SK13797A3 - 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK13797A3 SK13797A3 SK137-97A SK13797A SK13797A3 SK 13797 A3 SK13797 A3 SK 13797A3 SK 13797 A SK13797 A SK 13797A SK 13797 A3 SK13797 A3 SK 13797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- demethoxy
- esters
- fucosyl
- daunorubicinone
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006380 bromofluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- -1 p-nitrobenzoyloxy Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCAQFRIRLZZRNK-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)Br Chemical compound OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)Br OCAQFRIRLZZRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUIFJEKSFAYKJA-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)O Chemical compound OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)O OUIFJEKSFAYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRMIFIGQRBXFJ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydroxy-8-(1-hydroxyethyl)-7,10-dihydrotetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC=C(C(O)C)CC1=C2O PPRMIFIGQRBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOISNAUXTIPOKT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(Br)C(C)O)O)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(Br)C(C)O)O)=O SOISNAUXTIPOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRXRYSXWPVMIG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(O)C(C)O)O)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(O)C(C)O)O)=O MSRXRYSXWPVMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGGGNUCWJHFKD-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine Chemical class [Cr].C1=CC=NC=C1 INGGGNUCWJHFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/36—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka glykozidických derivátov 8-fluórantracyklinónu všeobecného vzorca I
kde
R je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a OR4, kde R4 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho CHO, COCH3 a acylový derivát karboxylovej kyseliny s až 6 uhlíkovými atómami,
Ri je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a OCH3,
R2 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a NH2,
R3 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH, NH2 a zvyšok vzorca A
Re Rs (A) kde R5 a Rfi sú rovnaké alebo rôzne substituenty, vybrané zo súboru zahrnujúceho H, OH a NH2, a
symbol (~---znamená, že substituenty R2, R3, R5 a R« môžu byť v axiálnej alebo v ekvatoriálnej konfigurácii, pričom skupiny 8-F a 9-OH sú v polohe cis, ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobov ich výroby a farmaceutických prípravkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Daunorubicín (daunomicín) a 4-demetoxydaunorubicín (idarubicín) a ich deriváty obsahujúce hydroxylovaný postranný reťazec (doxorubicín) sú glykozidy so známymi protinádorovými vlastnosťami; ich príprava a použitie už boli opísané (F. Arcamone, „Doxorubicin: Anticancer Antibiotics“, Medicinal Chemistry Šerieš sv. 17, Academic Press 1981).
8-Fluórantracyklíny sú skupina antracyklínov, už známa (viď napríklad EP-A-0436474, EP-A-0457215, WO 95/09173) pre svoju vyššiu aktivitu a selektivitu vzhľadom k zodpovedajúcim nefluórovaným zlúčeninám.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že ak substituenty 8-F a 9-OH majú stereochémiu cis, sú zodpovedajúce deriváty prekvapujúco aktívnejšie, hlavne vzhľadom k nádorovým bunkám, rezistentným voči známym zlúčeninám.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú glykozidické deriváty 8-fluórantracyklinónu všeobecného vzorca
I
Rl n
CHr*
Rl r> DH -
(D kde
R je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a OR4, kde R4 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho CHO, COCH3 a acylový derivát karboxylovej kyseliny s až 6 uhlíkovými atómami,
Ri je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a OCH3,
R2 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a NH2,
R3 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH, NH2 a zvyšok vzorca A
R5 (A) kde R5 a R<, sú rovnaké alebo rôzne substituenty, vybrané zo súboru zahrnujúceho H, OH a NH2, a
symbol (-------) znamená, že substituenty R2, R3, R5 a R<-, môžu byť v axiálnej alebo v ekvatoriálnej konfigurácii, pričom skupiny 8-F a 9-OH sú v polohe cis, ich farmaceutický prijateľné soli, spôsoby ich výroby a farmaceutické prípravky s ich obsahom.
Konkrétnejšie sa vynález vzťahuje na tieto zlúčeniny.
1) 4-demetoxy-8-(R)-fluórdaunorubicín (I: R = Ri = H; R2 = NH2; R3 = OH)
2) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-amino-daunorubicin (I: R = R, = R2 = H, R3 = NH2)
3) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epi-amino-daunorubicín (I: R = Ri = R2 = H; R3 = NH2)
4) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-4’-epi-daunorubicín (I: R = Ri = H; R2 = NH2; R3 = OH)
5) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylŕukozyl)-daunorubicinón (I: R = Ri = H; R3 = A; R2 = R« = OH; R5 = NH2)
6) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyI)-daunorubicinón (I: R = Ri = H; R3 = A, R2 = I<6 = OH; R5 = NH2)
7) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-amino-esapiranozylfúkozyl)-daunorubicinón (I; R - R[ = R5 = H; R3 = A; R2 = OH; R^ = NH2)
8) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3)4-trideoxy-4-amino-esapiranozylramnozyl)-daunorubicinón (I: R = Rj = R5 = H; R3 = A; R2 = OH; R6 = NH2)
9) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fukozyl)-daunorubicinón (I: R = Ri = H; R3 = A; R2 - R5 = R<, = OH)
10) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-fúkozyl-4’-O-ramnozyl)-daunorubicinón (I: R = Ri = H; R3 =A; R2 = R5 = Rfi = OH)
11) 8-(R)-fluórdaunorubicín (1: R = H; Ri = OCH3; R2 = NH2; R3 = OH)
12) 8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-aminodaunorubicín (I: R = R2 = H; Ri = OCH3; R3 = NH2)
13) 8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epi-aminodaunorubicín (I: R = R2 = H, Ri = OCH3; R3 = NH2)
14) 8-(R)-fluór-4’-epi-daunorubicín (1: R = H; Ri = OCH3; R2 = NH2; R3 = OH)
15) 8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozyl)-daunorubicinón (1: R = H;, Ri = OCH3; R3 - A; R2 = Ró = OH; R5 = NH2)
16) 8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-daunorubicinón (I: R = H; R] = OCH3; R3 = A; R2 = Ró - OH; Rs = NH2)
17) 8-(R)-fluór-7-(2,3,4''-trideoxy-4-aminoesapiranozyl-fukozyl)-daunorubicinón (I: R = R5 = H; R, = OCH3; R3 = A; R2 = OH; Ró = NH2)
18) 8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-aminoesapiranozyl-ramnozyl)-daunorubicinón (I: R = R5 = H; R! = OCH3; R3 = A; R2 = OH; Ró = NH2)
19) 8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fijkozyl)-daunorubicinón (I: R = H; R, = OCH3; R3 = A, R2 =
R3 = Rs = OH)
20) 8-(R)-fluór-7-fukozyl-4’-O-ramnozyl)-daunorubicinón (I: R - H; Ri = OCH3; R3 = A; R2 = R5 = Ró = OH)
21) 4-demetoxy-8-(R)-fluórdoxorubicín a jeho estery na C-14 (1: R = R3 = OH; Ri = H; R2 = NH2)
22) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-amino-doxorubicin a jeho estery na C-14 (1: R = OH; R, = R2 = H; R3 = NH2)
23) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epi-amino-doxorubicín a jeho estery na C14 (I: R = OH; Ri = R2 = H; R3 = NH2)
24) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-4’-epi-doxorubicín a jeho estery na C-14 (I: R = R3 = CH; Ri = H; R2 — NH2)
25) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (1: R = R2 = Ró = OH; R3 = A; R, = H; R5 = NH2)
26) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (1: R = R2 = R6 = OH; R3 = A; R, = H, R5 = NH2)
27) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3'',4''-trideoxy-4-amino-esapiranozylfukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = OH; R3 = A; Ri = Rs = H; R<s = NH2)
28) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2'',3,4-trideoxy-4-amino-esapiranozylramnozyl)doxorubicinón (1: R = R2 = OH; R3 = A; R, = R5 = H; R< = NH2)
29) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R5 = R(, = OH; R3 = A; R, = H)
30) 4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fijkozyl-4’-O-ramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R5 = Ró = OH; R3 = A; R, = H)
31) 8-(R)-fluórdoxorubicín a jeho estery na C-14 (I: R = R3 = OH; Ri = OCH3; R2 = NH2)
32) 8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-aminodoxorubicín a jeho estery na C-14 (I: R - OH; Ri = OCH3; R2 = H; R3 = NH2)
33) 8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epi-aminodoxorubicín a jeho estery na C-14 (I: R = OH; R, = OCH3; R2 = H; R3 = NH2)
34) 8-(R)-fluór-4’-epi-doxorubicín a jeho estery na C-14 (1: R = R3 -= OH; Rj = OCH3; R2 = NH2)
35) 8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R5 = OH; R, = OCH3; R3 = A; R5 = NH2)
36) 8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (1: R = R2 = R<; = OH; R3 = A; R, = OCH3; R5 = NH2)
37) 8-(R)-fluór-7-(2'',3,4-trideoxy-4-aminoesapiranozyl-fukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = OH; Ri = OCH3; R3 = A; R5 = H; Rj = NH2)
38) 8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4''-aminoesapiranozyl-ramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = OH; R, = OCH3, R3 = A; R5 = H; R« = NH2)
39) 8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-0-fukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R5 = R6 = OH; R3 = A; R! = OCH3)
40) 8-(R)-fluór-7-fukozyl-4’-O-ramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R5 = Ró = OH; R! = 0CH3; R3 = A).
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sa pripravujú spôsobom, zahrnujúcim tieto stupne:
Kondenzácia medzi 8-fluórantracyklinónom všeobecného vzorca II
kde R a Ri má vyššie uvedený význam, a zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde X je ľahko odštiepiteľná skupina, schopná za podmienok kondenzácie tvoriť stabilný karbokatión, ktorý môže reagovať s hydroxylom v polohe C-7 zlúčeniny vzorca II. Takáto skupina sa výhodne volí zo skupín, používaných pri glykozidačných reakciách, ako je napríklad halogén alebo p-nitrobenzoyloxyskupina, R7 je H alebo vhodne chránená skupina OH alebo NH2, R8 je H alebo vhodne chránená skupina OH alebo NH2 alebo zvyšok vzorca Ilľ (Ilľ)
kde R9 a Rio predstavujú rovnaké alebo rôzne substituenty, vybrané zo súboru zahrnujúceho H a vhodne chránenú skupinu OH alebo NH2.
Skupiny OH sú chránené ako p-nitrobenzoát alebo alyloxykarbonyl.
Skupiny NH2 sú chránené ako alylkarboxyamid alebo trifluóracetamidom.
Symbol ---) označuje, že substituenty R7, Re, R9 a Rio môžu byť v axiálnej a/alebo v ekvatoriálnej konfigurácii. Kondenzáciou zlúčenín vzorcov II a III vznikne glykozid vzorca IV
Glykozidačná reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle v prítomnosti kondenzačného činidla. Ako kondenzačné činidlo sa používa napríklad trifluórmetánsulfonát striebra, chloristan strieborný, zmesi oxidu alebo brornidu ortuti, halogenid boru alebo iontovýmenná živica, ako je Amberlite.
Prednostne sa glykozidačná reakcia uskutočňuje s použitím inertného organického rozpúšťadla, ako je benzén, toluén, etyléter, tetrahydroíurán, dioxán, chloroform, metylénchlorid alebo dichlórmetán a ich zmesi.
Reakčná teplota sa môže pohybovať medzi -40 a 40 °C, prednostne medzi -20 a 20 °C, a doba nutná pre reakciu sa môže pohybovať medzi 5 min a 2 h.
V reakčnej zmesi môže byť prítomné dehydratačné činidlo, ako sú aktivované molekulárne sitá.
Počas reakcie, alebo po jej skončení, sa môže k reakčnej zmesi pridať organická báza, ako je pyridín, kolidín alebo trietylamín.
Odstránenie chrániacich skupín zo skupín OH a/alebo NH2 v zlúčeninách vzorca IV pre získanie požadovaných zlúčenín vzorca I sa môže meniť podľa použitej chrániacej skupiny.
Ak symboly R7 a/alebo Rg a/alebo R9 a/alebo Rio, rovnaké alebo rôzne, predstavujú skupinu NH2, chránenú ako trifluóracetamid, a/alebo skupinu OH, chránenú ako p-nitrobenzoát, uskutočňuje sa reakcia sňatia chrániacich skupín v polárnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, pyridín, dimetylformamid alebo ich zmesi, v prítomnosti stechiometrického množstva alebo prebytku anorganickej bázy, ako je NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 a ich karbonáty. Reakčná teplota sa môže pohybovať od 0 do 50 °C a reakčná doba od 3 h do 3 dní.
Ak symboly R7 a/alebo Rg a/alebo R9 a/alebo Rio, rovnaké alebo rôzne, predstavujú skupinu NH2, chránenú ako alylkarboxyamid, a/alebo skupinu OH, chránenú ako alyloxykarbonát, uskutočňuje sa reakcia sňatia chrániacich skupín v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti kovového komplexu, ako je (tetrakistrifenylfosfin)Pd, ako je popísané napríklad v Tetrahedron Letters 30 (1989), 3773, alebo (tetrakarbonyl)Ni, ako je popísané napríklad v J. Org. Chem. 38 (1973), 3233.
Ak je to žiadúce, môžu byť zlúčeniny vzorca I, kde Ri, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam a R je skupina OH, pripravené z glykozidov vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde Ri, R2 a R3 a symbol (------) majú vyššie uvedený význam a R je H, bromáciou uhlíkového atómu v polohe 14 brómom v chloroforme s nasledujúcou hydrolýzou získaného 14brómderivátu mravenčanom sodným pri teplote miestnosti po dobu 48 h.
Ten istý produkt je možné taktiež získať vyššie uvedeným postupom bromáciou uhlíkového atómu v polohe 14 aglykónu vzorca II, kde Ri má vyššie uvedený význam a R je H. Táto zlúčenina sa po hydrolýze, ktorou sa R premení na skupinu OH, glykozyluje vyššie opísanou glykozidačnou reakciou vyššie definovanou zlúčeninou vzorca III za vzniku požadovaného produktu.
Ak je to žiaduce, je možné glykozidy vzorca I premeniť na zodpovedajúce farmaceutický prijateľné soli, napríklad hydrochloridy, pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v metanole.
Ďalej sú predmetom vynálezu 8-fluórantracyklinóny vzorca U, kde skupiny 8-F a 9-OH sú navzájom v polohe cis a kde R a Ri má vyššie uvedený význam, a spôsob ich výroby.
Tento spôsob je znázornený na pripojenej schéme.
Prvým stupňom je brómofluorácia alylalkoholu vzorca V, kde R] má vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny vzorca VI.
Brómofluoráciu zlúčeniny vzorca V je možné uskutočňovať rôznymi metódami, opísanými v literatúre (napríklad Gazz. Chim. It. 121 (1991), 537 až 545; J. O. C. 58 (1993), 2791 až 2796) pre brómofluoráciu alkénov.
Druhým stupňom je tvorba epoxidu z brómhydrínu vzorca VI za vzniku zlúčeniny vzorca VII, kde Ri má vyššie uvedený význam. Táto reakcia môže byť uskutočňovaná s použitím silnej bázy známymi metódami opísanými v literatúre vo vzťahu k tomuto typu reakcie.
Tretím stupňom je otvorenie epoxidu za vzniku produktu vzorca VII, kde Ri má vyššie uvedený význam. I v tomto prípade sú reakčné metódy opísané v literatúre, týkajúce sa otvorenia epoxidu za vzniku diolu kyslou katalýzou, prednostne zmesami vody, minerálnych kyselín a inertných organických rozpúšťadiel.
Štvrtým stupňom je reakcia oxidácie diolu vzorca VIII na hydroxyketón vzorca IX. Oxidačná reakcia môže byť uskutočňovaná známymi postupmi. Výhodné sú metódy zahrnujúce použitie dimetylsulfoxidu, ako je napríklad Moífatova oxidačná reakcia a pod., alebo komplexov pyridín-chróm, ako je chlórochromát pyridínu.
Posledným stupňom je premena fluórhydroxyketónu vzorca IX na zlúčeninu vzorca II. Tú je možné uskutočňovať známymi metódami, ako je bromácia a solvolýza, s prípadnou ochranou ketoskupiny, ak je to nutné (Can. J. Chem. 49 (1973), 2712; J.A.C.S. 98 (1976), 1969; J.A.C.S. 98 (1976), 1967).
Vynález sa týka taktiež farmaceutických prípravkov, obsahujúcich ako účinnú zložku antracyklín-glykozid vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu (medzi 2 a 20 mg/m2 povrchu tela alebo 0,05 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva produkt intravenózne, alebo 10 až 200 mg/m2 povrchu tela alebo 0,25 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti v prípade orálnej aplikácie) sa kombinuje s inertným nosičom. Môžu byť použité bežné nosiče a prípravok sa formuluje známymi postupmi.
Prednosť sa dáva prípravkom vhodným pre intravenóznu alebo orálnu aplikáciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné pre terapeutické ošetrenie ľudí a zvierat. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné hlavne ako protinádorové prostriedky pre podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny ošetrovanému pacientovi.
Tieto zlúčeniny vykázali hlavne prekvapujúcu účinnosť proti veľkému počtu tuhých nádorov (napríklad nádor vaječníka, prsníka, pľúc, maternice) a taktiež proti tým nádorom, ktoré si vyvinuli rezistenciu voči známym bežne používaným protinádorovým prostriedkom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je bližšie osvetlený pomocou príkladov uskutočnenia, ktoré ho však nijako neobmedzujú.
Príklad 1
9-(ľ-Hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,l l-dihydroxy-8-fluór-9-bróm-5,12-naftacéndión (VI, Ri =H)
K suspenzii 9-(ľ-hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,l l-dihydroxy-5,12-naftacéndiónu (V, R| =
H) (9,4 g, 28 mmól) v metylénchloride (900 ml) sa za miešania pri -5 °C pridá roztok tetrabutylamónium-dihydrogénu (18,4 g, 55%; 33,6 mmól) v metylénchloride, načo sa, stále pri -5 °C a za udržovania reaktora v tme, pridá N-brómsukcínimid (6,0 g; 33,6 mmól). Reakcia sa nechá bežať 5 h. Dlhšia reakčná doba nezvyšuje výťažok. Pridá sa 10% roztok NaHCO3 do neutrálneho pH. Organická fáza sa vysuší nad Na2SO4, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou s použitím CHCI3 ako eluentu.
Získa sa 3,6 g (výťažok 29 %) zlúčeniny VI (Rj = H).
NMR (CDCI3, δ): 1,45 (3H, d); 3,0-3,5 (2H, q); 3,2-3,4 (2H, q); 3,93 (1H, m); 5,4-5,6 (1H, d); 7,90 (2H, m); 8,30 (2H, m); 13,36 (1H, s); 13,46 (1H, s).
Analogickým postupom sa získal 4-metoxy-9-(ľ-hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,11dihydroxy-8-fluór-9-bróm-5,12-naftacéndión (VI, R j = OCH3).
Príklad 2
9-(9-ľ-EpoxyetyI)-7,10-dihydro-6,ll-dihydroxy-8-fluór-5,12-naftacéndión (VII, R| = H)
Roztok 9-( 1 '-hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,11 -dihydroxy-8-fluór-9-bróm-5,12-naftacéndiónu (3,6 g, 8,3 mmól), získaného podľa príkladu 1, v 5% NaOH (16 ml) sa ponechá 2 h za miešania pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá IN HC1 a produkt sa extrahuje CHCI3, organická fáza sa vysuší nad Na2SOz}, prefiltruje a odparí. Získaný zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou s použitím CHCI3 ako eluentu. Získá sa 1,6 g (výťažok 57 %) titulnej zlúčeniny.
NMR(CDC13, δ): 1,4 (3H, d); 2,62-3,48 (2H, q); 2,9-3,1 (2H, q); 3,26-3,68 (2H, m); 3,10 (1H, m); 4,80-4,96 (1H, d); 7,80 (2H, m); 8,40 (2H, m); 13,35 (1H. s); 14,42 (1H, s).
Analogickým postupom sa získa 4-metoxy-9-(9-ľ-epoxyetyl)-7,]0-dihydro-6,1 1dihydroxy-8-fluór-5,12-naftacén-dión (VII, R] = OCH3).
Príklad 3
9-(ľ-Hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,9,1 l-trihydroxy-8-fluór-5,12-naftacéndión (VIII, Ri = H)
K roztoku 9-(9-ľ-epoxyetyl)-7,10-dihydro-6,l l-dihydroxy-8-fluór-5,12-naftacéndiónu (1,6 g; 4,7 mmól), získaného podľa príkladu 2, v dioxáne (700 ml) sa pridá H2O (700 ml) a potom sa za udržovania reaktora v kúpeli pri 0 °C pomaly prikvapká óleum (700 ml). Po skončení prídavku ólea sa nechá teplota stúpnuť na teplotu miestnosti a roztok sa mieša 6 h. K zmesi sa pridá roztok NaHCCh do neutrálneho pH a produkt sa extrahuje s CH2CI2. Organická fáza, vysušená nad Na2SO4, sa odparí. Získá sa titulný produkt (1,7 g; výťažok 100 %).
NMR (CDCh, Ô): 1,40 (3H, d); 2,8-3,1 (2H, q); 3,0-3,3 (2H, q); 4,05 (1H, q); 5,0-5,2 (1H, q); 7,80 (2H, m); 8,30 (2H, m); 13,30 (1H, s); 13,32 (1H, s).
Analogickým postupom sa získa 4-metoxy-9-(ľ-hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,9,11trihydroxy-8-fluór-5,12-naftacéndión (VIII, Rj = OCH3).
Príklad 4
9-Acetyl-8(8H)-fluór-7,10-dihydro-6,9,l l-trihydroxy-5,12-naflacéndión (IX, R] = H)
9-(ľ-Hydroxyetyl)-7,10-dihydro-6,9,l l-trihydroxy-8-fluór-5,12-naftacéndión (1,7 g; 4,7 mmól), pripravený podľa príkladu 3 za bezvodých podmienok, sa solubilizuje v DMSO (90 ml) potom sa k roztoku pridá zmes pyridínu (1,14 ml; 14,1 mmól) a kyseliny trifluóroctovej (0,83 ml; 10,8 mmól) v DMSO (16 ml). K zmesi sa pridá acetanhydrid (4,44 ml; 47 mmól) a roztok sa ponechá za miešania pri teplote miestnosti počas doby 4 h. Po prídavku vody k roztoku sa vyzráža požadovaný produkt.
Ďalšie množstvo produktu, prípadne prítomné v roztoku, sa získa extrakciou CHCI3. Takto získaný surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografíou s použitím CHCI3 ako eluenta. Získa sa titulná zlúčenina (1,2 g; výťažok 70 %).
NMR (CDCI3, δ): 2,48 (3H, s); 3,18 (2H, s); 3,1-3,6 (2H, m); 3,90 (1H, s); 5,2-5,4 (1H, s); 7,82 (2H, m); 8,38 (2H, m); 13,34 (1H, s); 13,36 (1H, s).
Analogickým postupom sa získa 4-metoxy-9-acetyl-8(8H)-fluór-7,10-dihydro-6,9,11trihydroxy-5,12-naftacéndión (IX, R] = OCH3).
Príklad 5
9-Acetyl-8(8H)-fluór-10-hydro-6,7(7H),9,l l-tetrahydroxy-5,12-naftacéndión (II; Rj = H)
V banke vybavenej Dean-Starkovým nadstavcom sa k suspenzii 9-acetyl-8(8H)-fluór7,10-dihydro-6,9,1 l-trihydroxy-5,12-naftacéndiónu (1,2 g; 3,3 mmól), pripraveného podľa príkladu 4, v bezvodom benzéne (200 ml) pridá etylénglykol (5 ml) a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (60 mg; 0,3 mmól). Zmes sa refluxuje 15 h pri 120 °C. Karbonylová funkcia v polohe 13 sa chráni ketalizáciou. Po skončení reakcie sa teplota zvýši na teplotu miestnosti a produkt sa vyzráža, zhromaždí a premyje vodou.
Takto získaný produkt sa brómuje v polohe 7 PHPP a AIB v CCI4 refluxovaním v prúde dusíka pri 120 °C po dobu 8 h. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na teplotu miestnosti, zrazenina sa odfiltruje a roztok sa odparí. Zvyšok sa hydrolyzuje kyselinou trifluóroctovou (240 ml) a vodou (60 ml) refluxovaním počas doby 1 h.
Teplota sa zvýši na teplotu miestnosti, potom sa ochladí na 7 °C. Produkt sa vyzráža, premyje vodou a vysuší. Jedná sa o zmes epimérov v polohe 7 (a = 70 %, b = 30 %). Požadovaný epimér sa izoluje HPLC a získa sa titulný produkt (312 mg; výťažok 24 %).
NMR (CDCI3, δ): 2,50 (3H, s); 3,1-3,4 (2H, m); 3,85 (1H. d); 4,82 (1H, s); 5,04-5,22 (1H, q); 5,50 (1H, m); 7,85 (2H. m); 8,40 (2H, m); 13,28 (1H, s); 14,54 (1H, s).
NMR (CDCI3, δ): 2,50 (3H, s); 3,1-3,4 (2H, m); 3,85 (1H. d); 4,82 (1H, s); 5,04-5,22 (1H, q); 5,50 (1H, m); 7,85 (2H. m); 8,40 (2H, m); 13,28 (1H, s); 14,54 (1H, s).
Analogickým postupom sa získa 4-metoxy-9-acetyl-8(8H)-fluór-10-hydro-6,7(7H),9,11tetrahydroxy-5,12-naftacéndión (II; Rj = OCH3).
Príklad 6
Chránený 4-demetoxy-8(R)-fluórdaunorubicín (IV, R = Ŕ] = H, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, r8 = p-CO-C6H4-NO2)
K roztoku 9-acetyl-8(8H)-fluór-10-hydro-6,7(7H),9,l l-tetrahydroxy-5,12-naftacéndiónu (77 mg; 0,2 mmól), získaného podľa príkladu 5, a chráneného daunosaminu (III, X = R8 = OCOC6H4NO2; R7 - NHCO2CH2CH=CH2) (127 mg; 0,24 mmól) v bezvodom metylénchloride (40 ml) a bezvodom etyléteri (10 ml) sa pridajú molekulárne sitá 4 Ä (1,2 g). K tomuto roztoku, udržovanému na -10 °C v prúde bezvodého dusíka, sa pridá trimetylsilyltriflát (107 mg; 0,48 mmól). Reakcia sa uskutočňuje pri -10 °C počas doby 30 min. K roztoku sa pridá roztok NaHCO3, organická fáza sa extrahuje, vysuší nad Na2SO4 a odparí. Takto získaný surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou (CHCI3 + 1% iPrOH). Získa sa 61 mg (výťažok 40 %) titulnej zlúčeniny.
NMR (CDCI3, δ): 1,2 (3H. d); 2,0 (2H, m); 2,5 (3H, d); 3,1-3,5 (2H, q); 4,2-4,7 (5H, m); 5,05,3 (3H, m); 5,4-5,6 (2H, m); 5,8 (1H, s); 5,9 (1H, m); 7,8 (2H, m); 8,3 (6H, m); 13,7 (1H, s); 13,2 (1H, s).
Analogickým postupom sa získa chránený 8-(R)-fluór-daunorubicín (IV, R = H, R| = OCH3, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, r8 = p-CO-C6H4-NO2).
Príklad 7
4-demetoxy-8-(R)-fluórdaunorubicínhydrochIorid (I, R = R( = H; R2 = NH2.HCI, R 3 = OH)
Produkt opísaný v príklade 6 musí byť podrobený dvom sňatiam chrániacich skupín, aby bol premenený na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca I.
Produkt získaný podľa príkladu 6 (61 mg; 0,08 mmól) sa suspenduje v MeOH/^O a pridá sa 0,5M roztok K2CO3 za účelom odstránenia chrániacej skupiny z hydroxyskupiny v polohe 4’.
Získaný produkt poskytne pôsobením tetrakis Ph3P, kyseliny 2-metylmaslovej v CH2CI?
za bezvodých podmienok v tme pri teplote miestnosti odstránením chrániacej skupiny z aminoskupiny v polohe 3’ požadovanú zlúčeninu (32 mg; 75 %).
Tento produkt sa pôsobením 0,01N HC1 prevedie na titulnú zlúčeninu.
NMR (CDCI3, δ): 1,3 (3H, d); 2,0-2,2 (2H, m); 2,5 (3H, s); 3,2-3,4 (2H, m); 3,6-3,8 (2H, m): 4,4-4,5 (1H, m); 5,2-5,4 (1H, m); 5,5 (1H, m); 5,7 (1H, m); 8,0 (2H, s); 8,4 (2H, s)
Analogickým postupom sa získa 8-(R)-fluórdaunorubicín-hydrochlorid (I, R = H; R] =
OCH3; R2 = NH2.HC1; R3 = OH).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kdeR je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a OR4, kde R4 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho CHO, COCH3 a acylový derivát karboxylovej kyseliny s až 6 uhlíkovými atómami,R] je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a OCH3,R2 je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH a NH2,R? je substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho H, OH, NH2 a zvyšok vzorca A ?Re R5 (A) kde R5 a Ró sú rovnaké alebo rôzne substituenty, vybrané zo súboru zahrnujúceho H, OH a NH2, asymbol znamená, že substituenty R2, R3, R5 a R« môžu byť v axiálnej alebo v ekvatoriálnej konfigurácii, pričom skupiny 8-F a 9-OH sú v polohe cis, a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú4-demetoxy-8-(R)-fluórdaunorubicín,4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-amino-daunorubicín,4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epi-amino-daunorubicín,4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino -4’-epi-daunorubicín,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozy])-daunorubicinón,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-daunorubicinón,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-amino-esapiranozylfukozyl)-daunorubicinón,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-amino-esapiranozylramnozyl)-daunorubicinón,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fukozyl)-daunorubicinón,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-ramnozyl)-daunorubicinón,8-(R)-fluórdaunorubicín,8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-aminodaunorubicin,8-(R)-fluór-3 ’-deamino-4 ’-deoxy-4 ’-epi-aminodaunorubicín,8-(R)-fluór-4’-epi-daunorubicín,8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozyl)-daunorubicinón,8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-daunorubicinón,8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-aminoesapiranozylfukozyl)-daunorubicinón,8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-aminoesapiranozylramnozyl)-daunorubicinón,8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fukozyl)-daunorubicinón,8-(R)-fluór-7-fukozyl-4’-0-ramnozyl)-daunorubicinón,4-demetoxy-8-(R)-fluórdoxorubicín a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-amino-doxorubicín a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epi-amino-doxorubicín a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-4’-epi-doxorubicín a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-amino-esapiranozylfukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-amino-esapiranozylramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,4-demetoxy-8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-ramnozyl)-doxorubicinón ajeho estery na C-14,8-(R)-fluórdoxorubicín ajeho estery na C-14,8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-aminodoxorubicín ajeho estery na C-14,8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-deoxy-4’-epÍ-aminodoxorubicín ajeho estery na C-14,8-(R)-fluór-3’-deamino-4’-epi-doxorubicín a jeho estery na C-14,8-(R)-fluór-7-(daunosaminylfukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,8-(R)-fluór-7-(daunosaminylramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-aminoesapiranozylfúkozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,8-(R)-fluór-7-(2,3,4-trideoxy-4-aminoesapiranozylramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14,8-(R)-fluór-7-(fukozyl-4’-O-fukozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14 a/alebo8-(R)-fluór-7-fukozyl-4’-0-ramnozyl)-doxorubicinón a jeho estery na C-14.
- 3. Zlúčeniny vzorca II kde R a Ri má vyššie uvedený význam a skupiny 8-F a 9-OH majú navzájom stereochémiu cis.
- 4. Spôsob výroby zlúčenín vzorca II podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa alylalkohol vzorca V ktorá sa pôsobením bázy premení na epoxid vzorca VII (VII) ktorý sa potom pôsobením kyselín vo vodnom roztoku premení na zodpovedajúci diol vzorca VIII lR,OOH (VIII) ktorý sa nakoniec brómuje a podrobí solvolýze v polohe 7 bežnými činidlami za vzniku aglykónu vzorca II.
- 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
- 6. Prípravok podľa nároku 5 pre liečbu nádorov.
- 7. Spôsob liečenia nádorov, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941696A IT1271689B (it) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| PCT/EP1995/003061 WO1996004292A1 (en) | 1994-08-04 | 1995-08-01 | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13797A3 true SK13797A3 (en) | 1997-07-09 |
Family
ID=11369446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK137-97A SK13797A3 (en) | 1994-08-04 | 1995-08-01 | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814608A (sk) |
| EP (1) | EP0776328B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10503509A (sk) |
| AT (1) | ATE172980T1 (sk) |
| AU (1) | AU700929B2 (sk) |
| BG (1) | BG101163A (sk) |
| BR (1) | BR9508518A (sk) |
| CA (1) | CA2196752A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ28097A3 (sk) |
| DE (1) | DE69505828T2 (sk) |
| DK (1) | DK0776328T3 (sk) |
| ES (1) | ES2126923T3 (sk) |
| FI (1) | FI970455A0 (sk) |
| HR (1) | HRP950436A2 (sk) |
| HU (1) | HUT76339A (sk) |
| IL (1) | IL114791A0 (sk) |
| IT (1) | IT1271689B (sk) |
| NO (1) | NO305561B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ291426A (sk) |
| PL (1) | PL319630A1 (sk) |
| RU (1) | RU2146261C1 (sk) |
| SK (1) | SK13797A3 (sk) |
| TJ (1) | TJ245B (sk) |
| WO (1) | WO1996004292A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA956480B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058543A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Instytut Farmaceutyczny | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine |
| RU2450013C2 (ru) * | 2005-12-13 | 2012-05-10 | Солюкс Корпорейшен | Способ получения 4-деметилдаунорубицина |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| RU2642068C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPH06504034A (ja) * | 1990-06-11 | 1994-05-12 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 複素環式アントラサイクリオンならびにアントラサイクリン類似化合物 |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1994
- 1994-08-04 IT ITMI941696A patent/IT1271689B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-31 IL IL11479195A patent/IL114791A0/xx unknown
- 1995-08-01 AU AU32553/95A patent/AU700929B2/en not_active Ceased
- 1995-08-01 CZ CZ97280A patent/CZ28097A3/cs unknown
- 1995-08-01 HU HU9700341A patent/HUT76339A/hu unknown
- 1995-08-01 NZ NZ291426A patent/NZ291426A/en unknown
- 1995-08-01 RU RU97103523A patent/RU2146261C1/ru active
- 1995-08-01 JP JP8506204A patent/JPH10503509A/ja active Pending
- 1995-08-01 US US08/776,627 patent/US5814608A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 CA CA002196752A patent/CA2196752A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-01 SK SK137-97A patent/SK13797A3/sk unknown
- 1995-08-01 WO PCT/EP1995/003061 patent/WO1996004292A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 DE DE69505828T patent/DE69505828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 EP EP95929043A patent/EP0776328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-01 TJ TJ97000445A patent/TJ245B/xx unknown
- 1995-08-01 BR BR9508518A patent/BR9508518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 PL PL95319630A patent/PL319630A1/xx unknown
- 1995-08-01 AT AT95929043T patent/ATE172980T1/de active
- 1995-08-01 DK DK95929043T patent/DK0776328T3/da active
- 1995-08-01 ES ES95929043T patent/ES2126923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-03 HR HRMI94A001696A patent/HRP950436A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-08-03 ZA ZA956480A patent/ZA956480B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 NO NO970059A patent/NO305561B1/no unknown
- 1997-01-22 BG BG101163A patent/BG101163A/xx active Pending
- 1997-02-03 FI FI970455A patent/FI970455A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TJ245B (en) | 2001-08-06 |
| NZ291426A (en) | 1998-05-27 |
| EP0776328A1 (en) | 1997-06-04 |
| ITMI941696A1 (it) | 1996-02-04 |
| HRP950436A2 (en) | 1997-10-31 |
| IT1271689B (it) | 1997-06-04 |
| ES2126923T3 (es) | 1999-04-01 |
| DE69505828T2 (de) | 1999-05-20 |
| FI970455A (fi) | 1997-02-03 |
| US5814608A (en) | 1998-09-29 |
| DE69505828D1 (de) | 1998-12-10 |
| NO305561B1 (no) | 1999-06-21 |
| EP0776328B1 (en) | 1998-11-04 |
| FI970455A0 (fi) | 1997-02-03 |
| NO970059D0 (no) | 1997-01-08 |
| AU3255395A (en) | 1996-03-04 |
| PL319630A1 (en) | 1997-08-18 |
| DK0776328T3 (da) | 1999-07-19 |
| ITMI941696A0 (it) | 1994-08-04 |
| JPH10503509A (ja) | 1998-03-31 |
| ATE172980T1 (de) | 1998-11-15 |
| WO1996004292A1 (en) | 1996-02-15 |
| CA2196752A1 (en) | 1996-02-15 |
| RU2146261C1 (ru) | 2000-03-10 |
| BR9508518A (pt) | 1997-12-23 |
| ZA956480B (en) | 1996-03-14 |
| BG101163A (en) | 1997-09-30 |
| NO970059L (no) | 1997-01-08 |
| AU700929B2 (en) | 1999-01-14 |
| IL114791A0 (en) | 1995-11-27 |
| CZ28097A3 (en) | 1997-08-13 |
| HUT76339A (en) | 1997-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985548A (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| SK13797A3 (en) | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6328077B2 (sk) | ||
| JP2516769B2 (ja) | 新規なアントラサイクリン | |
| US7772379B2 (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| US5807835A (en) | 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines | |
| JP3836503B2 (ja) | アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| EP0335369A2 (en) | New anthracycline derivatives and processes for the preparation of the same | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| JP2584479B2 (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 | |
| JPS6328437B2 (sk) |