JPH0113717B2

JPH0113717B2 -

Info

Publication number: JPH0113717B2
Application number: JP29339287A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Oomura; Akira Nakagawa; Katsuji Myano
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-11-20
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1989-03-07
Also published as: JPS63152395A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規マクロライド系抗生物質に関す
る。ロイコマイシン群、タイロマイシン、シーラマ
イシン等の各種の16員環マクロライド系抗生物質
は公知である。これらは、とくにグラム陽性菌に
対して強い抗菌活性を示すが、ある種のグラム陰
性菌に対する抗菌活性が比較的弱いという共通の
欠点を有している。従つて、グラム陰性菌にもグ
ラム陽性菌にも強い抗菌活性を示す16員環マクロ
ライド系抗生物質の提供が要望されていた。本発明は、ある種の公知の16員環マクロライド
系抗生物質から誘導された新規化合物が、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性
を有するという知見に基づいている。しかも本発
明による新規誘導体の製造は容易である。従つて本発明の目的は、改良された抗菌活性を
有し、かつ容易に製造しうる16員環マクロライド
系抗生物質を提供することにある。本発明により、次の一般式［］で表わされる
化合物およびその薬理学的に許容される塩が提供
される。（式中、R₁は水素原子、メチル基、―CHO基
又は―CH₂OH基を示し、R₂は水素原子、メチル
基又はエチル基を示し、R₃は水素原子又はOH基
を示す。Ａは

【式】又はＣ＝Ｏを示し、Ｂは単結合又は酸素原子を示し、Ｘはヨウ素を示
す。本発明による化合物（）はグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対して、他の16員環マクロライ
ド抗生物質、ロイコマイシン、タイロマイシン、
シーラマイシンと比較して、著しい抗菌活性の改
良を示す。とくに公知のマクロライド抗生物質は
グラム陰性菌にたいして弱い抗菌活性を示すが、
化合物（）はシユードモナス・エルギノーザＰ
―３を除く、いずれのグラム陽性菌にたいしても
強い抗菌活性を有し、原料であるタイロシンおよ
びマイカミノシルタイロノライドに比べても優れ
ている。本発明により、化合物（）から次式［］で
表わされる化合物を誘導することができる。（式中、R₁、R₂、Ａ、Ｂ、Ｘは前記と同一の
意義を有し、R₃はアルカノイル基を示し、R₄、
R₅は低級アルカノイル基を示す。R₄、R₅の低級
アルカノイル基はアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル又はイソバレリル基から選ば
れる。R₃、R₄、R₅は互いに同一でも又は異なつ
てもよい）。化合物（）はグラム陽性菌、グラム陰性菌に
たいして抗菌活性を有し、タイロシンおよびマイ
カミノシルタイロノライドと同程度の抗菌活性を
有するが、とくに血中濃度の持続性の増加が認め
られる。式［］、［］の化合物の薬理学的に許容しう
る塩として、例えば塩酸、リン酸等の無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、ス
ルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。本発明による化合物の物理化学的性質の例を示
すと次の通りである。 (イ) 式［］においてR₁はCHO基、R₂はエチル
基、R₃はOH基、Ａはカルボニル基、Ｂは単結
合、Ｘはヨウ素の場合（参考例１参照）元素分析値、分子式および分子量実測値Ｃ：52.56 Ｈ：7.15 Ｎ：1.97 Ｉ：17.92 計算値Ｃ：52.61 Ｈ：7.12 Ｎ：1.98 Ｉ：17.93 C₃₁H₄₉NO₉I （分子量707）融点 116.3〜117.0℃ 比旋光度［α］²⁸ _D＝−40.5゜（ｃ＝１，メタノール）紫外線吸収スペクトル λ ^CH3OH _nax 282nm（ε 18950）赤外線吸収スペクトル第１図の通り（KBr法）質量スペクトル M⁺m／ｚ 707，592，560，517，190，145，131，115 薄層クロマトグラフイー Rf＝0.74［TLCプレート、キーゼルゲル
GF254（メルク社製）；展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（100：15：0.3）］水素核磁気共鳴スペクトル重クロロホルム中での100MHz核磁気共鳴ス
ペクトルは第２図に示すとおりである。なお
内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 (ロ) 式［］においてR₁はCHO基、R₂はエチル
基、R₃はアセトキシル基、Ａはカルボニル基、
Ｂは単結合で、R₄、R₅がアセチル基の場合
（実施例１参照）元素分析値、分子式および分子量実測値Ｃ：53.40 Ｈ：6.63 Ｎ：1.67 Ｉ：15.26 計算値Ｃ：53.36 Ｈ：6.65 Ｎ：1.68 Ｉ：15.24 C₃₇H₅₆NO₁₂I （分子量838）融点 110〜113℃ 比旋光度［α］²⁸ _D＝−35.6゜（ｃ＝１，メタノール）紫外線吸収スペクトル λ ^CH3OH _nax 282nm（ε17700）赤外線吸収スペクトル第３図の通り（KBr法）質量スペクトル M⁺m／ｚ 838，706，676，559，258，216 薄層クロマトグラフイー Rf＝0.77［TLCプレート、キーゼルゲル
GF254（メルク社製）；展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（100：10：0.3）］本発明による化合物の急性毒性（マウス経口お
よび腹腔内投与）は他の16員環マクロライド系抗
生物質のものとおよそ同程度である。本発明による化合物の抗菌スペクトルは、公知
の16員環マクロライド系抗生物質その他の抗生物
質と比べて著しく拡大、改良されている。従つ
て、本発明による化合物は新規抗生物質であり、
ヒトおよび動物薬としての用途が期待される。本発明による化合物の抗菌スペクトルの例をあ
げて、公知の抗生物質と比較した結果を第１表に
示す。

【表】

【表】第１表から明らかなように、既知抗生物質タイ
ロシン、ロイコマイシンA₃と比較して、化合物
Ａ（23―ヨウド―23―デオキシマイカミノシルタ
イロノライド）では、グラム陽性菌、とくにバチ
ルス・スブチリスPCI219並びにサルシナ・ルテ
アPCI1001に強い活性を示した。また各種のグラ
ム陽性菌にたいしても強い抗菌活性を示した。本発明による化合物の製法の例をあげると次の
とおりである。タイロシンを代表化合物とする一般式［］（式中、R₁、R₂、R₃、Ａ、Ｂは前記と同一の
意義を有する）で表わされる物質を出発原料とし
て、これを塩酸、硫酸等の無機酸用い、その酸の
濃度を増すことにより、または加熱温度を高く、
そして加熱時間を長くすることにより、逐次、マ
イカロース、マイシノース部分を脱離させ、一般
式［］（式中、R₁、R₂、R₃、Ａ、Ｂは前記と同一の
意義を有する）で表わされる公知化合物［米国特
許3433711；Tetrahedron Lett.No.342339
（1964）；同上，No.40，4737（1970）］を得る。次に、この一般式［］で表わされる16員ラク
トン化合物を有機溶媒に溶解する。これに使用す
る有機溶媒としてはジメチルアミド、スルホラ
ン、ヘキサジメチルホスホアミド、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、アセトニトリル等が用いられ
る。次いでハロゲン化試薬としてトリフエニルホ
スフインとヨウ素、臭素、塩素ガスまたはフツ素
ガス、トリフエノキシホスフインとヨウ素、臭
素、塩素ガスまたはフツ素ガス、ヨウ化カリ、臭
化カリ、塩化カリまたはフツ化カリとポリリン酸
等を用いる。このハロゲン化反応は通常室温で反
応が進行するが、必要に応じて加熱もしくは冷却
して反応をコントロールしたり、窒素ガス、アル
ゴンガス等の不活性気体中において行なうことも
できる。上記のようにして得られた反応液は水中に注入
した後、弱アルカリ生にし、次いでこれより有機
溶媒、例えばベンゼン、酢酸エチル、クロロホル
ム等で抽出し、有機溶媒層を回収し、濃縮して、
式［］で表わされる化合物の粗粉末を得る。この粉末の精製は公知のマクロライド系抗生物
質を分離、精製する手段、例えば抽出、転溶、シ
リカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いるカラムク
ロマトグラフイーの手段等を用いることにより行
なわれる。このようにして精製し得られたハロゲン化マク
ロライド化合物を常法によりアシル化することに
より、式［］で表わされる化合物を得ることが
できる。すなわち、ハロゲン化マクロライド化合物のア
シル化反応溶媒、例えばピリジン、トリエチルア
ミン、ｐ―トルエンスルホン酸等の存在下、アシ
ル化剤として炭素数２〜４個のカルボン酸無水
物、酸ハロゲン化物を使用し、一般に室温で行わ
れるが、必要に応じ、氷冷あるいは加熱等により
行なうこともできる。アシル化反応で使用するア
シル化剤いの量的割合は１〜10倍モルの範囲で適
宜選択すればよい。このようにして得られたアシル化反応物（）
は再結晶溶媒を用いて再結晶を行なうか、あるい
はアルミナ、シリカゲル等を用いてカラムクロマ
トグラフイーを行ない、目的物質区分のみを分取
し、濃縮等の操作により結晶を析出させる等の方
法により精製分離する。所望により、式［］，［］の化合物から常法
により、薬学的に許容される塩を得ることができ
る。実施例１３，2′，4′―トリアセチル―23―ヨウド―23―
デオキシマイカミノシルタイロノライド 23―ヨウド―23―デオキシマイカミノシルタイ
ロノライド100mgを無水ピリジン１mlに溶解し、
この溶液に無水酢酸0.7mlを加え、室温下24時間
放置する。反応液を氷水中に注加し、次いで飽和
重曹水で過剰の酸を中和し、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに減圧下濃縮乾
固して白色粉末110mgを得た。この粉末を少量の
ベンゼンに溶解し、これをシリカゲル（キーゼル
ゲルＧ，メルク社製）３ｇを充填したカラムに通
じ、溶出溶媒としてベンゼン―アセトン（20：
１）を用い、３，2′，4′―トリアセチル23―ヨウ
ド―23―デオキシマイカミノシルタイロノライド
85mgを白色粉末として得た。本物質の物理化学的性質は前記のとおりであつ
た。参考例１ 23―ヨウド―23―デオキシマイカミノシルタイ
ロノライドタイロシンを0.1N塩酸加水分解して得られる
マイカミノシルタイロノライド500mgを出発原料
として、トリフエニルホスフイン440mgをジメチ
ルホルムアミド１mlに溶解し、アルゴンガスで反
応容器内の空気を置換する。次いで、室温で撹拌
しながらヨウ素220mgをジメチルホルムアミド１
mlに溶解した溶液を10分間で徐々に摘下する。摘
下後、１時間撹拌を続けた後、反応溶液を水中に
注加し、重曹で弱アルカリ性に調整し、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに減
圧下濃縮乾固して、白色粉末450mgを得た。この
粉末を少量のクロロホルムに溶解し、これをシリ
カゲル（キーゼルゲルＧ，メルク社製）15ｇを充
填したカラムに通じ、展開溶媒としてクロロホル
ム―メタノール（20：３）を用いて溶出し、23―
ヨウド―23―デオキシマイカミノシルタイロノラ
イド122mgを白色粉末として得た。本物質の物理
化学的性質は前記のとおりであつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は参考例１による物質の赤外線吸収スペ
クトル、第２図はその核磁気共鳴スペクトルを示
し、第３図は実施例１による物質の赤外吸収スペ
クトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式［］（式中、R₁は水素原子、メチル基、―CHO基
又は―CH₂OH基を示し、R₂は水素原子、メチル
基又はエチル基を示し、R₃はアルカノイル基を
示す。Ａは【式】又はＣ＝Ｏを示し、Ｂは単結合又は酸素原子を示し、Ｘはヨウ素を示し、
R₄、R₅は低級アルカノイル基を示す）で表わされる化合物および薬理学的に許容し得る
塩。２ R₃、R₄、R₅の低級アルカノイル基がアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル又は
イソバレリル基であり、しかもR₃、R₄、R₅は同
一もしくは異なる特許請求の範囲第１項記載の化
合物および薬理学的に許容し得る塩。