HRP950436A2 - 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HRP950436A2
HRP950436A2 HRMI94A001696A HRP950436A HRP950436A2 HR P950436 A2 HRP950436 A2 HR P950436A2 HR MI94A001696 A HRMI94A001696 A HR MI94A001696A HR P950436 A HRP950436 A HR P950436A HR P950436 A2 HRP950436 A2 HR P950436A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
fluoro
demethoxy
fucosyl
esters
amino
Prior art date
Application number
HRMI94A001696A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Animati
Federico Arcamone
Giuseppe Giannini
Paolo Lombardi
Edith Monteagdo
Original Assignee
Menarini Ind Farmachetiche Riu
Bristol Myers Squibb Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Ind Farmachetiche Riu, Bristol Myers Squibb Spa filed Critical Menarini Ind Farmachetiche Riu
Publication of HRP950436A2 publication Critical patent/HRP950436A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/36—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Područje izuma
Opisani su derivati 8-fluorantracilinona opće formule (I):
[image]
u kojoj
R je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i OR4, pri čemu je R4 odabran iz skupine koja se sastoji od CHO, COCH3 i acilnog derivata karboksilne kiseline koji sadrži do 6 atoma ugljika;
R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i OCH3:
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i NH2;
R3 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH, NH2 i ostatka formule (A)
[image]
u kojoj su R5 i R6, isti ili različiti, odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, OH i NH2;
a u kojoj simbol veze (~~~) pokazuje da supstituenti R2, R3, R5 i R6 mogu biti u aksijalnom ili ekvatorijalnom položaju; te u kojoj skupine 8-F i 9-OH jesu u cis položaju; te na njihove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju protukancerozna svojstva.
Dosadašnje spoznaje
Daunorubicin (daunomicin) i 4-demetoksidaunorubicin, te njihovi derivati koji sadrže hidrolizirani latrarni lanac (doksorubicin) su glikozidi koji pokazuju anti-tunorna svojstva, a njihova priprava i upotreba je već opisana (F. Arcamone u "Doxorubicin: Anticancer Antibiotics", Madical Chemistry Series Vol. 17, Academic Press, N. Y. 1981).
8-Fluorantraciklini su već poznata klasa antraciklina (vidi primjerice:. EP-A-90830507, EP-A-91107628, WO 95/09173) zbog njihove velike aktivnosti i selektivnosti u odnosu na odgovarajuće nefluorirane spojeve.
Iznenađujući je bio pronalazak, a to je predmet predstavljenog izuma, da kada su dva supstituenta 8-F i 9-OH u cis položaju, odgovarajući derivati imaju znatno veću aktivnost, posebno prema stanicama tumora koje su rezistentne na već poznate spojeve.
Detaljni opis izuma
Predstavljeni izum se odnosi na derivate 8-klorantraciklinona opće formule
[image]
u kojoj
R je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i OR4, pri čemu je R4 odabran iz skupine koja se sastoji od CHO, COCH3 i acilnog derivata karboksilne kiseline koji sadrži do 6 atoma ugljika;
R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H , OH i OCH3:
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i NH2;
R3 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH, NH2 i ostatka formule (A)
[image]
u kojoj su R5 i R6, isti ili različiti, odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, OH i NH2; a u kojoj simbol veze (~~~) pokazuje da supstituenti R2, R3, R5 i R6 mogu biti u aksijalnom ili ekvatorijalnom položaju; te u kojoj skupine 8-F i 9-OH jesu u cis položaju; te na njihove farmaceutski prihvatljive soli, procese njihove priprave, te na farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
Određenije, predstavljeni izum odnosi se na slijedeće spojeve:
1) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-daunorubicin (I: R = R1 = H, R2 = NH2, R3 = OH)
2) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-daunorubicin (I: R = R1 = R2 = H, R3 = NH2)
3) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-4'-deoksi-4'-epi-amino-daunorubicin (I: R = R1 = R2 = H, R3 = NH2)
4) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-epi-daunorubicin (I:R=R1=H, R2=NH2, R3=OH)
5) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = R1 = H, R3 = A, R2 = R6 = OH, R5 = NH2)
6) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = R1 = H, R3 = A, R2 = R6 = OH, R5 = NH2)
7) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = R1 = R5 = H, R3 = A, R2 = OH, R6 = NH2)
8) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil--ramnozil)-daunorubicinon (I: R = R1 = R5 = H, R3 = A, R2 = OH, R6 = NH2)
9) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon (I: R = R1 = H, R3 = A, R2 = R5 = R6 = OH)
10) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = R1 = H, R3 = A, R2 = R5 = R6 = OH)
11) 8-(R)-fluor-daunorubicin (I: R = H, R1 = OCH3, R2 = NH2, R3= OH)
12) 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-daunorubicin (I: R = R2 = H, R1 = OCH3, R3 = NH2)
13) 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-daunorubicin (I: R = R2 = H, R1 = OCH3, R3 = NH2)
14) 8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin (I: R = H, R1 = OCH3, R2 = NH2, R3 = OH)
15) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = H, R1 = OCH3, R3 = A, R2 = R6 = OH, R5 = NH2)
16) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-daunorubicinonon (I: R = H, R1 = OCH3, R3 = A, R2 = R6 = OH, R5 = NH2)
17) 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = R5 = H, R1 = OCH3, R3 = A, R2 = OH, R6 = NH2)
18) 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-ramnozil)--daunorubicinon (l: R = R5 = H, R1 = OCH3, R3 = A, R2 = OH, R6 = NH2)
19) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinonon (I: R = H, R1 = OCH3, R3 = A,R2 = R5 = R6 = OH)
20) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = H, R1 = OCH3, R3 = A, R2 = R5 = R6 = OH)
21) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = R3 = OH, R1 = H, R2 = NH2)
22) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = OH, R1 = R2 = H, R3 = NH2)
23) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = OH, R1 = R2 = H, R3 = NH2)
24) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-4'-epi-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = R3 = OH, R1 = H, R2 = NH2)
25) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH, R3 = A, R1 = H, R5 = NH2)
26) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH, R3 = A, R1 = H, R5 = NH2)
27) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil--fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = OH, R3 = A, R1 = R5 = H, R6 = NH2)
28) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil--ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = OH, R3 = A, R1 = R5 = H, R6 = NH2)
29) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R5 = R6 = OH, R3 = A, R1 = H)
30) 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R5 = R6 = OH, R3 = A, R1 = H)
31) 8-(R)-fluor-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = R3 = OH, R1 = OCH3, R2 = NH2)
32) 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = OH, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = NH2)
33) 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (I: R = OH, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = NH2)
34) 8-(R)-fluor-4'-epi-doksorubicin i njegovi esteri na C-14 (l: R = R3 = OH, R1 = OCH3, R2 = NH2)
35) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH, R1 = OCH3, R3 = A, R5 = NH2)
36) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH, R3 = A, R1 = OCH3, R5 = NH2)
37) 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = OH, R1 = OCH3, R3 = A, R5 = H, R6 = NH2)
38) 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-ramnoozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = OH, R1 = OCH3, R3 = A, R5 = H, R6 = NH2)
39) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R5 = R6 = OH, R3 = A, R1 = OCH3)
40) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 (I: R = R2 = R5 = R6 = OH, R1 = OCH3, R3 = A)
Spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripraviti u postupku koji sadrži slijedeće korake.
Kondenzacija između 8-fluor-antraciklinina formule (II):
[image]
u kojoj R i R1 kao što su gore definirani, i spoja formule (III)
[image]
u kojoj je X odlazeća skupina koja je u mogućnosti pod uvjetima kondenzacije stavrati stabilni karbokation koji reagira s hidroksilom u položaju C-7 spoja (II). Takvu odlazeću skupinu je pogodno izabrati od onih koji se koriste u reakcijama glikozidacije, primjerice p-nitro-benzoiloksi skupina; R7 je H ili skupina OH ili NH2 koja je pogodno zaštićena; R8 je H ili NH2 pogodno zaštićen, ili je ostatak formule (III’):
[image]
u kojoj su R9 i R10, isti ili različiti, odabrani između H, OH i NH2 koja je pogodno zaštićena.
Skupine OH zaštićene su kao p-nitrobenzoat ili aliloksikarbonil.
Skupine NH2 zaštićene su kao alilkarboksamid ili trifluoracetamid.
Simbol veze (~~~) pokazuje da supstituenti R7, R8.R9 i R10 mogu biti u aksijalnom i/ili ekvatorijalnom položaju;
Kondenzacija između spojeva (II) i (III) daje glikozid formule (IV)
[image]
Reakcija glikolidizacije se izvodi u organskom otapalu u prisutnosti sredstva za kondenzaciju. Korištena sredstva za kondenzaciju su primjerice srebro-trifluormetansulfonat, srebro-perklorat, smjesa srebro-oksida i bromida, bor-halogenid, smola za ionsku izmjenu kao što je Amberlit.
Reakcija glikozidacije se preferirano izvodi korištenjem inernog organskog otapala kao što je benzen, toluen, etil-eter, tetrahidrofuran, dioksan, kloroform, metilen-klorid ili diklormetan i njihove smjese. Reakcijska temperatura može varirati između -40°C i 40°C, preferirano između -20°C i 20°C, a vrijeme potrebno za reakciju može biti između 5 minuta i 2 sata.
U reakciji mogu biti prisutna aktivirana molekulska sita kao sredstvo za dehidrataciju.
Tijekom reakcije, ili na kraju, se u reakcijsku smjesu može dodati organska baza kao što je piridin ili kolidin.
Uklanjanje zaštitnih skupina s OH i/ili NH2 skupina u spojevima formule (IV), a da bi se dobili željeni spojevi, može biti različito, ovisno o korištenoj zaštitnoj skupini.
Kada R7 i/ili R8 i/ili R9 i/ili R10, isti ili različiti, jesu NH2 skupina zaštićena kao trifluoracetamid i/ili OH skupina zaštićena kao p-nitrobenzoat, reakcija uklanjanja zaštitne skupine se izvodi u polarnom otapalu kao što je voda, metanol, etanol, piridin, dimetilformamid ili u njihovoj smjesi u prisutnosti stehiometrijske količine ili suviška anoranske baze kao što je NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 ili njihovi karbonati. Reakcijska temperatura se kreće u rasponu od 0°C do 50°C, vrijeme reakcije je između 3 sata i 3 dana.
Kada R7 i/ili R8 i/ili R9 i/ili R10, isti ili različiti, jesu NH2 skupina zaštićena kao silikarboksiamid i/ili OH skupina zaštićena kao aliloksikarbonat, uklanjanje zaštitne skupine se izvodi u inertnom otapalu u prisutnosti metalnog kompleksa kao (tetrakis-trifenilfosfin)Pd, kao što je opisano primjerice u Tetrahedron Letters, 30 (1989), 3773, ili (tetrakarbonil)Ni, kao što je opisano primjerice u J. Org. Chem. 38 (1973) 3233.
Ako su preferirani spojevi formule (I) u kojoj R1, R2 i R3 jesu kao što su gore definirani, a R je OH skupina, mogu se pripraviti polazeći od glikozida formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u kojima R1, R2 i R3 i simbol (~~~) jesu kao što su gore definirani, a R je H, bromiranjem atoma ugljika u položaju 14 s bromom u kloroformu, nakon čega slijedi hidroliza tako dobivenih 14-brom derivata s natrij-formijatom pri sobnoj temperaturi kroz 48 sati.
Isti produkt se također može dobiti bromiranjem atoma ugljika u položaju 14, prema gore opisanom postupku, aglikona formule (II) u kojoj je R1 kao što je gore definiran, a R je H. Taj spoj nakon hidrolize, kojom se R prevodi u OH skupinu, je glikoziran spojem formule (III), kao što je gore definirano, u reakciji glikolizacije kao što je gore opisano, a da bi se dobio željeni produkt.
Ako je preferirano, glikozid formule (I) se može prevesti u odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol, primjerice hidroklorida, djelovanjem s klorovodičnom kiselinom u metanolu.
Drugi predmet predstavljenog izuma su 8-fluor-antracikloni formule (II) u kojoj skupine 8-F i 9-OH jesu međusobno u cis položaju, a R i R1 jesu kao što su gore definirani, kao i postupak priprave.
Postupak je ilustriran na sumarnoj Shemi.
Prvi korak je bromfluoriranje alilalkohola formule (V) u kojoj je R1 kao što su gore definiran, a da bi se dobio spoj formule (VI).
Bromfluoriranje spoja (V) se može izvesti prema raznim metodama opisanim u literaturi (npr. Gazz. Chim. It. 121 (1991) 537-545, J. O. C. 58 (1993) 2791-2796) za bromfluoriranje alkena. Drugi korak je tvorba epoksida polazeći od bromidrina (VI), a da bi se dobio spoj formule (VII) u kojoj je R1 kao što je gore definiran. Ta reakcija se može izvesti korištenjem jake baze, prema poznatim metodama opisanim u literaturi o ovim reakcijama.
Treći korak je otvaranje epoksia da bi se dobio produkt formule (VII) gdje je R-i kao što su gore definiran. Također u ovom slučaju reakcijske metode su opisane u literaturi koja se odnosi na otvaranje epoksida kiselom katalizom da bi se dobio diol, preferirano smjesom vode, mineralne kiseline u inertnom organskim otapalima.
Četvrti korak je reakcija oksidacije diola (VIII) u hidroksiketon formule (IX) u spoj formule (II). To se može izvesti prema poznatim metodama kao što je bromiranje i solvoliza, u slučaju potrebe s mogućom zaštitom keto skupine (Can. J. Chem. 49 (1973) 2712, J. A. C. S. 98 (1976) 1969, J, A, C, S, 98 (1976) 1967.
Predstavljeni izum odnosi se također na farmaceutske pripravke koji kao glavnu aktivnu tvar sadrže antracklin-glikozid formule (I) ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol.
Terapijski aktivna količina spoja prema ovom izumu (između 2 i 20 mg/m2 tjelesne površine, ili 0.05 do 0.5 mg/kg tjelesne težine kad se produkt daje intravenozno ili 1/-200 mg/m2 tjelesne površine, ili 0.25-5 mg tjelesne težine u slučaju oralnog davanja) je u kombinaciji s inertnim pomoćnim sredstvom. Mogu se koristiti konvencionalna pomoćne sredstva i pripravak je formuliran prema poznatim postupcima.
Spojevi iz izuma su korisni za terapijski tretman ljudi i životinja. Određenije, spojevi prema izumu korisni su kao anti-tumorna sredstva kad se daju terapijski aktivne količine spoja pacijentu pod tretmanom.
Spojevi pokazuju iznenađujuću aktivnost i prema velikom broju čvrstih tumora (primjerice: tumora ovarija, prsa, pluća, uterusa) a također prema onima koji su razvili rezistenciju prema poznati anti-tumornim sredstvima.
Slijedeći primjeri dani su da bi bolje ilustrirali izum, a ne da bi ga ograničili.
Primjer I
9-(1'-Hidroksietil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroksi-8-fluor-9-brom-5,12-naftacendion ((VI), R1 = H)
U suspenziju 9-(1'-hidroksietil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroksi-5,12-naftacendion a ((V), R1 = H) (0.4 g, 28 mmol) u metilen-kloridu (900 mL) dodana je otopina tetrabromamonij-dihidrogena (18.4 g, kod 55%, 33.6 mmol) u metilen-kloridu pri -5°C uz miješanje, te je pri -5°C reakcija održavana na tamnom mjestu. Dodan je N-bromsukcinimid (6.0 g, 33.6 mmol). Reakcija traje 5 sati. Produljenjem vremena reakcije se ne povećava iskorištenje. Dodavana je 10% otopina NaHCO3 do neutralnog pH. Organski sloj je sušena iznad Na2SO4, filtriran je i uparen. Ostatak je čišćen "flash" kromatografijom korištenjem CHCl3 kao eluensa. Dobiveno je 3.6 g (29%) spoja (VI) (R1 = H).
NMR (CDCl3 ,δ): 1.45 (3H, d), 3.0-3.5 (2H, q), 3.2-3.4 (2H, q), 3.93 (1H, m), 5.4-5.6 (1H, d), 7.90 (2H, m), 8.30 (2H, m), 13.36 (1H, s), 13.46 (1H,s).
Po istom postupku dobiven je 4-metoksi-9-(1'-hidroksietil)-7,10-dihidro-6,11--dihidroksi-8-fluor-9-brom-5,12-naftacendion ((VI), R1 = OCH3)
Primjer II
9-(9-1’-Epoksietil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroksi-8-fluor-9-brom-5,12-naftacendion ((VII), R1 = H)
Otopina 9-(1'-hidroksietil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroksi-8-fluor-9-brom-5,12--naftacendiona (3.6 g, 8.3 mmol) spoja dobivenog prema Primjeru I, u NaOH 5% (16 mL) je ostavljena uz miješanje 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakciji je dodana 1 M HCl i produkt je ekstrahiran s CHCl3, organska faza je sušena iznad Na2SO4, filtrirana i uparena. Dobiveni ostatak je čišćen "flash" kromatografijom korištenjem CHCl3 kao eluensa. Dobiveno je 1.6 g (57%) naslovnog spoja.
NMR (CDCl3 ,δ): 1.4 (3H, d), 2.62-3.48 (2H, q), 2.9-3.1 (2H, q), 3.26-3.68 (2H, m), 3.10 (1H, m), 4.80-4.96 (1H, d), 7.80 (2H, m), 8.40 (2H,m), 13.35 (1H,s), 14.42 (1H,s).
Po istom postupku dobiven je 4-metoksi-9-(9-1'-epoksietil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroksi-8-fluor-5,12-naftacendion ((VII), R1 = OCH3)
Primjer III
9-(1'-Hidroksietil)-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroksi-8-fluor-5,12-naftacendion ((VIII), R1 = H)
Otopini 9-(9-1'-epoksietil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroksi-8-fluor-9-brom--5,12-naftacendion (3.6 g, 8.3 mmol), spoja dobivenog prema Primjeru II, u dioksanu (700 mL) i vodi (700 mL) je pri 0°C dokapavan oleum (700 mL) pri temperaturi kupelji od 0°C. Kad je dokapavanje završeno, temperatura je podignuta do sobne i otopina je miješana 6 sati. Smjesi je dodana otopina NaHCO3 do neutralnog pH i produkt je ekstrahiran s CH2Cl2. Organska faza je sušena iznad Na2SO4, te je uparena. Dobiven je naslovni spoj (1.7 g, iskorištenje 100%).
NMR (CDCl3 ,δ): 1.4 (3H, d), 2.8-3.1 (2H, q), 3.0-3.3 (2H, q), 4.05 (1H, q), 5.0-5.2 (1H, q), 7.80 (2H, m), 8.30 (2H, m), 13.30 (1H, s), 13.32 (1H,s).
Po istom postupku dobiven je 4-metoksi-9-(9-1'-hidroksietil)-7,10-dihidro--6,11-dihidroksi-8-fluor-5,12-naftacendion ((VIII), R1 = OCH3)
Primjer IV
9-Acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroksi-5,12-naftacendion ((IX), Rl = H)
9-(1'-Hidroksietil)-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroksi-8-fluor-5,12-naftacendion (1.7 g, 4.7 mmol), pripravljen prema Primjeru III je otopljen u bezvodnom DMSO (90 mL), te je otopini dodana smjesa piridina (1.14 mL, 14.1 mmol) i trifluoroctene kiseline (0.83 mL, 10.8 mmol) u DMSO (16 mL). Smjesi je dodan acetanhidrid (4.44 mL, 47 mmol), te je otopina ostavljena 4 sata pri sobnoj temperaturi uz miješanje. Zatim je dodana voda i željeni produkt se taloži. Više produkta, koji je prisutan u otopini, je dobiveno ekstrakcijom s CHCl3. Tako dobiveni sirovi produkt je čišćen "flash" kromatografijom korištenjem CHCl3 kao eluensa. Dobiven je naslovni spoj (1.2 g, iskorištenje 70%).
NMR (CDCl3, δ): 2.48 (4H, s), 3.18 (2H, s), 3.1-3.6 (2H, m), 3.90 (1H, s), 5.2-5.4 (1H, s), 7.82 (2H, m), 8.38 (2H, m), 13.34 (1H, s), 13.36 (1H,s).
Po istom postupku dobiven je 4-metoksi-9-acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroksi-5,12-naftacendion ((IX), R1 = OCH3)
Primjer V
9-Acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11 -tetrahidroksi-5,12-naftacendion ((II), Rl = H)
U tikvicu snabdjevenu s Dean Starkom je u suspenziju 9-acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroksi-5,12-naftacendiona (1.2 g, 3.3 mmol), spoja pripravljenog prema Primjeru IV, u bezvodnom benzenu (200 mL) dodan etilen-glikol (5 mL) i katalitička količina p-toluensulfonske kiseline (60 mg, 0.3 mmol). Smjesa je refluksirana 15 sati pri 120°C. Karbonilna funkcionalna grupa je u položaju 13 zaštićena ketalizacijom. Kada je reakcija završena. temperatura reakcijske smjese je spuštena do sobne i produkt koji se taložio je sakupljen i pran vodom. Tako dobiveni produkt je bromiran u položaju 7 s PHPP i AIB u CCl4 refluksiranjem pri 120°C u struji N2 tijekom 8 sati. Temperatura reakcijske smjese je spuštena do sobne, talog je filtriran, a otopina je uparena. Ostatak je hidroliziran u trifluoroctenoj kiselini (240 mL) i vodi (60 mL) refluksiranjem 1 h. Temperatura je spuštena do sobne, te je ohlađeno do 7°C. Produkt koji se taloži je pran vodom i sušen. Nastaje smjesa epimera u položaju 7 (a = 70%, b = 30%). Željeni epimer je izoliran HPLC, pri čemu je dobiven naslovni produkt (312 mg, iskorištenje 24%).
NMR (CDCl3 , 8): 2.50 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 3.85 (1H, d), 4.82 (1H, s), 5.04-5.22 (1H, q), 5.50 (1.H, m), 7.85 (2H, m), 8.40 (2H,m), 13.28 (1H,s), 14.54 (1H,s).
Po istom postupku dobiven je 4-metoksi-9-acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11-tetrahidroksi-5,12-naftacendion. ((II), R1 = OCH3)
Primjer VI
Zaštićeni 4-demetoksi-8(R)-fluor-daunorubicin ((IV), R =R1 = H, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6H4-NO2)
Otopini 9-acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11-tetrahidroksi-5,12-naftacendiona (77 mg, 0.2 mmol), spoja dobivenog prema Primjeru V, i zaštićenog daunosamina (III, X = R8 = OCOC6H4NO2, R7 = NHCO2CH2CJ=CH2) (127 mg, 0.24 mmol) u bezvodnom metilen-kloridu (40 mL) i bezvodnom etil-eteru (10 mL) dodana su molekulska sita 4A (1.2 g). Toj otopini, održavanoj pri -10°C i u struji bezvodnog dušika, je dodan trietilelsilil-triflat (107 mg, 0.48 mmol). Reakcija je trajala 30 minuta pri -10°C. Otopini je dodana otopina NaHCO3, te je organska faza ekstrahirana, sušena iznad Na2SO4 i uparena. Tako dobiven sirovi produkt je čišćen "flash" kromatografijom (CHCl3/1% iPrOH), a dobiveno je 61 mg naslovnog spoja (iskorištenje 40%).
NMR (CDCl3, δ): 1.2 (3H, d), 2.0 (2H, m), 2.5 (3H, d), 3.1-3.5 (2H, q), 4.2-4.7 (5H, m), 5.0-5.3 (3H, m), 5.4-5.6 (2H, m), 5.8 (1H, s), 5.9 (1H, m), 7.8 (2H, m), 8.3 (6H, m), 13.7 (1H, s), 13.2 (1H, s).
Po istom postupku dobiven je zaštićeni 8-(R)-fluor-daunorubicin ((IV), R = H, R1 = OCH3, R7 =NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6H4-NO2).
Primjer VII
4-demetoksi-8(R)-fluor-daunorubicin hidroklirid ((I), R = R1 = H, R2 = H2•HCl, R3 = OH).
Produktu opisanom u Primjeru VI se mora ukloniti zaštita da bi se preveo u odgovarajući spoj I. Produkt dobiven u Primjeru V (61 mg, 0.08 mmol) je suspendiran u MeOH/H2O i dodana je 0.5 M otopina K2CO3 da bi se uklonila zaštita s hidroksida u položaju 4'. Dobivenom produktu je dodan Ph3P, tetrakis, 2-metilmaslačna kiselina u CH2Cl2 pri sobnoj temperaturi u bezvodnim uvjetima na tamnom mjestu, pri čemu je uklonjena zaštita NH2 skupine u položaju 3' i dobiven je željeni spoj (32 mg, 75%). Taj produkt je dodatkom HCl preveden u sol naslovnog spoja.
NMR (CDCl3, δ): 1.3 (3H, d), 2.0-2.2 (2H, m), 2.5 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.5-4.5 (1H, m), 5.2-5.4 (1H, m), 5.5 (1H, m), 5.7 (1H, s), 8.0 (2H, s), 8.4 (2H, s).
Po istom postupku dobiven je 8-(R)-fluor-daunorubicin ((I), R = H, R1 = OCH3, R2 =NH2•HCl, R3 = OH).
Reakcijska shema
[image]

Claims (7)

1. Spoj opće formule [image] naznačeno time da je R je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i OR4, pri čemu je R4 odabran iz skupine koja se sastoji od CHO, COCH3 i acilnog derivata karboksilne kiseline koji sadrži do 6 atoma ugljika; R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H , OH i OCH3; R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH i NH2; R3 je odabran iz skupine koja se sastoji od: H, OH, NH2 i ostatka formule (A) [image] u kojoj su R5 i R6, isti ili različiti, odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, OH i NH2; a u kojoj simbol veze (~~~) pokazuje da supstituenti R2, R3, R5 i R6 mogu biti u aksijalnom ili ekvatorijalnom položaju; te u kojoj skupine 8-F i 9-OH jesu u cis položaju; te odgovarajuće farmaceutski prihvatljive sol.
2. Spojevi prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da su predstavljeni kao: 4-demetoksi-8-(R)-fluor-daunorubicin, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-daunorubicin, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-daunorubicin, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-epi-daunorubicin, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-daunorubicinon, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-daunorubicinon, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-daunorubicinon, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-daunorubicinon, 8-(R)-fluor-daunorubicin, 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-daunorubicin, 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-daunorubicin, 8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin, 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-daunorubicinon, 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-daunorubicinonon, 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon, 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon, 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinonon, 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-4'-epi-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 4-demetoksi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoksi-4'-epi-amino-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-epi-doksorubicin i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-7-(daunosaminil-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-7-(2",3",4"-trideoksi-4"-amino-esapiranozil-ramnoozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14, te 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-doksorubicinon i njegovi esteri na C-14
3. Spojevi formule II [image] naznačeno time da su R i R1 kao što su gore definirani, a 8-F i 9-OH skupine su međusobno u cis položaju.
4. Postupak priprave spojeva formule (II) prema patentnom zahtjevu 3, naznačeno time da se alilni alkohol formule (V) [image] bromfluorira, a pri tome nastaje spoj formule (VI) [image] kojem se dodaje baza, a pri tome se prevodi u epoksid formule (VII) [image] koji se prevodi u odgovarajući diol formule (VIII) dodatkom vodene otopine kiseline [image] koji se oksidira u fluor-hidroksi-keton formule (IX) [image] koji se konačno bromira i koji se podvrgava solvolizi u položaju 7 komercijskim sredstvima, pri čemu se dobiva aglikon (II).
5. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da kao glavnu aktivnu komponentu sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom ili otapalom.
6. Pripravak prema patentnom zahtjevu 5, naznačeno time da je za tretman tumora.
7. Metoda tretmana tumora, naznačeno time, da se farmaceutski prihvatljiva količina spoj formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, daje pacijentu.
HRMI94A001696A 1994-08-04 1995-08-03 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HRP950436A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941696A IT1271689B (it) 1994-08-04 1994-08-04 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP950436A2 true HRP950436A2 (en) 1997-10-31

Family

ID=11369446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRMI94A001696A HRP950436A2 (en) 1994-08-04 1995-08-03 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5814608A (hr)
EP (1) EP0776328B1 (hr)
JP (1) JPH10503509A (hr)
AT (1) ATE172980T1 (hr)
AU (1) AU700929B2 (hr)
BG (1) BG101163A (hr)
BR (1) BR9508518A (hr)
CA (1) CA2196752A1 (hr)
CZ (1) CZ28097A3 (hr)
DE (1) DE69505828T2 (hr)
DK (1) DK0776328T3 (hr)
ES (1) ES2126923T3 (hr)
FI (1) FI970455A0 (hr)
HR (1) HRP950436A2 (hr)
HU (1) HUT76339A (hr)
IL (1) IL114791A0 (hr)
IT (1) IT1271689B (hr)
NO (1) NO305561B1 (hr)
NZ (1) NZ291426A (hr)
PL (1) PL319630A1 (hr)
RU (1) RU2146261C1 (hr)
SK (1) SK13797A3 (hr)
TJ (1) TJ245B (hr)
WO (1) WO1996004292A1 (hr)
ZA (1) ZA956480B (hr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058543A1 (en) * 1998-05-13 1999-11-18 Instytut Farmaceutyczny New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine
DE06848583T1 (de) * 2005-12-13 2011-03-17 Solux Corporation, San Diego Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
RU2642068C1 (ru) * 2017-04-26 2018-01-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA21995A1 (fr) * 1989-11-13 1991-07-01 Menarini Farma Ind Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication .
IT1241927B (it) * 1990-05-14 1994-02-01 Menarini Farma Ind 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IE911965A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Iaf Biochem Internat Heterocyclic anthracyclinone and anthracycline analogs
IT1262565B (it) * 1993-09-30 1996-07-04 Menarini Farma Ind Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
BG101163A (en) 1997-09-30
ATE172980T1 (de) 1998-11-15
EP0776328B1 (en) 1998-11-04
NO305561B1 (no) 1999-06-21
DE69505828T2 (de) 1999-05-20
SK13797A3 (en) 1997-07-09
HUT76339A (en) 1997-08-28
NO970059D0 (no) 1997-01-08
FI970455A (fi) 1997-02-03
NO970059L (no) 1997-01-08
DK0776328T3 (da) 1999-07-19
ES2126923T3 (es) 1999-04-01
IL114791A0 (en) 1995-11-27
EP0776328A1 (en) 1997-06-04
DE69505828D1 (de) 1998-12-10
PL319630A1 (en) 1997-08-18
JPH10503509A (ja) 1998-03-31
BR9508518A (pt) 1997-12-23
TJ245B (en) 2001-08-06
NZ291426A (en) 1998-05-27
CA2196752A1 (en) 1996-02-15
US5814608A (en) 1998-09-29
ITMI941696A1 (it) 1996-02-04
AU3255395A (en) 1996-03-04
AU700929B2 (en) 1999-01-14
CZ28097A3 (en) 1997-08-13
FI970455A0 (fi) 1997-02-03
WO1996004292A1 (en) 1996-02-15
IT1271689B (it) 1997-06-04
RU2146261C1 (ru) 2000-03-10
ZA956480B (en) 1996-03-14
ITMI941696A0 (it) 1994-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2651414B2 (ja) ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類
PT89662B (pt) Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
CS221274B2 (en) Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine
EP0024727B1 (en) Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
HRP950436A2 (en) 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SU1429935A3 (ru) Способ получени 6-деоксиантрациклингликозидов
US7772379B2 (en) Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines
EP0381989B1 (en) New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
HU180298B (en) Process for preparing new glycoside compunds
US5807835A (en) 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines
CH676985A5 (hr)
JPH0778073B2 (ja) ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用
JP3836503B2 (ja) アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物
GB2215332A (en) 4-Demethyl-4-0-(p-fluorobenzensulfonyl) anthracycline glycosides
EP0683787B1 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
GB2034707A (en) Anthracycline glycosides
JPH01311095A (ja) ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected