JPS6130596A - 新タイロシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、マクロライド系抗生物質タイロシンの新規誘
導体に関し、特に化学的方法により製造される新タイロ
シン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

タイロシンは、マクロライド系抗生物質として、最も古
い部類に属し、動物の感染治療薬、飼料添加物として、
広汎に用いられている。そして、近年その抗菌活性を高
めると同時に、生体内での吸収排泄能を高めるべく、化
学的又は生物学的変換法により、各種の誘導体が提案さ
れている。

前者に属するものとしては、殊に、・クイロジンの４°
′位水酸基の各種アシル誘導体、例えば、特開昭５３−
１３７９８２号公報、開開５４−６６６９２号公報、開
開５４−７０２９１号公報等、後者に属するものとして
は、例えば、特公昭５・５−２３２７２号公報等が挙げ
られる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記公知タイロシン誘導体は、いずれもタイロに対する
抗菌活性が向上し、かつ、生体内での薬剤の吸収排泄能
が改良されている。

しかし、抗菌活性が高いものは、薬剤の体内安定性が劣
り（例えば、哺乳類の肝臓ホモジネートにより容易に分
解されるなど）、逆にその体内安定性が改良されたもの
は、特定の臨床分離薬剤耐性菌に対する抗菌活性が低い
などの理由により、感染治療薬としての用途が限定され
る欠点がある。

そこで、本発明は、該薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性
を示すと共に、マウスの肝臓ホモジネートでの分解に対
して安定性を有する新タイロシン誘導体を提供するもの
である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、タイロシンの各種誘導体の製造とそれら
の薬剤耐性菌株に対する抗菌活性との相関性について、
鋭意研究を重ねた結果、タイロシン及びその３位−〇−
アシル誘導体の４１１Ｏ−アシル誘導体のうち、アシル
基、フッソ原子によって置換された核置換フェニルアセ
チル基及びヘンシルスルホニル基を有する４″−側鎖化
合物が、感受性菌はもとより、薬剤耐性菌株に対しても
強い抗菌活性を示すと共に、マウスの肝臓ホモジネート
による分解に対して安定性を有することを見い出し、本
発明を完成したものである。

しかして、本発明は、下記式 式中、Ｒは水素原子、アセチル基又はプロビニオル基を
表わし、Ｙは基−Ｃ〇−又は一５ｏ２−を表わし、Ｚは
ベンジル基の２若しくは４位に結合するフッソ原子又は
アセチル基を表わす、 で示されるタイロシン誘導体を提供するものである。

そして該誘導体の具体的なものとしては、タイロシンの
アグリコン部の３水酸基の水素原子がアセチル基又はプ
ロビニオル基で置換されたものを−含むタイロシンの４
″位の水酸基の水素原子が４−アセチルフェニルアセチ
ル基、２−アセチルフェニルアセチル基、４−フルオロ
フェニルアセチル基、２−フルオロフェニルアセチル基
、４−アセチルベンジルスルホニル基、２−アセチルベ
ンジルスルホニル基、４−フルオロベンジルスルホニル
基及び２−フルオロベンジルスルホニル基で置換された
タイロシン誘導体を挙げることができる。

これらの誘導体は、各種のグラム陽性細菌、ダラム陰性
細菌、マイコプラズマ等の病原微生物に対して強い抗菌
力を示し、就中、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ
ｔａ　ｈ　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　　の薬
剤耐性菌株に対しても感受性菌に対するのに同様の活性
を有するだけでなく、マウスの肝臓ホモジネートによる
分解に対して安定性を示すことより、医薬、動物薬、飼
料添加剤等として有用である。

坑１蛮立 ブレーン・ハート・インフュージョン・ブロス（ｐ）ｌ
　７．５）を培地としたチューブ・グイリュージョン法
によって測定した結果を下記の第１表に示す。

マウス　　ホモジネートに対する　　性試験ｒｃＲ系マ
ウスの肝臓を５倍量の０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７，２
）と共にボッターホモゲナイザーにより（３０００ｒｐ
ｓ＋、　１０ｗ１ｎ）ホモジネートとした。その上清液
（Ｉｍｊ＋）に被検体５００μｇ／ｍＡ！（１０％メタ
ノール水＞１ｍＪを加え３７℃で１時間反応させた後１
００℃、３分間加熱後０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ９，０
）　　１　ｍ　ｌを加え酢酸エチル１ｍｋにて抽出する
。この有機層のシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール／アンモニア＝１５／　１．２
／　０．１）に付し、クロマトスキャナー　（２８３ｎ
ｍ）にて未変化体と加水分解体の生成比を求め、加水分
解物の生成を百分率で表わした。その結果を第２表に示
す。

以上の結果より、本願発明の化合物は、マクロライド感
受性株及びその耐性菌に対して高い抗菌活性を有し、か
つ、哺乳類の肝臓ホモジネートによる加水分解試験にお
いて、高い安定性を有するため、優れた感染症治療薬と
なり得る。

なお、本発明者らの先の提案（例えば、特開昭５３−１
３７９８２号公報参照）によれば、マクロライド耐性菌
に最も有効なタイロシン誘導体として、４パ−〇−フェ
ニルチオアセチルタイロシンが挙げられる。しかし、該
誘導体は、インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）での抗菌活性
が高いにも拘わらず、生体内（特に肝臓）でのエステラ
ーゼにより４”−０−位のフェニルチオアセチル基が１
００％加水分解される如く、マウスにおける感染治療実
験では、満足する結果が得られていない。一方、上記肝
臓ホモジネートによる安定性試験で良好な結果を示す、
４”−０−位のフェニルアセチル誘導体は、一般に、耐
性菌に対する抗菌活性が低いことが窺える。

上記式（Ｔ）で示される化合物は、タイロシン又は３−
０−アシルタイロシン（特公昭５３−１３７０号公報参
照等）を出発原料として、例えば前記特開昭５３−１３
７９８２号公報記載のそれ自体公知の方法により、その
３位、２′位及び／又は４″′位の水酸基を保護した後
、４”−０−位を所望のアシル化剤によりアシル化し、
次いで３位、２′位及び／又は４″′位の水酸基保護基
を部分加水分解により脱離せしめることによって製造す
ることができる。

また、より有利には、タイロシンの２′位（マイカミノ
ースの２位）の水酸基をアセチルクロライド又は酢酸無
水物等を用いて選択的にアセチル化した後、下記式 ％式％（ 式中、Ｙは基−ＣＯ−又は−ＳＯ□−を表わし、Ｚはベ
ンジル基の２若しくは４位に結合するフッソ原子又はア
セチル基を表わす、 で示される酸の反応性誘導体と反応させて、２′−Ｏ−
アセチルタイロシンの４　”−０−位及び４″′−〇−
位に基 により、２′−〇−位のアセチル基及び４−〇−位の基 することができる。

自体公知のアシル化法に従って行うことができる。

例えば、該反応は溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒
、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
アセトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル等を用い、一般に約−３０℃乃至反応混
合物の還流温度、好ましくは一２０〜６０℃の温度にお
いて行うことができる。

このとき、出発原料としてタイロシンを用いるとき特に
タイロシンの３位のＯ−アシル化物の副生を避けるため
に室温以下の温度で反応させることが望ましい。

上記反応において、アシル化剤として使用される式（Ｉ
Ｉ）の酸の反応性誘導体としては、ハライド（特にクロ
ライド）、酸無水物又は混合酸無水物（例えば、式（Ｉ
ｔ）の酸とピバリン酸との無水物）が挙げられる。かか
る酸の反応性誘導体の使用量は厳密には制限されるもの
ではないが、一般には２　’−０−アセチルタイロシン
１モル当り１〜５０モル、好ましくは２〜２０モルの範
囲内で使用することができる。

また、上記アシル化反応は必要に応じて酸結合剤の存在
下に行うことができる。使用しうる酸結合剤としては、
例えば、ピリジン、コリジン、Ｎ−メチルピベリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基を挙
げることができる。

そして、該塩基の使用量としては、２′−〇−アセチル
タイロシン１モル当り一般に２〜５０当量、好ましくは
２〜３０当量であるが、ピリジン等の液状塩基の場合に
はそれらを大過剰に使用することにより溶媒の代用とす
ることができる。

かくして、２’−０−アセチルクイロジンの４″−〇−
位及び４”−０−位に できる。該化合物は、反応混合物よりそれ自体公知での
方法により分離することができ、分離した後又は分離す
ることなく、更に次に示す部分加水分解に付する。即ち
、該化合物の２′位−〇−位及び４″′−０−位のアシ
ル基の選択的脱離は水と混和性で、かつ、該化合物を溶
解する有機溶媒を用い、必要により水を溶媒中に該化合
物を溶解もしくは懸濁せしめた後、還流下で予め２　’
　−０−位アセチル基を脱離せしめた後、反応液を放冷
し、更に該反応液に塩基を添加して処理することにより
、４”−０−位のアシル基を脱離せしめる。なお、本反
応に用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール
等の低級アルカノール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類が好適なものとして挙げられる。

また、反応液を放冷後添加する塩基としては、アンモニ
ア、メチルアミン、゛ジメチルアミン等が用いられる。

これらの塩基の添加量は、使用する塩基の種類よって異
なり、臨界的でないが、塩基の濃度を１〜１０重量パー
セントの範囲に定めるのが脱離反応の選択性、反応操作
の観点から有利である。この４”−０−位アシル基の脱
離反応は一１０〜４０℃、好ましくは０〜５℃の温度で
、約１〜４８時間攪拌下に行うことができる。かしくで
製造される式（１）で示される本発明の誘導体は、反応
液よりそれ自体公知の各種のクロマトグラフィー処理等
によって単離、精製できる。

以下、本発明を実施例によって、更に詳細に説明する。

なお、実施例において、式 する。

実施例１ −フルオロフェニルアセチル）タイロシンｎコしｇ　　
　　　ＵＬｔｌｓ ４−フルオロフェニル酢酸５．０　ｇ　（３２ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン４６５ｍβ　（３２ｎ＋ｍｏｌ）
を塩化メチレン５０＋ｎｊ！に溶解した。これを−１５
℃に冷却後、ピバリン酸クロリド４．０ｍ　ｌ　（３２
ｍｍｏｌ）を５分間で滴下し、さらに、１５分間攪拌し
た。ピリジン９ｍ　ｅ　　（１１０ｍｍｏｌ）および２
′−〇−アセチルタイロシン５．０　ｇ　　（５，２ｍ
ｍｏ＋）を加え、５℃で３０時間攪拌した。反応液に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮後再びトルエンを加えて減圧濃縮し、ピリジンを除
去した。残渣をシリカゲル１５０　ｇのカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン／アセトン（７／１））に付し、
ベンゼン／アセトン（３／１）展開のシリカゲルＴＬＣ
にてＲｆ値０．４７に硫酸呈色を示す溶出区分を減圧濃
縮、残渣をヘキサンで洗浄を行い、３．６ｇの標記化合
物を白色粉末として得た。（５６％）己のしム　の　　
ヒ　　　　　゛ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）　（主要なピークを以下に
示す）δ（ｐｐｍ） ９．６７　　　　　　　１Ｈｓ　　　　　ＣｌＯ２，２
９１８ｄ　　（、Ｉ’１６．Ｈｚ）　　　Ｈ＋。

５．９０　　　　　　１Ｈｄ　　（Ｊ＝ＩＯ，Ｈ２）　
　　ＨＩ３３．６１　　　２）１　　ｓ　　　　４″′
−Ｃｏ　ｃｌｌ、（ｙｐｌｒ ３．４６　　　　　　３Ｈｓ　　　　　　３　−０ＣＨ
３３，３７３１１ｓ　　　　　　２　−０ＣＨ３２，４
００Ｈｓ　　　　　　３　’　−Ｎ（ＣＬ）ｚ２．０７
　　　　　　　３１　　　ｓ　　　　　　２　’　−Ｃ
ＯＣＨａｌ、７９　　　　　　　３Ｈｓ　　　　　　３
２−ＣＨｓ実施例２ ４”−０−（４−フルオロフェニルアセチル）タイロシ
ン ２′−〇−アセチルー４　”　−４”−０−ジ（４−フ
ルオロフェニルアセチル）タイロシン３．６ｇをメタノ
ール１００ｍ　ｊ＋に溶解し、１５時間還流した。

反応液を４０ｍ１ｌまで濃縮後水冷下１７％アンモニア
・メタノール６０ｍ１１および水８ｍ／を加え１０℃で
７時間攪拌した。ベンゼン２５ｍｊ！を加えた後減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチルを加えて、水を分離後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後再渣をシリカゲル
１３０ｇのカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／アセ
トン（３／１））に付！、、ベンゼン／アセトン（３／
２）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．２７に硫酸
呈色を示す溶出区分を減圧濃縮した。得られた白色粉末
をベンゼン２０ｍ１に溶解し不溶物を濾別した後、ヘキ
サン１５０ｍ１中に低下して沈殿化を行い、１．３６ｇ
の標記化合物を白色粉末として得た。（４４％） 理遥９進澄１塑１囮学頂判状 ｍ、ｐ、：　　１０７〜１０９℃ （α）　ｏ　：　　４０．３責ｃ　１．０．　ＣＨ３０
Ｈ）２７３ｎｍ　（ｓｈ） ２６７ｎ＋＊　　（ｓｈ） ＩＲニジ、、、１ｃｓ−’　　１７２０　（エステル、
アルデヒド）１６８０　（共役ケトン） １５９５　（二重結合） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１＋） δ（ｐｐ＋ｍ） ９．６９　　　　　１）１　　　ｓ　　　　　’Ｃｌｌ
０６．２６　　　　　１Ｈｄ　（Ｊｄ６Ｈｚ）　　Ｈ＋
。

５．９２　　　　　１８　　　ｄ　（Ｊ＝１０Ｈｚ）　
　Ｈａ３３．６７　　　２Ｈｓ　　　　４”−Ｃｏ視べ
Ｄづ３．６１　　　　３Ｈｓ　　　　３＃′−０ＣＨ３
３、５０３Ｈｓ　　　　２″’−０ＣＨｚ２．５０　　
　　　６８　　　ｓ　　　　　３　’　−Ｎ（ＣＨｓ）
ｚｌ。８０　　　　　３Ｈｓ　　　　　１２−Ｃｔｌ＋
実施例３ チルタイロシン ２′−〇−アセチルー４″′−〇−クロロアセチルタイ
ロシン１．０　ｇ　（０，９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン５ｍｌおよびピリジン’ｌ　ｍ　１２に溶解し、ここ
に−２０℃に冷却下、４−フルオロベンジルスルホニル
クロリド３５０■（１，６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪
拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液中に移し
、有機層は塩化ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮後再びトルエンを加えて減
圧濃縮を行い、ピリジンを留去した。残渣をシリカゲル
３０ｇのカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／アセト
ン（６／１））に付し、ベンゼン／アセトン（３／１）
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．４８に硫酸呈色
を示す溶出区分を減圧濃縮し、１．０ｇの標記化合物を
白色粉末として得た。（８３％） 実施例４ ４″−０−（４−フルオロベンジルスルホニル）タイロ
シン ２′−〇−アセチルー４′′−０−（４−フルオロベン
ジルスルホニル）−４″’−ｏ−クロロアセチルタイロ
シン１．０　ｇをメタノール２０ｍ６に溶解し、２４時
間還流した。反応液を減圧濃縮後シリカゲル３０ｇのカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン／アセトン（３／１
））に付しベンゼン／アセトン（２／１）展開のシリカ
ゲルＴＬＣにてＲｆ値０．２９に硫酸呈色を示す溶出区
分を集め、これをベンゼン・ヘキサンから再沈殿を行い
、４９２■の標記化合物を白色粉末として得た。（５５
％）標−己ヒＡ　　の　　ヒ学　・　　　 ｍ、　　ｐ、　　：　　１２２〜１２４℃［α］ｏ　　
：　　−２７，５’　　（ｃ　　１．ｏ、Ｃｔｌ＋ＯＨ
）２７１ｎｍ　　（ｓｈ） ２６５ｎｍ　　（ｓｈ） Ｉ　Ｒ：　ｖ、Ｘｃｔａ−’　　１７２０　（エステル
、アルデヒド）１６８０　（共役ケトン） １５９５　（二重結合） ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＨ３） δ（ｐｐｍ） ９．６９　　　　　１Ｈｓ　　　　　ＣｌＯ２，３２１
Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　Ｈ＋＋６．２５　　　　　１
Ｈｄ　　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　Ｈ＋。

５．０９　　　　　１８　　　ｄ　　Ｊ＝１０Ｈｚ　　
Ｈ＋ｓ４．４１　　　２８　　ｓ　　　４”−５ｏ□Ｃ
８２０Ｆ３．６２　　　　　３８　　　ｓ　　　　３０
ＣＨｚ３．５０　　　　　３Ｈｓ　　　　２０Ｃｔｌｉ
２．４９　　　　６Ｈｓ　　　　３　’　−Ｎ（ＣＨ３
）ｚｌ、８０　　　　　’　３Ｉｌｓ　　　　１２−Ｃ
ｔｈ実施例５ ルタイロシン ４−アセチルフェニル酢酸４８５ｍ＋ｒ　（２，７ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌ、）リエチルアミン０．３
８ｍ　ｊ２（２，７ｍｍｏ＋）に溶解し、−１５℃に冷
却下、ピバリン酸クロリド０．３３ｍ　ｌ！　（２，７
ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌後、ピリジン０．
８ｍ　Ａ　（１０ｍｍｏｌ）　、２　’　−０−アセチ
ル−４−０−クロロアセチルタイロシン９００ｍｇ　（
０，８７ｍｍｏｌ）を加え７℃で３時間攪拌した。反応
液中に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層は飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮後再びトルエンを加えて減圧濃縮しピリジンを除去
した。残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘンセン／アセトン（６／１））に付し、ベンゼ
ン／アセトン（３／１）展開のシリカゲルＴＬＣにて訂
値０．３０に硫酸呈色を示す溶出区分を合わせて減圧濃
縮し、７００■の標記化合物を白色粉末として得た。（
６７％） 、記の化合物の理化学的性状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｍ） ９．７０　　　１Ｈｓ　　　　ＣｕＯ 且 ７．３２　　　１Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　Ｈ＋＋６．
２８　　　　　ＩＩＩ　　　　　ｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　
　　Ｈ＋。

５．９２　　　１）１　　　　ｄ　　Ｊ＝ｌＯ）１２　
　Ｈ１３４，０９１Ｈｓ　　　４−ＣＯＣＨｚＣ］３．
７８　　２Ｈｓ　　４”’　−ＣＯＣｌ（２８！１ｉ−
ＣＨｉ３．５４　　　３Ｈｓ　　　　３−０ＣＨａ３．
５０　　　　３Ｈｓ　　　　２−０（ＪＩ＋２．４０　
　　６ＨＳ　　　　３　　’−Ｎ（ＣＨ３）！１．８０
’　　　　３Ｈｓ　　　１２４）１３実施例６ ４”−０−（４−アセチルフェニルアセチＪし）タイロ
シン ２′−〇−アセチルー４１１−０−（４−アセチルフェ
ニルアセチル）−４”−０−クロロアセチルタイロシン
７００■をメタノール１５ｍｊ＋に溶解し１０時間還流
した。反応液を濃縮後シリカゲル２５ｇのカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール（４０／　１
．）　）に付し、クロロホルム／メタノール（１０／　
１　）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ（１ｉｉＯ，４
６に硫酸呈色を示す溶出区分を減圧濃縮し、残渣の白色
粉末をイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物３８
０■を得た。（６０％）−己のヒ人　の　ヒ学的　゛ ｍ、ｐ、：　　１１６〜１１９℃ （α）　ｎ　：　　３５．２＠（ｃ　１．０．　ＣＣｌ
３０Ｈ）２５４ｎ　　（６１８０００） １６８０（共役ケトン。

１５９０（二重結合） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ＋） δ（ｐｐｍ） ９．６９　　　　１８　　　　３　　　　　ＣＩＯ且 ７．３２　　　　１Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　　Ｈ＋、
６．２４　　　　１Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　　Ｈ＋。

５．９２　　　　１Ｈｄ　　Ｊ＝１０Ｈｚ　　　Ｈ１３
３，６１３Ｈ３−０ＣＨ３ ３，４９３Ｈ２−０ＣＨ３ ２，４９６８ｓ　　　　　３　’　−Ｎ（ＣＨｓ）　ｚ
ｌ、８０　　　　３Ｈｓ　　　　１２−ＣＨ３実施実施 シフイロシン ２−フルオロフェニル酢酸１．０　ｇ　（６，５ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン１５ｍｌ１に溶解、トリエチルアミ
ン０．９　ｍ　Ａ　　（６，５ｍｍｏｌ）を加えた後−
１５℃に冷却下、ピバリン酸クロリド０．８ｍ　ｌ　　
（６，５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間攪拌した後、
ピリジン１．８ｍ１２’−〇−アセチルー４−０−クロ
ロアセチルタイロシン１．０ｇ　（０，９６ｍｍｏｌ）
を加え、１０℃で８時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液中に移し、有機層は塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後
再度トルエンを加え゛ζ減圧濃縮しピリジンを除去した
。

残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトグラフィー（
ベンゼン／アセトン（６／１））に付し、ベンゼン／ア
セトン（２／１）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０
．５９に硫酸呈色を示す溶出区分を減圧濃縮し８１０ｙ
ｇの標記化合物を得た。（７２％）標〜己の化へ　の、
ヒ″蝮愕状 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋） δ（ｐｐｍ） ９．６８　　　　１）１　　　　　ｓ　　　　　ＣｌＯ
２，２８１Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　Ｈ＋。

５．９０　　　１Ｈｄ　　Ｊ＝１０ｔｌｚ　　Ｈ＋＋４
．０８　　　２Ｈ４−ＣＯＣＨｚＣ１３，５３３Ｈｓ　
　　　３−０ＣＨ３ ３，５０３Ｈｓ　　　　２−ＯＣＨ３ ２．４０　　　６８　　　　　　　　３　’　−Ｎ（Ｃ
Ｉ、１）ｚ２．８０　　　３Ｈｓ　　　　２　’　−ｃ
ｏｃＬｌ、８０　　　　３Ｈｓ　　　　１２−ＣＨ３実
施例８ ４”−０−（２−フルオロフェニルアセチル）タイロシ
ン ２′−〇−アセチルー４”−０−（フルオロフェニルア
セチル）４″’−０−クロロアセチルタイロシン８１０
■をメタノール２０ｍｊ＋に溶解し、１晩加熱、還流し
た。反応液を減圧濃縮後シリカゲル２０ｇのカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン／アセトン（２／１））に付
し、ベンゼン／アセトン（３／２）展開のシリカゲルＴ
ＬＣにてＲｆ値０．２７に硫酸呈色を示す溶出区分を合
わせて減圧濃縮後残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し
、４６０■の標記化合物を白色粉末として得た。（５８
％）〔α）　Ｄ　；　　４４．３°（ｃ　１．０．’Ｃ
ＨｚＯＨ）ＣＮｓ（ＩＨ Ｕｖ：λ、、、　　　２８３．５Ｈｍ　　（ε２１００
０）２７０（Ｓｈ）。

２６４　　　　（ｓｈ） ＩＲニジｆｉｌｌ、１ｃｌＩＩ−１１７２０（エステル
、アルデヒド）１６７５（共役ケトン） １５８５（二重結合） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＯＣＩｓ） δ（ｐｐｆｆｌ） ９．６８　　　１Ｈｓ　　　　ＣｌＯ ２，２５１Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　Ｈ＋。

５．９２　　　１８　　　　ｄ　　Ｊ＝１０Ｈ２ＨＩ３
３．６１　　　　３Ｈｓ　　　　　３−０ＣＪＩｓ３．
４９　　　　３Ｈｓ　　　　　２−０Ｃ１ｈ２．５０　
　　　６１　　　　　ｇ　　　、　　３　’　−Ｎ（Ｃ
１，）ｚｌ、８０　　　　３Ｈｓ　　　　１２−ＣＨ３
実施例９ Ｏ−（４−アセチルフェニルアセチル）タイロシ４−ア
セチルフェニル酢酸１．８９　ｇ　（１０，６ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン２０ｍｊ、トリエチルアミン１．４８
ｍ１ｔ　（１０，６ｍｍｏｌ）に溶解し、−１５℃に冷
却、ここにピバリン酸クロリド１３１ｍ　ｌ　　（１０
，６ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。３０分間攪拌後、
ピリジン４　ｍ　ｌおよび３．２′−ジー０−アセチル
タイロシン２．１ｇ　　（２，１Ｔｌ＋ｌｌｌ０１）を
加え室温で５時間攪拌した。反応液を水冷後、炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え１時間攪拌した。有機層は、希
塩酸水溶液（ｐＨ２）炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル１２０ｇのカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒ベンゼン−アセトン６：１
）に付しベンゼン・アセトン３：ｌ展開のシリカゲルＴ
ＬＣにてＲｆ値０．３０に硫酸呈色を示す溶出区分を減
圧濃縮し２．５２ｇの標記化合物を白色粉末として得た
。（９１％） 、−己の化へ　の、ヒ′・土“ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　（主要なピークを以下に示
す）δ（ｐｐｍ） ９．５３　　　　Ｉｌｌ　　　　　　　　ＣＩＯ６．２
０　　　　　リ　　　　ｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　　Ｈ１
＋１５．８５　　　、　　ＩＨｄ　　Ｊ＝１０Ｈ２Ｈ１
１３，７２２ＨＳ　　４”−ＣＤ蚤（すＣ０ＣＨｉ３．
６７　　２１１　　　Ｓ　　４”　−ＣＯＣＨｚ　＋Ｃ
ＯＣｌ！＋３．４０　　　３Ｈ、ｓ　　　　３″′−０
ＣＨｓ３．３２　　　３８　　　　　　　２”−０ＣＨ
３２，５４６Ｈｓ　　４”、、４’。−０ＣＯＣＨｓ２
．３４　　　　６Ｈ３’　−Ｎ（ＣＨ＋）ｇｌ、７８−
　　　３Ｈｓ　　　　　１．２−ＣＨ３実施例１０ ３．２′−ジー０−アセチル−４，４−ン−０−（４−
アセチルフェニルアセチル）タイロシン２．２６ｇをメ
タノール６０ｍ１に溶解し、２０時間還流した。反応液
を水冷後、１７％アンモニア−メタノール６０ｍ１を加
え、２．５時間攪拌した。ベンゼン２Ｑｍｊ！を加えた
後、低温で減圧濃縮、残渣をシリカゲル６０ｇのカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン・アセトン３：１）に付
しベンゼン・アセトン３：２展開のシリカゲルＴＬＣに
てＲｆ値０．２７に硫酸呈色を示す溶出区分を減圧濃縮
した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、６８０■
の標記化合物を白色粉末として得た。（３６％）、己の
しム　の　　ヒ学　　　　′ ｍ、　　ｐ、　　：　　１０７〜ｌｌｌ’ｃ（α）　ｏ
　：　　２８．９°（ｃ　１．０．　ＣＨ３０Ｈ）ＣＨ
２０Ｈ Ｕｖ：λ、、、　　　２Ｂ２．５ｎｓ　　（ｔ　２２０
００）２５３．５Ｈｍ　　（ε２００００） ■Ｒニジ１ＩＩｌ、　　ａｍ−’　１７３０（エステル
、アルデヒド）１６７５（共役ケトン） １５９０（二重結合） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　ｓ） δ（ｐｐＩｌｌ） ９．５５　　、　　ＩＨｓ　　　　ＣＯＯ肱 ？、３２　　　　ＩＩ　　　　ｄ　　Ｊ＝１６）１２　
　Ｈ，。

６．１９　　　　１Ｈｄ　　Ｊ＝１６Ｈｚ　　　Ｈ＋。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素原子、アセチル基又はプロピオニル基を
   表わし、Ｙは基−ＣＯ−又は−ＳＯ＿２−を表わし、Ｚ
   はベンジル基の２若しくは４位に結合するフッソ原子又
   はアセチル基を表わす、 で示されるタイロジン誘導体。 ２、式（ I ）のＲが水素原子である特許請求の範囲第
   １項記載のタイロジン誘導体。