JPH10503509A - ８−フルオロ−アントラサイクリン類、それらの調整法及びそれらを含む薬学的組成品 - Google Patents
８−フルオロ−アントラサイクリン類、それらの調整法及びそれらを含む薬学的組成品Info
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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-
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】
8-F基と9-OH基の間にシス型立体化学配置を有する、式（Ｉ）の8-フルオロ-アントラサイクリン類が記述された、これら化合物は抗腫瘍活性を表わす。これらの調整法とこれらを含む薬学的組成晶も又記述された。
Description
【発明の詳細な説明】
８-フルオロ-アントラサイクリン類、それらの調製法及びそれらを含む薬学的
組成品技術分野
一般式（Ｉ）の８-フルオロ-アントラサイクリノンのグリコシド誘導体は次の
ように記述される：
ここで：
RはH，OH，OR4より成るグループから選ばれる、ここでR4はCHO，COCH3，6ヶ以下
の炭素原子を含むカルボン酸のアシル誘導体より成るグループから選ばれる；
R1は：H，OH，OCH3より成るグループから選ばれる；
R2は：H，OH，NH2より成るグループから選ばれる、
R3は：H，OH，NH2，式（Ａ）の残基
より成るグループから選ばれる、ここでR5とR6は別個か又は同じもので：H，OH
，NH2より成るグループから
R6がアキシアル又はエクァトリアル配置を取り得ることを表す；
又ここで8-F基と9-OH基はシス位置にある；
これらの薬学的に受容できる塩類、それらの調製法及びそれらを含む薬学的組成
品。従来の技術
ダウノルビシン（ダウノマイシン）と4-デメトキシダウノルビシン（アイダル
ビシン）、及び水酸化された側鎖を有するそれらの誘導体（ドキソルビシン）、
は良く知られた抗腫瘍性を示す配糖体である；これらの調製と用法は既に記載さ
れている（F.アーカモン（Arcamone）“ドキソルビシン：抗癌性抗生物質”薬化
学シリーズ（Medicinal Chemistry Series）Vol．１７，Academicpress 1981）
。
８-フルオロ-アントラサイクリン類は対応する非弗化化合物よりも高い活性と
選択性を有する既知のアントラ
サイクリン類（例えば：EP-A-0436474; EP-A-0457215; WO 95/09173を見よ）の
一類である。
二つの置換基8-Fと9-OHがシス立体化学配置を取る時に、特に既知の化合物に
対して耐性のある腫瘍細胞に関して、対応する誘導体が驚くほど大きな活性があ
ることが今驚きをもって見付けられた、又このことが本出願の目的でもある。発明の詳細な説明
本発明は一般式（Ｉ）の８-フルオロアントラサイクリノンのグリコシド誘導
体に関する
ここで：
RはH，OH，OR4より成るグループから選ばれる、ここでR4はCHO，COCH3，6ヶ以下
の炭素原子を含むカルボン酸のアシル誘導体より成るグループから選ばれる；
R1は：H，OH，OCH3より成るグループから選ばれる；
R2は：H，OH，NH2より成るグループから選ばれる、
R3は：H，OH，NH2，式（Ａ）の残基
より成るグループから選ばれる、ここでR5とR6は別個か又は同じもので：H，OH
，NH2より成るグループから
R6がアキシアル又はエクァトリアル配置を取りうることを表す；
又ここで8-F基と9-OH基はシス位置にある；
これらの薬学的に受容できる塩類、それらの調製法及びそれらを含む薬学的組成
品にも関する。
更に詳細には本発明は以下の化合物に関する：
1）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-ダウノルビシン（I: R＝R1＝H; R2＝NH2; R3
＝OH）
2）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′アミノ-ダウノ
ルビシン（I: R＝R1＝R2＝H; R3＝NH2）
3）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′-エピ-アミノ-
ダウノルビシン（I: R＝R1＝R2＝H; R3＝NH2）
4）4-デメトキシ-8-（R）-フルオロ-4′エピ-ダウノルビシン（I: R＝R1＝H; R2
＝NH2; R3＝OH）
5）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-
フコーシル）-ダウノルビシノン（I: R＝R1＝H; R3＝A; R2＝R6＝OH; R5＝NH2）
6）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ダウノ
ルビシノン（I: R＝R1＝H; R3＝A; R2＝R6＝OH; R5＝NH2）
7）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-
エサピラノーシル-フコーシル）-ダウノルビシノン（I: R＝R1＝R5＝H; R3＝A;
R2＝OH; R6＝NH2）
8）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-
エサピラノーシル-ラムノーシル）-ダウノルビシノン（I: R＝R1＝R5＝H; R3＝A
; R2＝OH; R6＝NH2）
9）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ダウノ
ルビシノン（I: R＝R1＝H; R3＝A; R2＝R5＝R6＝OH）
10）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ダウ
ノルビシノン（I: R＝R1＝H; R3＝A; R2＝R5＝R6＝OH）
11）8-(R)-フルオロ-ダウノルビシン（I: R＝H; R1＝OCH3; R2＝NH2; R3＝OH）
12）8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′アミノ-ダウノルビシン（I:
R＝R2＝H; R1＝OCH3; R3＝NH2）
13）8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′-エピ-
アミノ-ダウノルビシン（I: R＝R2＝H; R1＝OCH3 ; R3＝NH2）
14）8-(R)-フルオロ-4′エピ-ダウノルビシン
（I: R＝H; R1＝OCH3; R2＝NH2; R3＝OH）
15）8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ダウノルビシノン（I:
R＝H; R1＝OCH3; R3＝A; R2＝R6＝OH; R5＝NH2）
16）8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ダウノルビシノン（I
: R＝H; R1＝OCH3; R3＝A; R2＝R6＝OH; R5＝NH2）
17）8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノー
シル-フコーシル）-ダウノルビシノン（I: R＝R5＝H; R1＝OCH3; R3＝A; R2＝OH
; R6＝NH2）
18）8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノー
シル-ラムノーシル）-ダウノルビシノン（I: R＝R5＝H; R1＝OCH3; R3＝A; R2＝
OH; R6＝NH2）
19）8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ウノルビシノン（I:
R＝H; R1＝OCH3; R3＝A; R2＝R5＝R6＝OH）
20）8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ダウノルビシノン
（I: R＝H; R1＝OCH3; R3＝A; R2＝R5＝R6＝OH）
21）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-ドキソルビシン及び
そのC-14でのエステル（I: R＝R3＝OH; R1＝H; R2＝NH2）
22）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′アミノ-ドキ
ソルビシン及びそのC-14でのエステル（I: R＝OH; R1＝R2＝H; R3＝NH2）
23）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′-エピ-アミノ
-ドキソルビシン及びそのC-14でのエステル（I: R＝OH; R1＝R2＝H; R3＝NH2）
24）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-4′エピ-ドキソルビシン及びそのC-14でのエ
ステル（I: R＝R3＝OH; R1＝H; R2＝NH2）
25）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ドキソル
ビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R6＝OH; R3＝A; R1＝H; R5＝NH2
）
26）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ドキソ
ルビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R6＝OH; R3＝A; R1＝H; R5＝
NH2）
27）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-
エサピラノーシル-フコーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル（
I: R＝R2＝OH; R3＝A; R1＝R5＝H; R6＝NH2）
28）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-
エサピラノーシル-ラムノーシル）-ド
キソルビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝OH; R3＝A; R1＝R5＝H;
R6＝NH2）
29）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ドキソ
ルビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R5＝R6＝OH; R3＝A; R1＝H）
30）4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ドキ
ソルビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R5＝R6＝OH; R3＝A; R1＝H
）
31）8-(R)-フルオロードキソルビシン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R3＝OH
; R1＝OCH3; R2＝NH2）
32）8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′アミノ-ドキソルビシン及び
そのC-14でのエステル（I: R＝OH; R1＝OCH3; R2＝H; R3＝NH2）
33）8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′-エピ-アミノ-ドキソルビシ
ン及びそのC-14でのエステル（I: R＝OH; R1＝OCH3; R2＝H; R3＝NH2）
34）8-(R)-フルオロ-4′エピ-ドキソルビシン及びそのC-14でのエステル（I: R
＝R3＝OH; R1＝OCH3; R2＝NH2）
35）8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ドキソルビシノン及び
そのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R6＝OH; R1＝OCH3; R3＝A; R5＝NH2）
36）8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ドキソルビシノン及
びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R6＝OH; R1＝OCH3; R3＝A; R5＝NH2）
37）8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノー
シル-フコーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝OH
; R1＝OCH3; R3＝A; R5＝H; R6＝NH2）
38）8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノー
シル-ラムノーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝
OH; R1＝OCH3; R3＝A; R5＝H; R6＝NH2）
39）8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ドキソルビシノン及
びそのC-14でのエステル（I: R＝R2=R5=R6＝OH; R3＝; R1＝OCH3）
40）8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ドキソルビシノン
及びそのC-14でのエステル（I: R＝R2＝R5＝R6＝OH; R3＝A; R1＝OCH3）。
式（Ｉ）の化合物とそれらの薬学的に受容される塩類は以下の段階より成る工
程で調製される。
式（II）の8-フルオロ-アントラサイクリノン：
ここでRとR1は上記定義と同じである、と式（III）の化合物
との縮合、ここでＸは縮合条件下で生成可能な残基で、化合物（II）のC-7位置
にある水酸基と反応できる安定なカルボカチオンである。この残基はグリコシド
結合反応に用いられるものの中から適当に選ばれる、例えばハロゲン、p-ニトロ
-ベンゾイルオキシ基である；R7はH又は適当に保護されたOH又はNH2基である；R8
はH又は適当に保護されたOH又はNH2又は式（III′）の残基である：
ここでR9とR10は同一か又は別個のもので、H，OH及び適当に保護されたNH2の中
から選ばれる。
OH基はp-ニトロ安息香酸塩又はアリルオキシカルボニルとして保護される。
NH2基はアリルカルボキシアミドとして又はトリフルオロアセトアミドにより保
護される。
して又エクァトリアル配置を取りうることを示す。化合物（II）と（III）の縮
合は式（IV）のグリコシドを与え
る
グリコシド結合反応は縮合剤の存在で有機溶媒中で行われる。使用される縮合剤
は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀、過塩素酸銀、酸化又は臭化水銀の
混合物、ハロゲン化硼素、アンバーライトのようなイオン交換樹脂である。
なるべくならグリコシド結合反応は、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロエタ
ン及びそれらの混合物のような不活性有機溶媒を用いて行われる。反応温度は-4
0℃と40℃の間、なるべくなら-20℃と20℃の間、可変であり又反応に要する時間
は５分から２時間の間様々である。
反応混合物には、活性分子篩のような脱水剤が提案できる。
反応中、又はその終期に、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンのような有機
塩基が反応混合物に添加される。式（Ｉ）の求める化合物を得るために、式（IV
）の化合物中のOH及び／又はNH2基から保護基を除去するのは、
用いられた保護基次第で様々に出来る。
R7及び／又はR8及び／又はR9及び／又はＲ10が、同一又は異なっていて、トリフ
ルオロアセトアミドで保護されたNH2基及び／又はp-ニトロ安息香酸塩で保護さ
れたOH基である場合、脱保護反応はNaOH，KOH，LiOH，Ba(OH)2及びそれらの炭酸
塩のような無機塩基の化学量論的量、又はそれ以上の量、の存在下で、水、メタ
ノール、エタノール、ピリジン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物のよ
うな極性溶媒中で行われる。反応温度は0℃から50℃まで可変で反応時間は３時
間から３日まで変り得る。
R7及び／又はR8及び／又はR9及び／又はＲ10が、同一又は異なっていて、アリル
カルボキシアミドで保護されたNH2基及び／又はアリルオキシ炭酸塩で保護され
たOH基である場合、脱保護反応は不活性溶媒中で且つ、例えばTetrahedron Lett
ers，30（1989），3773に記載されたような、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム又は、例えばＪ.Ｏrg.Ｃhem．38（1973）3233に記載されたよ
うな、テトラカルボニルニッケルのような金属錯化合物の存在下で行われる。
望むならばR1，R2及びR3が上記定義されたものでありRがOH基である式（Ｉ）の
化合物は、R1，R2とR3
である式（Ｉ）のグリコシド類又はそれらの薬学的に受容される塩類から出発し
て、48時間室温で蟻酸ナトリウム
と得られた14-臭素誘導体の加水分解により生じたクロロホルム中の臭素による1
4位置の炭素原子の臭化で調製されることが出来る。
同じ生成品は、上記手順に従って、R1は上の定義と同じでありRがHである式（II
）のアグリコンの14位置の炭素原子の臭化によっても得ることが出来る。加水分
解後、RをOH基に変換するこの化合物は、求める製品を得るために上述のグリコ
シド結合反応により上に定義の式（III）の化合物とグリコシド結合される。
望むならば、式（Ｉ）のグリコシド類は対応する薬学的に受容される塩類、例え
ばメタノール中で塩酸で処理して塩酸塩に、変換できる。
本出願のもう一つの目的は8-F基と9-OH基が相互にシス位置にありRとR1が上の
定義と同じ式（II）の8-フルオロ-アントラサイクリノン類、及びそれらの調製
法である。
その工程は連結した図式で図示される。
第１段階は、式（VI）の化合物を得るために、R1は上に定義した式（Ｖ）のアリ
ルアルコールの臭素弗素化である。（Ｖ）の臭素弗素化は、アルケン類の臭素弗
素化についての文献（例えばGazz．Chim．It．121（1991）537-545; J.O.C．58
（1993）2791-2796）に記載されている、様々な方法に従って行うことが出来る
。
第２段階は、R1が上記定義と同じである式（VII）の化合物を得るために、臭素
化物（VI）から出発して、エポ
キシドの形成である。この反応は、この種の反応に関する文献に記載されている
既知の方法に従って、強塩基を用いて行うことが出来る。
第３段階はR1が上記定義と同じである式（VII）の生成品を得るためにエポキシ
ドの開環である。この場合も又反応方法は酸触媒、なるべくなら水、鉱酸及び不
活性有機溶媒の混合物、によりジオールを与えるエポキシドの開環に関する文献
に記載されている。
第４段階は式（IX）のヒドロキシケトンまでのジオール（VIII）の酸化反応であ
る。酸化反応は既知の手順に従って行うことが出来る。例えばモファト酸化反応
又は同様なジメチルスルホキシド、又はクロロクロム酸のピリジニウム塩のよう
なビリジン-クロム錯塩の使用による方法が望ましい。
最終段階は式（IX）のフルオロヒドロキシケトンの式（II）の化合物への変換で
ある。これは臭素化と加溶媒分解のような既知の方法に従って行うことが出来る
、その時ケト基を出来るだけ保護する必要がある（Can．J．Chem．49（1973）27
12; J.A.C.S.98（1976）1969; J.A.C.S．98（1976）1967）。
本発明は又活性主成分として式（Ｉ）のアントラサイクリン-グリコシド又は
その薬学的に受容できる塩を含む薬学的組成品にも関する。
本発明に従う化合物の治療活性量（静脈内投薬の場合、体表面当り2と20mg/m2の
間、又は体重0.05‐0.5
mg/kg、又経口服用の場合には体表面当り10‐200 mg/m２又は体重0.25‐5mg/kg
）は不活性ベクターと結合する。通常のベクターが使用でき又組成品は既知の手
順に従って処方される。
静脈内又は経口投薬に適した組成品が好まれる。
本発明に記載の化合物は人間及び動物の治療処置に有用である。特に本発明に記
載の化合物は抗腫瘍剤として治療中の患者へ本化合物の治療活性量の投薬に有用
である。特に本化合物は多くの固形腫瘍（例えば：卵巣、胸、肺、子宮腫瘍）に
対して又既知で正規に使用されている抗腫瘍剤への耐性を発達させているものに
対しても驚くほどの活性を示した。
以下の実施例は本発明のより良い解説を与えるがその目的を制限するものではな
い。実施例１
9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-ジヒドロキシ-8-フルオロ-9-
ブロモ-5,12-ナフタセン-ジオン（（VI），R1＝H）。
塩化メチレン（900ml）中の9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-
ジヒドロキシ-5,12-ナフタセン-ジオン（（Ｖ），R1＝H）（9.4g，28mmoles）の
懸濁液に、二水素テトラブチルアンモニウムの塩化メチレン溶液（55%で18.4g;
33.6mmoles）が-5℃で攪拌しながら加えられる、その後常時反応器を暗所で-5℃
に保ちながら、N-ブロモ-スクシンイミド（6.0g; 33.6mmoles）
が加えられる。反応は5時間続けられる。それ以上長い反応時間は収量を増やす
ことにはならない。NaHCO3 10％の溶液がpHが中性になるまで加えられる。有機
相はNa2SO4上で乾燥、濾過、蒸発される。残渣は溶離剤としてCHCl3を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製される。
3.6g（収率 29%）の化合物（VI）（R1＝H）が得られる。
NMR（CDCl3，δ）: 1.45（3H，d）; 3.0-3.5（2H，q）; 3.2
-3.4（2H，q）; 5.4-5.6（1H，d）; 7.90
（2H，m）; 8.30（2H，m）; 13.36（1H，s）;
13.46（1H，s）。
似たような手段で
4-メトキシ-9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-ジヒドロキシ-8-
フルオロ-9-ブロモ-5,12-ナフタセン-ジオン（（VI），R1＝OCH3）が得られた。実施例２
9-（9-1′-エポキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-ジヒドロキシ-8-フルオロ-5,
12-ナフタセン-ジオン （（VII）,R1＝H）
実施例１に従って得られた、9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-
ジヒドロキシ-8-フルオロ-9-ブロモ-5,12-ナフタセン-ジオン（3.6g; 8.3mmoles
）のNaOH5％（16ml）溶液が室温で２時間攪拌放置される。反応はHCl 1Nで処理
され生成物はCHCl3で抽出される；有機相はNa2SO4上で乾燥、濾過、蒸発される
。得られた
残渣は溶離剤としてCHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製さ
れる。1.6g（収率 57%）の標題化合物が得られる。
NMR（CDCl3，δ）: 1.4（3H，d）; 2.62-3.48（2H，q）;
2.9-3.1（2H，q）; 3.26-3.68（2H，m）;
3.10（1H，m）; 4.80-4.96（1H，d）; 7.80
（2H，m）; 8.40（2H，m）; 13.35（1H，s）;
14.42（1H，s）。
似たような手段で：
4-メトキシ-9-（9-1′-エポキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-ジヒドロキシ-8-
フルオロ-5,12-ナフタセン-ジオン（（VII），R1＝OCH3）が得られる。実施例３
9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,9,11-トリヒドロキシ-8-フルオ
ロ-5,12-ナフタセン-ジオン（（VIII）,R1＝H）。
実施例２に従って得られた、9-（9-1′-エポキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,11-
ジヒドロキシ-8-フルオロ-5,12-ナフタセン-ジオン（1.6g; 4.7mmoles）のジオ
キサン（700ml）溶液に、水（700ml）が加えられその後、反応容器はバス中で0
℃に保ちつゝ、そこに発煙硫酸（700ml）を静かに滴下する。発煙硫酸添加の終
期に温度は室温まで上げられてその溶液は６時間撹拌される。その混合液にはNa
HCO3の溶液がpHが中性になるまで加えられ生成品はCH2Cl2で抽出される。Na2SO4
上で乾燥され
た有機相は蒸発される。標題化合物が得られる（1.7ｇ; 収率 100%）。
NMR（CDCl3，δ）: 1.40（3H，d); 2.8-3.1（2H，q）; 3.0
-3.3（2H，q）; 4.05（1H，q）; 5.0-5.2
（1H，q）; 7.80（2H，m）; 8.30（2H，m）;
13.30（1H，s）; 13.32（1H，s）。
似たような手順で
4-メトキシ-9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,9,11-トリヒドロキ
シ-8-フルオロ-5,12-ナフタセン-ジオン（（VIII），R1＝OCH3）が得られる。実施例４
9-アセチル-8（8H）-フルオロ-7,10-ジヒドロ-6,9,11-トリヒドロキシ-5,12-ナ
フタセン-ジオン（（IX），R1＝H）。
実施例３に従って調製された9-（1′-ヒドロキシエチル）-7,10-ジヒドロ-6,9,1
1-トリヒドロキシ-8-フルオロ-5,12-ナフタセン-ジオン（1.7g; 4.7mmoles）は
、無水条件でDMSO（90ml）に溶解されて、その溶液にDMSO（16ml）中へのピリジ
ン（1.14ml; 14.1mmoles）とトリフルオロ酢酸（0.83ml; 10.8mmoles）の混合液
が加えられる。無水酢酸（4.44ml; 47mmoles）がその混合液に添加されその溶液
は室温で４時間攪拌される。その溶液に水が添加された後、望みの生成物が沈澱
する。
溶液中に存在するそれ以上の生成物はCHCl3での抽出により取戻される。斯くし
て得られた粗製品は溶離剤としてCHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィー
により
精製される。標題化合物は（1.2g; 収率70％）得られる。
NMR（CDCl3，δ）: 2.48（3H，s）; 3.18（2H，s）; 3.1-
3.6（2H，m）; 5.2-5.4（1H，s）7.82（2H，
m）; 8.38（2H，m）; 13.34（1H，s）; 13.36
（1H，s）。
似たような手順で
4-メトキシ-9-アセチル-8（8H）-フルオロ-7,10-ジヒドロ-6,9,11-トリヒドロキ
シ-5,12-ナフタセン-ジオン（（IX）,R1＝OCH3）が得られる。実施例５
9-アセチル-8（8H）-フルオロ-10-ヒドロ-6,7（7H）,9,11-テトラヒドロキシ-5,
12-ナフタセン-ジオン（（II），R1＝H）。
Dean Starkを装着したフラスコ中で、無水ベンゼン（200ml）中への実施例４に
従って調製された9-アセチル-8（8H）-フルオロ-7,10-ジヒドロ-6,9,11-トリヒ
ドロキシ-5,12-ナフタセン-ジオン（1.2g; 3.3mmoles）の懸濁液に、エチレング
リコール（5ml）と触媒量のp-トルエンスルホン酸（60mg; 0.3mmoles）が添加さ
れる。混合液は120℃で15時間還流される。13位置でのカルボニルの機能はketal
izationにより保護される。反応終了時には温度は室温まで上げられて生成品は
沈澱し集められて水洗される。
斯くして得られた生成品は四塩化炭素中でPHPPとAIBと共に120℃で８時間窒素気
流中の還流により７位置
が臭素化される。反応混合液の温度は室温まで上げられ、沈殿物は濾過され溶液
は蒸発される。残渣はトリフルオロ酢酸（240ml）及び水（60ml）と共に1時間の
還流により加水分解される。温度は室温まで上げられて、7℃に冷却される。生
成沈殿物は水洗され乾燥される。その結果は７位置のエピマーの混台物（a＝70%
，b＝30%）である。求めるエピマーは標題生成物を得るために高速液体クロマト
グラフィーHPLCにより分離される（312mg; 収率 24%）。
NMR（CDCl3，δ）: 2.50（3H，s）; 3.1-3.4（2H，m）;
3.85（1H，d）; 4.82（1H，s）; 5.04-5.22
（1H，q）; 5.50（1H，m）; 7.85（2H，m）;
8.40（2H，m）; 13.28（1H，s）; 14.54
（1H，s）。
似たような手順で
4-メトキシ-9-アセチル-8（8H）-フルオロ-10-ヒドロ-6,7（7H）,9,11-テトラヒ
ドロキシ-5,12-ナフタセン-ジオン（（II），R1＝OCH3）が得られる。実施例６
保護された4-デメトキシ-8(R)-フルオローダウノルビシン（（IV），R＝R1＝H，
R7＝NHCO2CH2CH＝CH2，R8＝p-CO-C6H4-NO2）。
実施例５に従って得られた9-アセチル-8（8H）-フルオロ-10-ヒドロ-6,7（7H）,
9,11-テトラヒドロキシ-5,12-ナフタセン-ジオン（77mg; 0.2mmoles）と保護さ
れたダウ
ノサミン（（III），X＝R8＝p-COC6H4NO2; R7＝NHCO2-CH2CH=CH2）（127mg: 0.2
4mmoles）の無水塩化メチレン（40ml）と無水エチルエーテル（10ml）への溶液
に分子篩4Å（1.2g）が加えられる。この溶液を-10℃に保ったまま無水窒素気流
下で、トリメチルシリルトリフレイト（トリフルオロメタンスルホン酸塩）（10
7mg; 0.48mmoles）が加えられる。反応は30分間-10℃で行われる。溶液はNaHCO3
の溶液で処理され、有機相は抽出され、Na2SO4上で乾燥蒸発される。そうして得
られた粗製品はフラッシュクロマトグラフィー（CHCl3 + 1％イソプロピルアル
コール）で精製される。61mg（収率 40％）の標題化合物が得られる。
NMR（CDCl3，δ）: 1.2（3H，d）; 2.0（2H，m）; 2.5（3H，
d）; 3.1-3.5（2H，q）; 4.2-4.7（5H，m）;
5.0-5.3（3H，m）; 5.4-5.6（2H，m）; 5.8
（1H，s）; 5.9（1H，m）; 7.8（2H，m）; 8.3
（6H，m）; 13.7（1H，s）; 13.2（1H，s）。
似たような手順で
保護された8（R）-フルオロ-ダウノルビシン（（IV），R＝H，R1＝OCH3，R7＝NH
CO2CH2CH＝CH2，R8＝p-CO-C6H4-NO2）が得られる。実施例７
4-デメトキシ-8（R）-フルオロ-ダウノルビシン塩酸塩（（Ｉ），R＝R1＝H，R2
＝NH2・HCl，R3＝OH）。
実施例６に記載された生成品は、対応する化合物Ｉに変
換するために二つの脱保護反応を受けねばならない。実施例６で得られた生成品
（61mg; 0.08mmoles）はMeOH/H2O中に懸濁させられる、そして4′位置の水酸基
を脱保護するためにK2C03 0.5Mの溶液で処理される。
無水条件下、暗所、室温で、CH2Cl2中でトリフェニル燐、テトラキス、2-メチル
酪酸との処理により得られた生成品は、3′位置のアミノ基の脱保護により、求
める化合物（32mg; 75%）を与える。
HCl 0.01Nでの処理により、この生成品は標題化合物の塩にされる。
NMR（CDCl3，δ）: 1.3（3H，d）; 2.0-2.2（2H，m）; 2.5
（3H，s）； 3.2-3.4（2H，m）; 3.6-3.8（2H，m）
4.4-4.5（1H，m）; 5.2-5.4（1H，m）; 5.5
（1H，m）; 5.7（1H，m）; 8.0（2H，s）; 8.4
（2H，s）。
似たような手順で
8（R）-フルオロ-ダウノルビシン塩酸塩（（Ｉ），R＝H，R1＝OCH3，R2＝NH2・HC
l，R3＝OH）。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 アルカモネ・フェデリコ
イタリア国、20014 ナルヴィアノ、ヴィ
ア ４ ノーベンブレ 26
(72)発明者 ジャンニ・ジュセッペ
イタリア国、70010 トゥリ、ヴィア エ
フ．アベーラ ６
(72)発明者 ロンバルディ・パオロ
イタリア国、20020 チェサテ、16エイ
ストラダ 22
(72)発明者 モンテアグド・エディス
イタリア国、00040 ポメツィア ヴィア
ボエツィオ 46
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 一般式（Ｉ）の化合物 ここで： RはH，OH，OR4より成るグループから選ばれる、ここでR4はCHO，COCH3，6ヶ以下 の炭素原子を含むカルボン酸のアシル誘導体より成るグループから選ばれる； R1は：H，OH，OCH3より成るグループから選ばれる； R2は：H，OH，NH2より成るグループから選ばれる、 R3は：H，OH，NH2，式（Ａ）の残基 より成るグループから選ばれる、ここでR5とR6は別個か又は同じもので：H，OH ，NH2より成るグループから R6がアキシアル又はエクアトリアル配置を取り得ること を表す； 又ここで8-F基と9-OH基はシス位置にある； 及びこれらの薬学的に受容できる塩類。 （２） 以下に表現される請求項１に記載の化合物類： 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-ダウノルビシン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′-デオキシ-4′-アミノ-ダウノ ルビシン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′-デオキシ-4′-エピ-アミノ-ダ ウノルビシン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′-エピ-ダウノルビシン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ダウノルビシ ノン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ダウノルビ シノン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサ ピラノーシル-フコーシル）-ダウノルビシノン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサ ピラノーシル-ラムノーシル）-ダウノルビシノン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ダウノルビ シノン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ダウノル ビシノン 8-(R)-フルオロ-ダウノルビシン 8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′-デオキシ-4′-アミノ-ダウノルビシン 8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′-デオキシ-4′-エピ-アミノ-ダウノルビシン 8-(R)-フルオロ-4′エピ-ダウノルビシン 8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ダウノルビシノン 8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ダウノルビシノン 8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノーシル- フコーシル）-ダウノルビシノン 8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノーシル- ラムノーシル）-ダウノルビシノン 8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ダウノルビシノン 8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ダウノルビシノン 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロードキソルビシン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′アミノ-ドキソル ビシン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′-エピ-アミノ-ド キソルビシン及びそのC-14での エステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-4′エピ-ドキソルビシン及びそのC-14でのエステ ル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ドキソルビシ ノン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ドキソルビ シノン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサ ピラノーシル-フコーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサ ピラノーシル-ラムノーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ドキソルビ シノン及びそのC-14でのエステル 4-デメトキシ-8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ドキソル ビシノン及びそのC-14でのエステル 8-(R)-フルオロードキソルビシン及びそのC-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′アミノ-ドキソルビシン及びその C-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′デオキシ-4′-エピ-アミノ-ドキソルビシン及 びそのC-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-3′-デアミノ-4′エピ-ドキソルビシン及びそのC-14でのエステ ル 8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-フコーシル）-ドキソルビシノン及びそのC -14でのエステル 8-(R)-フルオロ-7-（ダウノサミニル-ラムノーシル）-ドキソルビシノン及びそ のC-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノーシル- フコーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-7-（2″,3″,4″-トリデオキシ-4″-アミノ-エサピラノーシル- ラムノーシル）-ドキソルビシノン及びそのC-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-フコーシル）-ドキソルビシノン及びそ のC-14でのエステル 8-(R)-フルオロ-7-（フコーシル-4′-O-ラムノーシル）-ドキソルビシノン及び そのC-14でのエステル （３） 式（II）の化合物 ここでRとR1は上記定義と同じであり、8-Fと9-OH基は相対的に立体化学のシス位 置にある。 （４） 請求項３に記載の式（II）の化合物の調製工程、ここで式（Ｖ）のアリ ルアルコール が式（VI）の化合物を与えるために臭素化弗素化される これは塩基で処理され式（VII）のエポキシドに変換される これは水溶液中での酸類との処理により、対応する式（VIII）のジオールに変換 される これは式（IX）のフルオロ-ヒドロキシ-ケトンに酸化される これは最後に臭素化されてアグリコン（II）を与える通常の薬品により７位置に 加溶媒分解を受ける。 （５） 活性主成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療活性量を含 む薬学的組成品、又は薬学的に受容できるベクターや希釈剤と結合する、その薬 学的に受容できる塩類。 （６） 腫瘍の治療用の請求項５に記載の組成品。 （７） 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容される量が患者に投 与されるような腫瘍の治療方法。
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