그 이하로 투여 간격을 줄일 수도 있다.
투여를 용이하게 하기 위해, 본 발명 화합물 및 이들의 염은 약제학적 조성물의 형태, 특히단위 용량형태로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물을 그 자체로도 투여할 수 있는 반면, 이를 희석하고 취급을 용이하게 하는 약제학적으로 무독한 담체와 함께 투여하는 것이보다 통상적이다. "약제학적으로 무독한"이란 말은 담체(및 생성된 조성물)가 멸균되어야 하고, 무독성이어야 함을 의미한다.
경구 투여시, 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체일수 있으며, 비히클, 부형제 또는 약물학 책에 기술된 약품용 매질로서 작용할 수 있다. 비경구 투여시, 본 발명 화합물은 본 분야에서 공지된 적합한 주사용액체 매질에 용해시키거나 현탁시킨다.
이와 같은 투여형의 제조에 있어서, 수용성 약제(염의 경우) 및 수불용성 약제(유리 염기의 경우)를 제형화시키기 위해 본 분야에서 허용되는 기술을 사용할 수 있다. 예를 들면 주사용 물질은 후술하는 바와 같이 제형화할 수 있다.
Figure kpo00012
주사용 수를 가하여 1.0ml로 한다.
Figure kpo00013
주사용 수를 가하여 1.0ml로 한다.
Figure kpo00014
주사용 수를 가하여 1.0ml로 한다.
이와 유사한 방법으로 경구 투여용 정제를 후술하는 바와 같이 제형화할 수 있다.
Figure kpo00015
실시예 7의 화합물을 분말화하여 체를 통과시킨후 유당 및 30mg의 옥수수 전분과 충분히 혼합시키고 다시 체를 통과시킨다.
물에 젤라틴을 가하여 교반하고 가열하여 제조한 10%(W/W)의 온 젤라틴 용액을 사용하여 상기 혼합분말을 덩어리로 만든다. 그 덩어리를 체를 통과시켜 과립화시키고 습한 과립은 40℃에서 건조시킨다.
건조과립을 체에 통과시켜 재 과립화 하고 나머지의 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 가하여 완전히 혼합한다.
과립을 압축하여 1정당 중량이 150mg인 정제를 제조한다.
캅셀제는 후술하는 바와 같이 제형화한다.
Figure kpo00016
실시예 8 또는 4(C)의 화합물 및 유당을 체에 통과시키고, 이 분말을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진하기 전에 충분히 혼합시켜 캅셀 1개당 200mg의 혼합 분말을 함유하도록 한다.

Claims (10)

  1. 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)다우노루비신.
  2. 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 다우노루비신.
  3. 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)독소루비신.
  4. 3'-데아미노-3'-(3"-시아노-4"-몰폴리닐)-13-디하이드로 독소루비신.
  5. 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-5-이미노독소루비신.
  6. 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐)-13-디하이드로-5-이미노독소루비신.
  7. 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐-3"-시아노)-5-아마노다우노루비신.
  8. 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐-3"-시아노)-5-이미노독소루비신.
  9. 3'-데아미노-3'-(4"-몰폴리닐-3"-시아노)-5-이미노-13-디하이드로 독소루비신.
  10. 일반식(Ⅱ')의 화합물을 혼합수성 극성 유기매질 중에서 실온하 및 출발물질에 대하여 2몰 당량의 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드의 존재하에, 동일 반응계 내에서 1, 4-무수 에리트리톨을 수용액중에서 실온하에 나트륨 퍼아이오데이트를 사용하여 분해시켜 제조한, 과량(18몰당량)의 구조식(Ⅲ)의 2,2'-옥시디아세트 알데히드와 반응시키고, 출발물질의 염기성 3'-몰폴리노 유도체 및 이들의13-디하이드로 유도체 및 상응하는 중성 3"-시아노-몰폴리노유도체와의 혼합물로서 수득된 조반응생성물을 염기성 및 중성 분획으로 분리시키고, 염기성 또는 중성분획을 실리카겔 칼럼상에서 용출물로서 CH2Cl2-CH3OH계(9 : 1 V/V)를 사용하여 크로마토그라피 분리시켜 X가 산소인 일반식(Ⅰ)의 3'-몰폴리노 및 3"-시아노몰폴리노 유도체를 각각 수득하고, -CO-CH2OH그룹의 하이드록시 그룹이 존재할 경우 이를 p-메톡시-트리틸 그룹과 같은 혼화한 산불안정한 보호그룹에 의해 적절히 차단시킨후, 상기 3'-몰폴리노 및 3"-시아노몰폴리노 유도체를 각각 0℃ 내지 3℃의 온도에서 과량의 알코올성 암모니아와 반응시키고, 필요하면 상기 온화한 산불안정한 보호그룹을 실온에서 아세트산 또는 냉각 트리플루오로아세트 산으로 처리하여 제거하고, X가 NH인 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 적절한 유리염기로서 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 상으로 용출계로서 CH2Cl2-CH3OH계(9 : 1 V/V)을 사용하여 크로마토그라피 정제한 후 그대로(A=CN) 분리시키거나 0.1N염산으로 처리하여 이의 적절한 염산염(A=H)으로 전환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 제암제 글리코사이드 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서 R은 -CO-CH3, -CHOH-CH3, -CO-CH2OH 및 -CHOH-CH2OH 중에서 선택되며, 단 일반식(Ⅱ')의 화합물에 있어서 R은 -CO-CH3또는 -CO-CH2OH 그룹을 나타내고 : X는 -O- 및=NH중에서 선택되며 : A는 H 및 -CN 중에서 선택되고, 단, X가 -O-일 경우 A는 -CN이어야 한다.
KR1019830003323A 1982-07-20 1983-07-19 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 KR880002461B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40012082A 1982-07-20 1982-07-20
US400,120 1982-07-20
US400120 1982-07-20
US496,122 1983-05-24
US06/496,122 US4464529A (en) 1982-07-20 1983-05-24 Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840005443A KR840005443A (ko) 1984-11-12
KR880002461B1 true KR880002461B1 (ko) 1988-11-14

Family

ID=27016900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830003323A KR880002461B1 (ko) 1982-07-20 1983-07-19 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4464529A (ko)
KR (1) KR880002461B1 (ko)
AT (1) AT381319B (ko)
AU (1) AU555902B2 (ko)
BE (1) BE897312A (ko)
CA (1) CA1239396A (ko)
CH (1) CH655729A5 (ko)
DE (1) DE3325816A1 (ko)
DK (1) DK158269C (ko)
ES (2) ES8501415A1 (ko)
FI (1) FI75174C (ko)
FR (1) FR2530640B1 (ko)
GB (1) GB2124224B (ko)
GR (1) GR78885B (ko)
IE (1) IE55795B1 (ko)
IL (1) IL69260A (ko)
IT (1) IT1163818B (ko)
NL (1) NL188905C (ko)
NO (1) NO157146C (ko)
NZ (1) NZ204911A (ko)
PH (1) PH21860A (ko)
PT (1) PT77060B (ko)
SE (1) SE459921B (ko)
YU (2) YU155083A (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826964A (en) * 1982-07-20 1989-05-02 Sri International Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin
JPS59212499A (ja) * 1983-05-13 1984-12-01 アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′（４−モリホリニル）誘導体
GB2140006A (en) * 1983-05-17 1984-11-21 Erba Farmitalia Anthracycline derivatives
US4585859A (en) * 1983-05-24 1986-04-29 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
FR2560876B1 (fr) * 1984-03-09 1987-01-16 Hoechst Lab Nouvelles anthracyclinones, leur procede de preparation, nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus a partir de ces anthracyclinones, utilisation de ces glycosides en tant que medicaments
FR2565982B1 (fr) * 1984-06-15 1988-01-15 Hoechst Lab Nouveaux amino-3-tridesoxy-3,4,6-glycals, leurs procedes de preparation et anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4705850A (en) * 1984-10-25 1987-11-10 Sri International C-glycosidic adriamycin analogs
US4591637A (en) * 1985-01-17 1986-05-27 Sri International Open chain-morpholino adriamycins
US4710564A (en) * 1985-01-18 1987-12-01 Microbial Chemistry Research Foundation Anthracycline compounds
GB2172594B (en) * 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
GB8519452D0 (en) * 1985-08-02 1985-09-11 Erba Farmitalia Injectable solutions
US5124317A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
GB9019933D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morphlinyl)anthracyclines
US5196522A (en) * 1990-11-01 1993-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents
US5843903A (en) * 1995-11-27 1998-12-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Targeted cytotoxic anthracycline analogs
WO2001049698A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
US20080132458A1 (en) * 2004-03-10 2008-06-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
US20070060534A1 (en) * 2005-06-30 2007-03-15 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anthracycline analogs
CA2721140C (en) * 2008-04-11 2016-02-09 Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd. Tetracyclic anthraquinone antibiotic derivatives with high activity, process for preparing the same and use thereof
RU2013103763A (ru) 2010-07-02 2014-08-10 Ангиохем Инк. Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения
EP3191134B1 (en) 2014-09-12 2019-11-20 Genentech, Inc. Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods
EP4180061A1 (en) 2021-11-10 2023-05-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Anthracycline derivative linker reagents, antibody-drug conjugates and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4109076A (en) * 1977-09-08 1978-08-22 Sri International 5-iminodaunomycin
US4202967A (en) * 1978-10-02 1980-05-13 Sri International N,N-pentamethylene derivatives of daunomycin and adriamycin
US4301277A (en) * 1980-10-20 1981-11-17 Sri International 3-Deamino-3-(4-morpholinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US4314054A (en) * 1981-03-23 1982-02-02 Sri International 3'-Deamino-3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin

Also Published As

Publication number Publication date
ES524271A0 (es) 1984-11-16
SE8304045L (sv) 1984-01-21
IT8322143A1 (it) 1985-01-20
DE3325816A1 (de) 1984-01-26
YU140585A (en) 1986-02-28
GR78885B (ko) 1984-10-02
AT381319B (de) 1986-09-25
AU1694683A (en) 1984-01-26
IE55795B1 (en) 1991-01-16
DK332983A (da) 1984-01-21
NZ204911A (en) 1986-04-11
IT8322143A0 (it) 1983-07-20
IE831680L (en) 1984-01-20
NO832610L (no) 1984-01-23
ES8501415A1 (es) 1984-11-16
US4464529A (en) 1984-08-07
BE897312A (fr) 1984-01-18
NO157146C (no) 1988-01-27
GB2124224A (en) 1984-02-15
CH655729A5 (de) 1986-05-15
PT77060A (en) 1983-08-01
YU155083A (en) 1986-02-28
FI75174B (fi) 1988-01-29
IL69260A (en) 1987-03-31
DE3325816C2 (ko) 1990-05-03
PH21860A (en) 1988-03-25
ES8602032A1 (es) 1985-11-01
CA1239396A (en) 1988-07-19
GB2124224B (en) 1985-12-04
KR840005443A (ko) 1984-11-12
SE8304045D0 (sv) 1983-07-19
FI75174C (fi) 1988-05-09
IL69260A0 (en) 1983-11-30
ES530593A0 (es) 1985-11-01
DK332983D0 (da) 1983-07-19
ATA260883A (de) 1986-02-15
GB8319165D0 (en) 1983-08-17
SE459921B (sv) 1989-08-21
AU555902B2 (en) 1986-10-16
PT77060B (en) 1986-04-09
DK158269C (da) 1990-10-08
FR2530640A1 (fr) 1984-01-27
IT1163818B (it) 1987-04-08
FI832637A0 (fi) 1983-07-19
FR2530640B1 (fr) 1985-07-12
NO157146B (no) 1987-10-19
NL188905C (nl) 1992-11-02
DK158269B (da) 1990-04-23
NL8302586A (nl) 1984-02-16
FI832637A (fi) 1984-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002461B1 (ko) 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법
US4585859A (en) Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
EP0889898B1 (en) Morpholinyl anthracycline derivatives
US4826964A (en) Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin
Mosher et al. Enhanced antitumor properties of 3'-(4-morpholinyl) and 3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of 3'-deaminodaunorubicin
EP0209541B1 (en) Open chain-morpholino adriamycins
Smith et al. Adriamycin analogs. 2. Synthesis of 13-deoxyanthracyclines
US4177264A (en) N-benzyl anthracyclines
US4250303A (en) N-Benzyl anthracyclines
US4254110A (en) Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof
CS270411B2 (en) Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production
AU7304096A (en) Novel amine derivatives of epipodophyllotoxin 2", 3"-dideoxyglycosides, preparation method therefor and use thereof as a drug and for treating cancer
CA2528223C (en) Colchicoside analogues
RU2146261C1 (ru) 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US5948896A (en) Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives
JPH0232260B2 (ko)
AU767348B2 (en) 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
US4870058A (en) 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics
Acton et al. New cyanomorpholinyl byproduct of doxorubicin reductive alkylation
US4772688A (en) 14-acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics
SU1402257A3 (ru) Способ получени 3 @ -цианоморфолинопроизводного доксорубицина
EP0683787B1 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
HU195518B (en) Process for production of derivatives of morphinildaunorubicin and morphinil-doxorubicin and their analogues
HU193879B (en) Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance
CS268514B2 (en) Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19941031

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee