RU2146261C1 - 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146261C1 RU2146261C1 RU97103523A RU97103523A RU2146261C1 RU 2146261 C1 RU2146261 C1 RU 2146261C1 RU 97103523 A RU97103523 A RU 97103523A RU 97103523 A RU97103523 A RU 97103523A RU 2146261 C1 RU2146261 C1 RU 2146261C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- fluoro
- och
- demethoxy
- compound
- Prior art date
Links
- 0 C[C@](Cc(c(C1)c(c(C(c2c3c(*)ccc2)=O)c2C3=O)O)c2O)[C@@]1(C)OC Chemical compound C[C@](Cc(c(C1)c(c(C(c2c3c(*)ccc2)=O)c2C3=O)O)c2O)[C@@]1(C)OC 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/36—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Описаны новые 8-фторантрациклины формулы I, где R = Н; R1=Н; OCH3; R2= Н, NH2; R3= ОН, NН2; символ 
означает, что заместители R2, R3 могут находиться в осевой или экваториальной конфигурации, и группы 8-F и 9-ОН находятся в положении цис; или их фармацевтически приемлемые соли. Они проявляют необычайно высокую противоопухолевую активность. Описаны также способ получения заявленных соединений и содержащие их фармацевтические композиции. 5 с. и 1 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Описаны гликозидные производные 8-фрорантрациклинона общей формулы (1):
где R выбран из группы, состоящей из H, ОН, OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из CHO, COCH3, ацильного производного, содержащего до 6 углеродных атомов;
R1 выбран из группы, состоящей из H, OH, OCH3;
R2 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2;
R3 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2, остатка формулы (А)
где R5 и R6, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из H, OH, NH2, и символ
означает, что заместители R2, R3, R5 и R6 могут находиться в осевой или экваториальной конфигурации;
и где группы 8-F и 9-OH находятся в положении цис;
их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
где R выбран из группы, состоящей из H, ОН, OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из CHO, COCH3, ацильного производного, содержащего до 6 углеродных атомов;
R1 выбран из группы, состоящей из H, OH, OCH3;
R2 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2;
R3 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2, остатка формулы (А)
где R5 и R6, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из H, OH, NH2, и символ
и где группы 8-F и 9-OH находятся в положении цис;
их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
Уровень техники
Даунорубицин (дауномицин) и 4-деметоксидаунорубицин (идарубицин) и их производные, содержащие гидроксилированную боковую цепь (доксорубицин), являются гликозидами, обладающими хорошо известными противоопухолевыми свойствами; их получение и применение уже описаны (F. Arcamone "Doxorubicin: Anticancer Аntibiotics" Medinal Chemistry Series Vol. 17, Academic press, 1981).
Даунорубицин (дауномицин) и 4-деметоксидаунорубицин (идарубицин) и их производные, содержащие гидроксилированную боковую цепь (доксорубицин), являются гликозидами, обладающими хорошо известными противоопухолевыми свойствами; их получение и применение уже описаны (F. Arcamone "Doxorubicin: Anticancer Аntibiotics" Medinal Chemistry Series Vol. 17, Academic press, 1981).
8-фторантрациклины - это класс антрациклинов, уже известных (см., например, ЕР-А-0436474; ЕР-А-0457215; WO 95/09173) их более высокими активностью и избирательностью по сравнению с соответствующими нефторированными соединениями.
Теперь неожиданно обнаружено (и это является объектом настоящей заявки), что когда два заместителя 8-F и 9-ОН имеют цис-стереохимию, то соответствующие производные необычайно более активны, в частности в отношении опухолевых клеток, стойких к уже известным соединениям.
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются гликозидные производные 8-фторантрациклинона общей формулы
где R выбран из группы, состоящей из H, OH, OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из CHO, COCH3, ацильного производного, содержащего до 6 углеродных атомов;
R1 выбран из группы, состоящей из H, OH, OCH3;
R2 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2;
R3 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2, остатка формулы (А)
где R5 и R6, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из H, OH, NH2 и символ
означает, что заместители R2, R3, R5 и R6 могут находиться в осевой или экваториальной конфигурации;
и где группы 8-F и 9-ОН находятся в положении цис;
их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются гликозидные производные 8-фторантрациклинона общей формулы
где R выбран из группы, состоящей из H, OH, OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из CHO, COCH3, ацильного производного, содержащего до 6 углеродных атомов;
R1 выбран из группы, состоящей из H, OH, OCH3;
R2 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2;
R3 выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2, остатка формулы (А)
где R5 и R6, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из H, OH, NH2 и символ
и где группы 8-F и 9-ОН находятся в положении цис;
их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются следующие соединения:
1) 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицин
(1:R = R1 = H; R2 =NH2; R3 = OH),
2) 4-диметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- аминодаунорубицин (1: R = R1 = R2 = H; R3 = NH2),
3) З-деметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- эпиаминодаунорубицин (1:R= R1 = R2 = H; R3 = NH2),
4) 4-деметокси-8-(R)-фтор-4'-эпидаунорубицин (1:R = R1 = H; R2 = NH2; R3 = OH),
5) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
6) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = А; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
7) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)даунорубицинон (1:R = R1 = R5 = H; R2 = A; R2 = OH; R6 = NH2),
8) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)даунорубицинон (1:R = R1 = R5 = H; R3 = a; R2 = OH; R6 = NH2),
9) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = А; R2 = R5 = R6 = OH),
10) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-рамнозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = A; R2 = R5 = R6 = OH),
11) 8-(R)-фтордаунорубицин (1:R = H; R1 = OCH3; R2 = H2; R3 = OH),
12) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-аминодаунорубицин (1:R = R2 = H; R1 = OCH3; R3 = NH2),
13) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпиаминодаунорубицин (1:R = R2 = H; R1 = OCH3; R3 = NH2),
14) 8-(R)-фтор-4'-эпидаунорубицин (1: R = H; R1 = OCH3; R2 = NH2; R3 = OH),
15) 8 -(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
16) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
17) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)даунорубицинон (1:R = R5 = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = OH; R6 = NH2),
18) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)даунорубицинон (1:R = R5 = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = OH; R6 = NH2),
19) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = R5 = R6 = OH);
20) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-О-рамнозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = А; R2 = R5 = R6 = OH),
21) 4-деметокси-8-(R)-фтордоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = H; R2 = NH2),
22) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- аминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = PH; R1 = R2 = H; R3 = NH2),
23) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- эпиаминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = OH; R1 = R2 = H; R3 = NH2),
24) 4-деметокси-8-(R)-фтор-4'-эпидоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = H; R2 = NH2),
25) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R3 = A; R1 = H; R5 = NH2),
26) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R3 = А; R1 = H; R5 = NH2),
27) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'',3'',4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R3 = А; R1 = R5 = H; R6 = NH2),
28) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'',3'',4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R3 = А; R1 = R5 = H; R6 = NH2),
29) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = А; R1 = H),
30) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-рамнозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = А; R1 = H),
31) 8-(R)-фтордоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = OCH3; R2 = NH2),
32) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-аминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = PH; R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NH2),
33) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпиаминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = OH; R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NH2),
34) 8-(R)-фтор-4'-эпидоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = OCH3; R2 =NH),
35) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R1 = OCH3; R3 = A; R5 = NH2),
36) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R3 = А; R1 = OCH3; R5 = NH2),
37) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''- тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R1 = OCH3; R3 = А; R5 = H; R6 = NH2),
38) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R1 = OCH3; R3 = А; R5 = H; R6 = NH2),
39) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = A; R1 = OCH3),
40) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-рамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R1 = OCH3; R3 = A).
1) 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицин
(1:R = R1 = H; R2 =NH2; R3 = OH),
2) 4-диметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- аминодаунорубицин (1: R = R1 = R2 = H; R3 = NH2),
3) З-деметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- эпиаминодаунорубицин (1:R= R1 = R2 = H; R3 = NH2),
4) 4-деметокси-8-(R)-фтор-4'-эпидаунорубицин (1:R = R1 = H; R2 = NH2; R3 = OH),
5) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
6) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = А; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
7) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)даунорубицинон (1:R = R1 = R5 = H; R2 = A; R2 = OH; R6 = NH2),
8) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)даунорубицинон (1:R = R1 = R5 = H; R3 = a; R2 = OH; R6 = NH2),
9) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = А; R2 = R5 = R6 = OH),
10) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-рамнозил) даунорубицинон (1:R = R1 = H; R3 = A; R2 = R5 = R6 = OH),
11) 8-(R)-фтордаунорубицин (1:R = H; R1 = OCH3; R2 = H2; R3 = OH),
12) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-аминодаунорубицин (1:R = R2 = H; R1 = OCH3; R3 = NH2),
13) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпиаминодаунорубицин (1:R = R2 = H; R1 = OCH3; R3 = NH2),
14) 8-(R)-фтор-4'-эпидаунорубицин (1: R = H; R1 = OCH3; R2 = NH2; R3 = OH),
15) 8 -(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
16) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2),
17) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)даунорубицинон (1:R = R5 = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = OH; R6 = NH2),
18) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)даунорубицинон (1:R = R5 = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = OH; R6 = NH2),
19) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = A; R2 = R5 = R6 = OH);
20) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-О-рамнозил)даунорубицинон (1: R = H; R1 = OCH3; R3 = А; R2 = R5 = R6 = OH),
21) 4-деметокси-8-(R)-фтордоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = H; R2 = NH2),
22) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- аминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = PH; R1 = R2 = H; R3 = NH2),
23) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'- эпиаминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = OH; R1 = R2 = H; R3 = NH2),
24) 4-деметокси-8-(R)-фтор-4'-эпидоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = H; R2 = NH2),
25) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R3 = A; R1 = H; R5 = NH2),
26) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R3 = А; R1 = H; R5 = NH2),
27) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'',3'',4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R3 = А; R1 = R5 = H; R6 = NH2),
28) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2'',3'',4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R3 = А; R1 = R5 = H; R6 = NH2),
29) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = А; R1 = H),
30) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-рамнозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = А; R1 = H),
31) 8-(R)-фтордоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = OCH3; R2 = NH2),
32) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-аминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = PH; R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NH2),
33) 8-(R)-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпиаминодоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = OH; R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NH2),
34) 8-(R)-фтор-4'-эпидоксорубицин и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R3 = OH; R1 = OCH3; R2 =NH),
35) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R1 = OCH3; R3 = A; R5 = NH2),
36) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R6 = OH; R3 = А; R1 = OCH3; R5 = NH2),
37) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''- тридеокси-4''- аминоэзапиранозилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R1 = OCH3; R3 = А; R5 = H; R6 = NH2),
38) 8-(R)-фтор-7-(2'', 3'', 4''-тридеокси-4''- аминоэзапиранозилрамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = OH; R1 = OCH3; R3 = А; R5 = H; R6 = NH2),
39) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = A; R1 = OCH3),
40) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-рамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по C-14 (1:R = R2 = R5 = R6 = OH; R1 = OCH3; R3 = A).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли получают способом, включающим следующие стадии.
Осуществляют конденсацию между 8-фторантрациклиноном формулы (II):
где R1 - такой, как указан выше, и соединением формулы (III)
где X представляет уходящую группу, способную создавать (в условиях конденсации) устойчивый карбокатион, который может взаимодействовать с гидроксилом в положении С-7 соединения (II). Такую уходящую группу целесообразно выбирать из тех групп, которые используют в реакциях гликозидирования (например, галоген, пара-нитробензоилоксигруппа); R7 представляет H или группу OH или NH2, подходящим образом защищенную;
R8 представляет H или группу OH или NH, подходящим образом защищенную, или остаток формулы (III'):
где R9 и R10, одинаковые или разные, выбраны из H, OH и NH2, подходящим образом защищенных.
где R1 - такой, как указан выше, и соединением формулы (III)
где X представляет уходящую группу, способную создавать (в условиях конденсации) устойчивый карбокатион, который может взаимодействовать с гидроксилом в положении С-7 соединения (II). Такую уходящую группу целесообразно выбирать из тех групп, которые используют в реакциях гликозидирования (например, галоген, пара-нитробензоилоксигруппа); R7 представляет H или группу OH или NH2, подходящим образом защищенную;
R8 представляет H или группу OH или NH, подходящим образом защищенную, или остаток формулы (III'):
где R9 и R10, одинаковые или разные, выбраны из H, OH и NH2, подходящим образом защищенных.
Группы OH защищают пара-нитробензоатом или аллилоксикарбонилом.
Группы NH2 защищают аллилкарбоксиамидом или трифторацетамидом.
Символ 
означает, что заместители R7, R8, R9, R10 могут находиться в осевой и/или экваториальной конфигурации. Конденсация между соединениями (II) и (III) дает гликозид формулы (IV)
Реакцию гликозидирования осуществляют в органическом растворителе в присутствии конденсирующего агента. Конденсирующими агентами являются, например, трифторметансульфат серебра, перхлорат серебра, смеси оксида или бромида ртути, галогенида бора, ионообменной смолы, такой как Амберлит.
Реакцию гликозидирования осуществляют в органическом растворителе в присутствии конденсирующего агента. Конденсирующими агентами являются, например, трифторметансульфат серебра, перхлорат серебра, смеси оксида или бромида ртути, галогенида бора, ионообменной смолы, такой как Амберлит.
Предпочтительно реакцию гликозидирования осуществляют с использованием инертного органического растворителя, такого как бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, метиленхлорид или дихлорэтан и их смеси.
Температуру реакции можно изменять в пределах между -40oC и 40oC, предпочтительно между -20oC и 20oC, а необходимое для реакции время может колебаться между 5 минутами и 2 часами.
В реакционной смеси может присутствовать обезвоживающее средство, такое как активированные молекулярные сита.
Во время реакции или в ее конце к реакционной смеси может быть добавлено органическое основание, такое как пиридин, коллидин, триэтиламин.
Удаление защитных групп с групп OH и/или NH2 в соединениях формулы (IV), чтобы получить целевые соединения формулы (I), можно изменять в соответствии с использованной защитной группой.
Когда R7 и/или R8, и/или R9, и/или R10 (одинаковые или разные) представляют группу NH2, защищенную трифторацетамидом, и/или группу OH, защищенную пара-нитробензоатом, то реакцию удаления защиты осуществляют в полярном растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пиридин, диметилформамид или их смеси, в присутствии стехиометрического или избыточного количества неорганического основания, такого как NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 и их карбонаты. Температура реакции может колебаться в пределах от 0oC до 50oC, а время реакции - от 3 часов до 3 дней.
Когда R7 и/или R8, и/или R9, и/или R10 (одинаковые или разные) представляют группу NH2, защищенную аллилкарбоксиамидом, и/или группу OH, защищенную аллилоксикарбонатом, то реакцию удаления защиты осуществляют в инертном растворителе и в присутствии металлического комплекса, такого как (тетракистрифенилфосфин) палладий, как описано, например, в Tetrahedron Letters, 30 (1989), 3773, или (тетракарбонил)никель, как описано, например, в J. Org. Chem. 38 (1973) 3233.
При желании соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 - такие, как указаны выше, и R представляет группу OH, могут быть получены из гликозидов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где R1, R2 и R3 и символ 
- такие, как указаны выше, и R представляет H путем бромирования атома углерода в положении 14 бромом в хлороформе с последующим гидролизом полученных описанным образом 14-бромпроизводных с формиатом натрия при комнатной температуре в течение 48 часов.
Тот же самый продукт может быть получен также путем бромирования атома углерода в положении 14 (в соответствии с описанной выше процедурой) агликона формулы (II), где R1 - такой, как указан выше, и R представляет H. Это соединение после гидролиза, которое преобразует R в группе OH, гликозилируют соединением формулы (III), определенным выше, путем осуществления такой, как описана выше, реакции гликозидирования для получения целевого продукта.
Если это является предпочтительным, гликозиды формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие фармацевтически приемлемые соли, например гидрохлориды, путем обработки хлороводородной кислотой в метаноле.
Другими объектами данной заявки являются 8-фторантрациклиноны формулы (II), где группы 8-F и 9-OH находятся взаимно в положении цис и где R и R1 - такие, как указаны выше, и способ их получения.
Способ проиллюстрирован в схеме, приведенной в конце описания.
Первой стадией является бромфторирование аллилового спирта формулы (V), где R1 - такой, как указан выше, для получения соединения формулы (VI).
Бромфторирование соединения (V) может быть осуществлено разными способами, описанными в литературе (например, Cazz. Chim. It. 121 (1991) 537-545; J.O.C. 58 (1993) 2791-2796), для бромфторирования алкенов.
Второй стадией является образование эпоксида из бромидрина (VI) для получения соединения формулы (VII), где R1 - такой, как указан выше. Реакция может быть осуществлена с использованием сильного основания в соответствии с известными способами, описанными в литературе в связи с этим типом реакции.
Третьей стадией является раскрытие эпоксидного цикла для получения продукта формулы (VII), где R1 - такой, как указан выше. Способы осуществления реакции в этом случае тоже описаны в литературе, относящейся к раскрытию эпоксидного цикла с получением диола путем кислотного катализа, предпочтительно в смесях воды, минеральных кислот и инертных органических растворителей.
Четвертой стадией является реакция окисления диола (VIII) в гидроксикетон формулы (IX). Реакция окисления может быть осуществлена в соответствии с известными способами. Предпочтительными являются способы, включающие использование диметилсульфоксида, как, например, реакция Моффата и тому подобное, или комплексов пиридин-хром, как, например, хлорхромат пиридиния.
Последней стадией является преобразование фторгидроксикетона формулы (IX) в соединение формулы (II). Это может быть осуществлено известными методами, как, например, бромирование и сольволиз, при необходимости с возможной защитой кетогруппы (Can. J. Chem. 49 (1973) 2712; J.A.C.S. 98 (1976) 1969; J.A.C.S. 98 (1976) 1967).
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала антрациклингликозид формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Терапевтически активное количество соединения по настоящему изобретению (2-200 мг/м2 поверхности тела, или 0,05-0,5 мг/кг массы тела, если продукт вводят внутривенно, или 10-200 мг/м2 поверхности тела или 0,25-5 мг/кг массы тела в случае перорального введения) смешивают с инертным носителем. Могут быть использованы традиционные носители и композицию изготавливают известными методами.
Предпочтительными являются композиции, пригодные для внутривенного или перорального введения.
Соединения по настоящему изобретению полезны в лечении людей и животных. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве противоопухолевых средств для введения терапевтически активных количеств соединения пациенту, проходящему лечение.
В частности, соединения проявили необычайную активность против плотных опухолей (например, опухоль яичника, молочной железы, легкого, матки), а также против тех, которые проявили стойкость к известным, обычно используемым противоопухолевым средствам.
Для лучшей иллюстрации (но без цели ограничения) изобретения даны следующие примеры.
Пример I.
9-(1'-Гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8- фтор-9-бром-5,1-нафтацендион (VI), R1 = H)
К суспензии 9-(1'-гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11- дигидрокси-5,12-нафтацендиона ((V), R1 = H) (9,4 г, 28 ммоль) в метиленхлориде (900 мл)э добавляли с перемешиванием при -5oC раствор дигидротрифторида тетрабутиламмония (18,4 г при 55%, 33,6 ммоль) в метиленхлориде, после чего добавляли также при -5oC (при этом реактор держали в темноте) N-бромсукцинимид (6,0 г, 33,6 ммоль). Реакция длилась 5 часов. Большее время реакции не дает увеличения выхода. Добавляли 10%-ный раствор NaHCO3 до получения нейтрального pH. Органическую фазу сушили на Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием CHCl3 в качестве элюента.
К суспензии 9-(1'-гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11- дигидрокси-5,12-нафтацендиона ((V), R1 = H) (9,4 г, 28 ммоль) в метиленхлориде (900 мл)э добавляли с перемешиванием при -5oC раствор дигидротрифторида тетрабутиламмония (18,4 г при 55%, 33,6 ммоль) в метиленхлориде, после чего добавляли также при -5oC (при этом реактор держали в темноте) N-бромсукцинимид (6,0 г, 33,6 ммоль). Реакция длилась 5 часов. Большее время реакции не дает увеличения выхода. Добавляли 10%-ный раствор NaHCO3 до получения нейтрального pH. Органическую фазу сушили на Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием CHCl3 в качестве элюента.
Было получено 3,6 г (выход 29%) соединения (VI) (R1 = H).
ЯМР (CDCl3, δ ): 1,45 (3H, д); 3,0-3,5 (2H, кв); 3,2-3,4 (2H, кв); 3,93 (1H, м); 5,4-5,6 (1H, д); 7,90 (2H, м); 8,30 (2H, м); 13,36 (1H, с); 13,46 (1H, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-(1'-гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-9- бром-5,12-нафтацендион ((VI), R1 = OCH3).
Пример II
9-(9-1'-Эпоксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-5,12- нафтацендион ((VII), R1 = H)
Раствор 9-(1'-гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8- фтор-9-бром-5,12-нафтацендиона (3,6 г, 8,3 ммоль), полученный в соответствии с примером I, в 5%-ной NaOH (16 мл) оставляли перемешиваться на 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 1 н. раствором HCl и продукт экстрагировали CHCl3; органическую фазу сушили на Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием CHCl3 в качестве элюента. Получили 1,6 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
9-(9-1'-Эпоксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-5,12- нафтацендион ((VII), R1 = H)
Раствор 9-(1'-гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8- фтор-9-бром-5,12-нафтацендиона (3,6 г, 8,3 ммоль), полученный в соответствии с примером I, в 5%-ной NaOH (16 мл) оставляли перемешиваться на 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 1 н. раствором HCl и продукт экстрагировали CHCl3; органическую фазу сушили на Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием CHCl3 в качестве элюента. Получили 1,6 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (CDCl3, δ ): 1,4 (3H, д); 2,62-3,48 (2H, кв); 2,9-3,1 (2H, кв); 3,26-3,68 (2H, м); 3,10 (1H, м); 4,80-4,96 (1H, д); 7,80 (2H, м); 8,40 (2H, м); 13,35 (1H, с); 14,42 (1H, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-(9-1'-эпоксиэтил) -7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-5,12-нафтацендион ((VII), R1 = OCH3).
Пример III
9-(1'-Гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-8-фтор- 5,12-нафтацендион ((VIII), R1 = H)
К раствору 9-(9-1'-эпоксиэтил)-7,10-дигидро-8,11-дигидрокси-8- фтор-5,12-нафтацендиона (1,8 г, 4,7 ммоль), полученному в соответствии с примером II, в диоксане (700 мл) добавляли H2O (700 мл) и затем, держа реактор в бане при 0oC, медленно капали в полученную смесь олеум. Закончив добавление олеума, давали температуре подняться до комнатной и перемешивали раствор в течение 6 часов. Добавляли к смеси NaHCO3 до получения нейтрального pH и продукт экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу, высушенную на Na2SO3, выпаривали. В результате получили указанный в заголовке продукт (1,7 г, выход 100%).
9-(1'-Гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-8-фтор- 5,12-нафтацендион ((VIII), R1 = H)
К раствору 9-(9-1'-эпоксиэтил)-7,10-дигидро-8,11-дигидрокси-8- фтор-5,12-нафтацендиона (1,8 г, 4,7 ммоль), полученному в соответствии с примером II, в диоксане (700 мл) добавляли H2O (700 мл) и затем, держа реактор в бане при 0oC, медленно капали в полученную смесь олеум. Закончив добавление олеума, давали температуре подняться до комнатной и перемешивали раствор в течение 6 часов. Добавляли к смеси NaHCO3 до получения нейтрального pH и продукт экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу, высушенную на Na2SO3, выпаривали. В результате получили указанный в заголовке продукт (1,7 г, выход 100%).
ЯМР (CDCl3, δ ): 1,40 (3H, д); 2,8-3,1 (2H, кв); 3,0-3,3 (2H, кв); 4,05 (2H, кв); 5,0-5,2 (1H, кв); 7,80 (2H, м); 8,30 (2H, м); 13,30 (1H, с); 13,22 (1H, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-(1'-гидроксиэтил) -7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-8-фтор-5,12-нафтацендион ((VIII), R1 = OCH3).
Пример IV
9-Ацетил-8(8H)-фтор-7,10-дигидро-6,9, 11-тригидрокси-5,12- нафтацендион ((IX), R1 = H).
9-Ацетил-8(8H)-фтор-7,10-дигидро-6,9, 11-тригидрокси-5,12- нафтацендион ((IX), R1 = H).
9-(1'-Гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-8-фтор- 5,12-нафтацендион (1,7 г, 4,7 ммоль), полученный в соответствии с примером III, в безводных условиях растворяли в ДМСО (90 мл), после чего к раствору добавляли смесь пиридина (1,14 мл, 14,1 ммоль) и трифторуксусной кислоты 0,83 мл, 10,8 ммоль) в ДМСО (16 мл). К смеси добавляли уксусный ангидрид (4,44 мл, 47 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к раствору добавляли H2O, в результате чего в осадок выпадал целевой продукт.
Путем экстрагирования посредством CHCl3 извлекали все еще, возможно, присутствующий в растворе дополнительный продукт. Полученный указанным образом продукт очищали путем флэш-хроматографии с использованием CHCl3 в качестве элюента. В результате получили указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 70%).
ЯМР (CDCl3, δ ): 2,48 (3H, с); 3,18 (2H, с); 3,1-3,6 (2H, м); 3,90 (1H, с); 5,2-5,4 (1H, с); 7,82 (2H, м); 8,38 (2H, м); 13,34 (1H, с); 13,36 (1H, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-ацетил-8(8H), фтор-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-5,12-нафтацендион ((IX), R1 = OCH3).
Пример V
9-Ацетил-8(8H)-фтор-10-гидро-6,7(7H), 9,11-тетрагидрокси- 5,12-нафтацендион ((II), R1 = H).
9-Ацетил-8(8H)-фтор-10-гидро-6,7(7H), 9,11-тетрагидрокси- 5,12-нафтацендион ((II), R1 = H).
К находящейся в колбе, снабженной устройством Дина-Старка, суспензии 9-ацетил-8(8H)-фтор-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси- 5,12-нафтацендиона (1,2 г, 3,3 ммоль), полученного в соответствии с примером IV, в безводном бензоле (200 мл) добавляли этиленгликоль (5 мл) и каталитическое количество паратолуолсульфоновой кислоты (60 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 120oC в течение 15 часов. Карбонильную функциональную группу в положении 13 защищали путем кетализации (ацетализации). По окончании реакции повышали температуру до комнатной с выпадением в осадок продукта, который собирали и промывали водой.
Полученный продукт бромировали в положении 7 с PHPP и AlB в CCl4 путем нагревания с обратным холодильником при 120oC в потоке NH2 в течение 8 часов. Температуру реакционной смеси доводили до комнатной, отфильтровывали осадок и раствор выпаривали. Остаток гидролизовали с трифторуксусной кислотой (240 мл) и водой (60 мл) путем нагревания с обратным холодильником в течение 1 часа. Температуру доводили до комнатной, а затем снижали до 7oC. Выпавший в осадок продукт промывали водой и высушивали. В результате получили смесь эпимеров в положении 7 (а = 70%, b = 30%). Целевой эпимер выделяли путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (312 мг, выход 24%).
ЯМР (CDCl3, δ ): 2,50 (3H, с); 3,1-3,4 (2H, м); 3,85 (1H, д); 4,82 (1H, с); 5,04-5,22 (1H, кв); 5,50 (1H, м); 7,85 (2H, м); 8,40 (2H, м); 13,28 (1H, с); 14,54 (1H, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-ацетил-8(8H)- фтор-10-гидро-6,7(7H),9,11-тетрагидрокси-5,12-нафтацендион ((II), R1 = OCH3).
Пример VI
Защищенный 4-деметокси-8(R)-фтордаунорубицин (IV, R = R1 = H, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6-H4-NO2)
К раствору 9-ацетил-8(8H)-фтор-10-гидро-6,7(7H), 9,11- тетрагидрокси-5,12-нафтацендиона (77 мг, 0,2 ммоль), полученного в соответствии с примером V, и защищенного дауносамина ((III), X = R8 = OCOC6H4NO2; R7 = NHCO2CH2CH= CH2) (127 мг, 0,24 ммоль) в безводном метиленхлориде (40 мл) и безводном диэтиловом эфире (10 мл) добавляли молекулярные сита 4 ангстрем (1,2 г). К этому раствору, который держали при -10oC под струей безводного азота, добавляли триметилсилилтрифлат (107 мг, 0,48 ммоль). Реакцию проводили при -10oC в течение 30 минут. Раствор обрабатывали раствором NaHCO3, органическую фазу экстрагировали, сушили на Na2SO4 и выпаривали. Полученный при этом неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (CHCl3 + 1% iPrOH). Получили 61 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
Защищенный 4-деметокси-8(R)-фтордаунорубицин (IV, R = R1 = H, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6-H4-NO2)
К раствору 9-ацетил-8(8H)-фтор-10-гидро-6,7(7H), 9,11- тетрагидрокси-5,12-нафтацендиона (77 мг, 0,2 ммоль), полученного в соответствии с примером V, и защищенного дауносамина ((III), X = R8 = OCOC6H4NO2; R7 = NHCO2CH2CH= CH2) (127 мг, 0,24 ммоль) в безводном метиленхлориде (40 мл) и безводном диэтиловом эфире (10 мл) добавляли молекулярные сита 4 ангстрем (1,2 г). К этому раствору, который держали при -10oC под струей безводного азота, добавляли триметилсилилтрифлат (107 мг, 0,48 ммоль). Реакцию проводили при -10oC в течение 30 минут. Раствор обрабатывали раствором NaHCO3, органическую фазу экстрагировали, сушили на Na2SO4 и выпаривали. Полученный при этом неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (CHCl3 + 1% iPrOH). Получили 61 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (CDCl3, δ ): 1,2 (3H, д); 2,0 (2H, м); 2,5 (3H, д); 3,1-3,5 (2H, кв); 4,2-4,7 (5H, м); 5,0-5,3 (3H, м); 5,4-5,6 (2H, м); 5,8 (1H, с); 5,9 (1H, м); 7,8 (2H, м); 8,3 (6H, м); 13,7 (1H, с); 13,2 (1H, с).
Аналогичным образом был получен защищенный 8-(R)-фтордаунорубицин (IV, R = H, R1 = OCH3, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6H4-NO2).
Пример VII
4-Деметокси-8-(R)-фтордаунорубицингидрохлорид ((I), R = R1 = H; R2 = NH2 • HCl, R3 = OH)
Продукт, описанный в примере VI, необходимо подвергнуть двум реакциям удаления защиты для преобразования в соответствующее соединение 1.
4-Деметокси-8-(R)-фтордаунорубицингидрохлорид ((I), R = R1 = H; R2 = NH2 • HCl, R3 = OH)
Продукт, описанный в примере VI, необходимо подвергнуть двум реакциям удаления защиты для преобразования в соответствующее соединение 1.
Полученный в примере VI продукт (61 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в смеси MeOH/H2O и обрабатывали 0,5 М раствором K2CO3 для снятия защиты с гидроксигруппы в положении 41.
Полученный продукт обрабатывали Ph3P, Тетракисом, 2-метилмасляной кислотой в CH2Cl2 в безводных условиях, в темноте и при комнатной температуре и после снятия защиты с аминогруппы в положении 3' получили целевое соединение (32 мг, 75%).
Солеобразование путем обработки этого соединения 0,01 н. раствором HCl дало указанное в заголовке соединение.
ЯМР (CDCl3, δ ): 1,3 (3H, д); 2,0-2,2 (2H, м); 2,5 (3H, с); 3,2-3,4 (2H, м); 3,6-3,8 (2H, м); 4,4-4,5 (1H, м); 5,2-5,4 (1H, м); 5,5 (1H, м); 5,5 (1H, м); 5,7 (1H, м); 8,0 (2H, с); 8,4 (2H, с).
Аналогичным образом был получен 8-(R)-фтордаунорубицингидрохлорид (1, R = H; R1 = OCH3; R2 = NH2 • HCl; R3 = OH).
Приложение 1
Сравнительные испытания
Противоопухолевую активность in vitro (см. табл.1) следующих соединений:
Ia: 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицина гидрохлорид (соединение формулы I, где: R = R1 = H, R2 = NH2, R3 = OH)
Ib: 4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'- эпиаминодаунорубицина гидрохлорид (соединение формулы I, где: R = R1 = R2 = H, R3 = NH2),
испытывали в отношении нескольких линий клеток в сравнении с соответствующими 8-(S)-фтор-аналогами:
Ic: 4-деметокси-8-(S)-фтордаунорубицина гидрохлоридом,
Id: 4-деметокси-8-(S)-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'- эпиаминодаунорубицина гидрохлоридом.
Сравнительные испытания
Противоопухолевую активность in vitro (см. табл.1) следующих соединений:
Ia: 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицина гидрохлорид (соединение формулы I, где: R = R1 = H, R2 = NH2, R3 = OH)
Ib: 4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'- эпиаминодаунорубицина гидрохлорид (соединение формулы I, где: R = R1 = R2 = H, R3 = NH2),
испытывали в отношении нескольких линий клеток в сравнении с соответствующими 8-(S)-фтор-аналогами:
Ic: 4-деметокси-8-(S)-фтордаунорубицина гидрохлоридом,
Id: 4-деметокси-8-(S)-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'- эпиаминодаунорубицина гидрохлоридом.
Использовали следующие линии опухолевых клеток человека, как DXR-чувствительные, так и DXR-устойчивые:
A431 (плоскоклеточная карцинома шейки матки),
H460 (крупноклеточная карцинома легкого), A2780 (карцинома яичников) и A2780/DX,
MCF7 (карцинома молочной железы) и MCF7/DX,
LoVo (аденокарцинома толстой кишки) и LoVo/DX
Обратите внимание, что DXR обозначает доксорубицин, а клеточные линии DXR-устойчивые обозначены с помощью .../DX.
A431 (плоскоклеточная карцинома шейки матки),
H460 (крупноклеточная карцинома легкого), A2780 (карцинома яичников) и A2780/DX,
MCF7 (карцинома молочной железы) и MCF7/DX,
LoVo (аденокарцинома толстой кишки) и LoVo/DX
Обратите внимание, что DXR обозначает доксорубицин, а клеточные линии DXR-устойчивые обозначены с помощью .../DX.
8(R)-фтор-производные Ia и Ib более цитотоксичны в отношении испытываемых клеточных линий, чем 8(S)-соединения, Ic и Id. Кроме того эта повышенная цитотоксичность еще более значительно выражена, если мы рассматриваем активность этих соединений в отношении соответствующих DXR-устойчивых опухолей.
Подобные результаты показывают прямую корреляцию между стереохимией фтора в положении C-8 агликона и цитотоксической активностью.
Приложение 2
Анализ и определение транс- и цис-8,9-фторгидриновой системы
Относительную ориентацию атома фтора в отношении гидроксильных групп у C(7) и C(9) определяли, используя эксперименты с ядерным эффектом Оверхаузера (Nuclear Overhouser Effect (NOE)).
Анализ и определение транс- и цис-8,9-фторгидриновой системы
Относительную ориентацию атома фтора в отношении гидроксильных групп у C(7) и C(9) определяли, используя эксперименты с ядерным эффектом Оверхаузера (Nuclear Overhouser Effect (NOE)).
В случае агликона II, имеющего цис-8,9-фторгидриновую систему, облучение H-8 не приводило к усилению сигналов для гидроксильных водородов (OH-7 и OH-9), указывая на то, что в этом соединении протон H-8 был на противоположной стороне кольца А по отношению к двум гидроксильным группам.
С другой стороны, для агликона, имеющего транс-8,9-фторгидриновую систему, облучение H-8 давало усиление сигналов для OH-7 и OH-9, показывая, что все три из этих протонов находятся на той же самой стороне кольца А.
Все эти аргументы изложены также в статье одного из авторов изобретения (см. Lombardi P. et al., Acta Biochemica Polonica, 42, 433, 1995).
Приложение 3
Фармацевтические композиции
Лиофилизованные лекарственные формы соединения Ia, 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицина гидрохлорида [(I) R = R1 = H; R2 = NH2; R3 = OH; в виде соли с HCl] получали по методике, изложенной ниже.
Фармацевтические композиции
Лиофилизованные лекарственные формы соединения Ia, 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицина гидрохлорида [(I) R = R1 = H; R2 = NH2; R3 = OH; в виде соли с HCl] получали по методике, изложенной ниже.
Относительные количества различных компонентов (на флакон), взятые для приготовления формы:
Соединение Ia - 10,00 мг
Лактоза - 50,00 мг
Вода для инъекций, достаточное количество - (q.s.) до 2,50 мл.
Соединение Ia - 10,00 мг
Лактоза - 50,00 мг
Вода для инъекций, достаточное количество - (q.s.) до 2,50 мл.
Соединение Ia и лактозу последовательно растворяли при перемешивании в воде для инъекций и деаэрировали пропусканием азота (примерно 90% от необходимого конечного объема воды). Затем добавляли деаэрированную воду для инъекций до получения конечного объема. В каждый флакон вставляли стерильные пробки для лиофильной сушки и флаконы загружали в аппарат для лиофильной сушки при комнатной температуре.
Раствор в сосудах замораживали при температуре -40oC в течение 4-5 часов.
Проводили лиофилизацию, высушивая продукт на конечной стадии при температуре 43-45oC в течение 6 - 7 часов. В завершение цикла сосуды закупоривали пневматически при пониженном давлении и закрывали алюминиевыми колпачками.
По аналогичной методике получали лиофилизованные лекарственные формы соединения Ia, содержащие 50 мг активного вещества:
Соединение Ia - 50,00 мг
Лактоза - 250,00 мг
Вода для инъекций - q.s. до 5,0 мл.
Соединение Ia - 50,00 мг
Лактоза - 250,00 мг
Вода для инъекций - q.s. до 5,0 мл.
Лиофильную сушку проводили в аппарате (тип 1, Aluglas В.V., Uithoorn, Нидерланды), имеющем номинальную производительность 50/57 мл.
Приложение 4
Биологическая активность
Активность in vivo соединения Ia, 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицина гидрохлорида [(I) R = R1 = H; R2 = NH2; R3 = OH; в виде соли с HCl].
Биологическая активность
Активность in vivo соединения Ia, 4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицина гидрохлорида [(I) R = R1 = H; R2 = NH2; R3 = OH; в виде соли с HCl].
Противоопухолевая активность in vivo
Противоопухолевую активность соединения Ia изучали в отношении человеческих опухолей А-2780 (яичников) и А- 431 (шейка матки) пересаженных голым мышам.
Противоопухолевую активность соединения Ia изучали в отношении человеческих опухолей А-2780 (яичников) и А- 431 (шейка матки) пересаженных голым мышам.
Исследования по эффективности:
для оценки реакции опухоли на соединение Ia его активность in vivo определяли при дозе 1,5 мг/кг при режиме введения 7дх3, чтобы оптимизировать противоопухолевую активность, принимая во внимание зависимость цитотоксического эффекта в экспериментах in vitro в клеточной культуре от времени экспозиции. В качестве лекарственного препарата для сравнения использовали доксорубицин (ДКР), применяя его в дозе (7 мг/кг) и при схеме введения (7дх3), который, как было установлено, является оптимальным режимом дозирования.
для оценки реакции опухоли на соединение Ia его активность in vivo определяли при дозе 1,5 мг/кг при режиме введения 7дх3, чтобы оптимизировать противоопухолевую активность, принимая во внимание зависимость цитотоксического эффекта в экспериментах in vitro в клеточной культуре от времени экспозиции. В качестве лекарственного препарата для сравнения использовали доксорубицин (ДКР), применяя его в дозе (7 мг/кг) и при схеме введения (7дх3), который, как было установлено, является оптимальным режимом дозирования.
Материалы и методы
Для исследований in vivo линии человеческих опухолевых клеток поддерживали с помощью серийных подкожных (п/к) пассажей фрагментов опухолей с двух сторон у взрослых бестимусных голых мышей. Регулярно производили проверку фрагментов опухоли человеческого происхождения с помощью гистологического исследования после окрашивания гематоксилином и эозином и с помощью картины электрофореза лактатдегидрогеназных изоферментов.
Для исследований in vivo линии человеческих опухолевых клеток поддерживали с помощью серийных подкожных (п/к) пассажей фрагментов опухолей с двух сторон у взрослых бестимусных голых мышей. Регулярно производили проверку фрагментов опухоли человеческого происхождения с помощью гистологического исследования после окрашивания гематоксилином и эозином и с помощью картины электрофореза лактатдегидрогеназных изоферментов.
Бестимусным мышам (Charles River, Caico, Italy) п/к вводили фрагменты опухоли с обеих сторон (исследования эффективности) или с одной стороны (сравнительные контрольные исследования). За ростом опухолей следили путем измерений с помощью микрометра длины и ширины в определенные сроки (еженедельно или дважды в неделю). Вес опухоли (ВО) рассчитывали, используя формулу: мг = объем в мм3 = ширина2 • длина/2 (принимая плотность = 1), через 7/8 дней после последнего введения лекарства. Время увеличения опухоли вдвое (ВДУ) рассчитывали для каждой линии опухоли по кривой с наилучшей аппроксимацией на полулогарифмической сетке для каждой контрольной опухоли, построенной по отношению к уровню выравнивания (экспоненциальная фаза роста). В исследованиях использовали средние значения ВДУ.
Мышам, имеющим опухоли, вводили внутривенно (в/в) лекарственные средства, начиная в разные сроки при разных опухолях. Дни первой и последней инъекции были одинаковыми для двух лекарственных препаратов во всех экспериментах. Каждая экспериментальная группа состояла из, по меньшей мере, пяти опухолей.
Оценивали следующие эффекты, достигнутые с помощью лечения лекарственными препаратами:
Снижение веса опухоли, % (% СВО): у мышей, получавших лечение, по сравнению с контрольными мышами, определенное через 7-10 дней после последнего введения лекарства.
Снижение веса опухоли, % (% СВО): у мышей, получавших лечение, по сравнению с контрольными мышами, определенное через 7-10 дней после последнего введения лекарства.
Log гибели клеток (LГK) у получающих лечение мышей по формуле: (Л-К/ВДУ • 3,32, где Л и К представляют количество дней, потребовавшееся у лечившихся (Л) и контрольных (К) животных для того, чтобы опухоли достигли среднего веса, точно определенного в каждом эксперименте.
Гибель от интоксикации: число умерших мышей, у которых выявлена не измеряемая масса опухоли, или мыши умерли до первой смерти в контрольной группе.
Результаты
Модели карцином А-2780 (яичников) и А-431 (шейки матки), взятых от не получавшего лечения больного использовали в испытании из-за их устойчивости к доксорубицину (ДКР) и идарубицину (ИДА). В отношении этих опухолей % СВО и LГK, достигнутые с помощью использования соединения Ia, были всегда значительно превосходившими значения, полученные после лечения ДКР и ИДА (табл.2).
Модели карцином А-2780 (яичников) и А-431 (шейки матки), взятых от не получавшего лечения больного использовали в испытании из-за их устойчивости к доксорубицину (ДКР) и идарубицину (ИДА). В отношении этих опухолей % СВО и LГK, достигнутые с помощью использования соединения Ia, были всегда значительно превосходившими значения, полученные после лечения ДКР и ИДА (табл.2).
Claims (6)
1. Гликозидные производные 8-фторантрациклинона формулы I
где R = H, R1 = H, OCH3, R2 = H, NH2, R3 = OH, NH2;
символ
означает, что заместители R2, R3 могут находиться в осевой или экваториальной конфигурации;
и группы 8-F и 9-ОН находятся в положении цис,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R = H, R1 = H, OCH3, R2 = H, NH2, R3 = OH, NH2;
символ
и группы 8-F и 9-ОН находятся в положении цис,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, представляющие собой
4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицин,
4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-дезамино - 4' - дезокси- 4' - эпиаминодаунорубицин,
8- (R) -фтордаунорубицин.
4-деметокси-8-(R)-фтордаунорубицин,
4-деметокси-8-(R)-фтор-3'-дезамино - 4' - дезокси- 4' - эпиаминодаунорубицин,
8- (R) -фтордаунорубицин.
3. 8-Фторантрациклиноны формулы II
где R1 = H, OCH3 и группы 8-F и 9-ОН имеют относительную стереохимию цис.
где R1 = H, OCH3 и группы 8-F и 9-ОН имеют относительную стереохимию цис.
4. Способ получения соединений формулы II по п.3, согласно которому бромфторируют аллиловый спирт формулы V
с получением соединения формулы VI
которое путем обработки основанием преобразуют в эпоксид формулы VII
который путем обработки кислотами в водном растворе преобразуют в соответствующий диол формулы VIII
который окисляют во фторгидроксикетон формулы IX
который, наконец, бромируют и подвергают сольволизу в положении 7 традиционными агнетами с получением агликона II.
с получением соединения формулы VI
которое путем обработки основанием преобразуют в эпоксид формулы VII
который путем обработки кислотами в водном растворе преобразуют в соответствующий диол формулы VIII
который окисляют во фторгидроксикетон формулы IX
который, наконец, бромируют и подвергают сольволизу в положении 7 традиционными агнетами с получением агликона II.
5. Фармацевтическая композиция для ингибирования клеток опухоли, включающая активное начало в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в терапевтически активном количестве.
6. Способ ингибирования клеток опухоли, согласно которому больному вводят фармацевтически приемлемые количества соединения формулы I по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI94A001696 | 1994-08-04 | ||
| ITMI941696A IT1271689B (it) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| PCT/EP1995/003061 WO1996004292A1 (en) | 1994-08-04 | 1995-08-01 | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97103523A RU97103523A (ru) | 1999-03-10 |
| RU2146261C1 true RU2146261C1 (ru) | 2000-03-10 |
Family
ID=11369446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97103523A RU2146261C1 (ru) | 1994-08-04 | 1995-08-01 | 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814608A (ru) |
| EP (1) | EP0776328B1 (ru) |
| JP (1) | JPH10503509A (ru) |
| AT (1) | ATE172980T1 (ru) |
| AU (1) | AU700929B2 (ru) |
| BG (1) | BG101163A (ru) |
| BR (1) | BR9508518A (ru) |
| CA (1) | CA2196752A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ28097A3 (ru) |
| DE (1) | DE69505828T2 (ru) |
| DK (1) | DK0776328T3 (ru) |
| ES (1) | ES2126923T3 (ru) |
| FI (1) | FI970455A (ru) |
| HR (1) | HRP950436A2 (ru) |
| HU (1) | HUT76339A (ru) |
| IL (1) | IL114791A0 (ru) |
| IT (1) | IT1271689B (ru) |
| NO (1) | NO305561B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ291426A (ru) |
| PL (1) | PL319630A1 (ru) |
| RU (1) | RU2146261C1 (ru) |
| SK (1) | SK13797A3 (ru) |
| TJ (1) | TJ245B (ru) |
| WO (1) | WO1996004292A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA956480B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2642068C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058543A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Instytut Farmaceutyczny | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine |
| EP1976858B1 (en) * | 2005-12-13 | 2016-01-06 | Solux Corporation | Method for preparing 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPH06504034A (ja) * | 1990-06-11 | 1994-05-12 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 複素環式アントラサイクリオンならびにアントラサイクリン類似化合物 |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1994
- 1994-08-04 IT ITMI941696A patent/IT1271689B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-31 IL IL11479195A patent/IL114791A0/xx unknown
- 1995-08-01 SK SK137-97A patent/SK13797A3/sk unknown
- 1995-08-01 RU RU97103523A patent/RU2146261C1/ru active
- 1995-08-01 ES ES95929043T patent/ES2126923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-01 NZ NZ291426A patent/NZ291426A/en unknown
- 1995-08-01 US US08/776,627 patent/US5814608A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 DK DK95929043T patent/DK0776328T3/da active
- 1995-08-01 TJ TJ97000445A patent/TJ245B/xx unknown
- 1995-08-01 CA CA002196752A patent/CA2196752A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-01 PL PL95319630A patent/PL319630A1/xx unknown
- 1995-08-01 AT AT95929043T patent/ATE172980T1/de active
- 1995-08-01 WO PCT/EP1995/003061 patent/WO1996004292A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 HU HU9700341A patent/HUT76339A/hu unknown
- 1995-08-01 EP EP95929043A patent/EP0776328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-01 AU AU32553/95A patent/AU700929B2/en not_active Ceased
- 1995-08-01 CZ CZ97280A patent/CZ28097A3/cs unknown
- 1995-08-01 BR BR9508518A patent/BR9508518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 JP JP8506204A patent/JPH10503509A/ja active Pending
- 1995-08-01 DE DE69505828T patent/DE69505828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-03 HR HRMI94A001696A patent/HRP950436A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-08-03 ZA ZA956480A patent/ZA956480B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 NO NO970059A patent/NO305561B1/no unknown
- 1997-01-22 BG BG101163A patent/BG101163A/xx active Pending
- 1997-02-03 FI FI970455A patent/FI970455A/fi unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 4. Pure and Appl. Chem., v. 66, N 10 - 11, 1994, pp. 2319 - 2322. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, т.2, с. 458 - 460. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2642068C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69505828T2 (de) | 1999-05-20 |
| NO970059D0 (no) | 1997-01-08 |
| ITMI941696A0 (it) | 1994-08-04 |
| PL319630A1 (en) | 1997-08-18 |
| AU700929B2 (en) | 1999-01-14 |
| HRP950436A2 (en) | 1997-10-31 |
| NO305561B1 (no) | 1999-06-21 |
| HUT76339A (en) | 1997-08-28 |
| IT1271689B (it) | 1997-06-04 |
| NO970059L (no) | 1997-01-08 |
| EP0776328B1 (en) | 1998-11-04 |
| AU3255395A (en) | 1996-03-04 |
| US5814608A (en) | 1998-09-29 |
| ES2126923T3 (es) | 1999-04-01 |
| JPH10503509A (ja) | 1998-03-31 |
| ZA956480B (en) | 1996-03-14 |
| ITMI941696A1 (it) | 1996-02-04 |
| WO1996004292A1 (en) | 1996-02-15 |
| BR9508518A (pt) | 1997-12-23 |
| IL114791A0 (en) | 1995-11-27 |
| DE69505828D1 (de) | 1998-12-10 |
| FI970455A0 (fi) | 1997-02-03 |
| SK13797A3 (en) | 1997-07-09 |
| EP0776328A1 (en) | 1997-06-04 |
| ATE172980T1 (de) | 1998-11-15 |
| BG101163A (en) | 1997-09-30 |
| CA2196752A1 (en) | 1996-02-15 |
| FI970455A (fi) | 1997-02-03 |
| DK0776328T3 (da) | 1999-07-19 |
| CZ28097A3 (en) | 1997-08-13 |
| TJ245B (en) | 2001-08-06 |
| NZ291426A (en) | 1998-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002461B1 (ko) | 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| BG60535B2 (bg) | Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина | |
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| US4585859A (en) | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin | |
| RU2146261C1 (ru) | 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPS6328077B2 (ru) | ||
| JPH0660191B2 (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| US3758455A (en) | Reof mycophenolic acid glucuronide and the process for the preparation the | |
| PT86282B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de antraciclina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP5307399B2 (ja) | １３−デオキシアントラサイクリン類を調製するための組成物及び方法 | |
| CH676985A5 (ru) | ||
| RU2095365C1 (ru) | 8-фторантрациклингликозиды или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| EP0761678B1 (en) | Fluorine-containing anthracycline derivatives having hydroxyl group(s) mono- or di-o-aminoalkanoylated in the sugar moiety thereof | |
| KR900006214B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코시드의 제조방법 | |
| PL179399B1 (pl) | Nowe antracyklino-disacharydy, sposób ich wytwarzaniai preparaty farmaceutyczne zawierajace antracyklino-disacharydy PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP1395599B1 (en) | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| KR0142228B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2584479B2 (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 | |
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 | |
| JPS6260397B2 (ru) | ||
| JPS6230795A (ja) | エリプチシン誘導体およびその製法 |