JPS63152395A

JPS63152395A - マクロライド系抗生物質

Info

Publication number: JPS63152395A
Application number: JP29339287A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Omura; 智大村; Akira Nakagawa; 彰中川; Katsuji Miyano; 宮野　勝次
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-11-20
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1988-06-24
Also published as: JPH0113717B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規マクロライド系抗生物質に関する。

ロイコマイシン群、タイロマイシン、シーラマイシン等
の各種の１６員環マクロライド系抗生物質は公知である
。これらは、とくにダラム陽性菌に対して強い抗菌活性
を示すが、ある種のダラムｉ性閑に対する抗菌活性が比
較的弱いという共通の欠点を有している。従って、ダラ
ム陰性菌にもダラム陽性菌にも強い抗菌活性を示す１６
員環マクロライド系抗生物質の提供が要望されていた。

本発明は、ある種の公知の１６員環マクロライド系抗生
物質から誘導された新規化合物が、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有するという知見
に基づいている。

しかも本発明による新規誘導体の製造は容易である。

従って本発明の目的は、改良された抗菌活性を有し、か
つ容易に製造しうる１６員環マクロライド系抗生物質を
提供することにある。

本発明により、次の一般式［ＩＩで表わされる化合物お
よびその薬理学的に許容される塩が提供される。

（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、−ＣＨ０基又は−
ＣＨ２０Ｈ基を示し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ３は水素原子又はＯＨ基を示す。Ａは単結合又は酸素原子を示し、Ｘはヨウ素を示す）。

本発明による化合物（Ｉ）はダラム陽性菌およびダラム
陰性菌に対して、他の１６員環マクロライド抗生物質、
ロイコマイシン、タイロマイシン、シーラマイシンと比
較して、著しい抗菌活性の改良を示す。とくに公知のマ
クロライド抗生物質はダラム陰性菌にたいして弱い抗菌
活性を示すが、化合物ＣＩ）はシュードモナス・エルギ
ノーザＰ−３を除く、いずれのダラム陰性菌にたいして
も強い抗菌活性を有し、原料であるタイロシンおよびマ
イカミノシルクイロノライドに比べても優れている。

本発明により、化合物（１）から次式［［１］で表わさ
れる化合物を誘導することができる。

（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ａ、Ｂ、ＸＬｌｔ前記ト同一の意
義を有し、Ｒ３はアルカノイル基を示し、Ｒ，、Ｒ，は
低級アルカノイル基を示す。

Ｒａ、Ｒｓの低級アルカノイル基はアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル又はイソバレリル基から
選ばれる。Ｒ５，Ｒ，、Ｒ。

は互いに同一でも又は異なってもよい）。

化合物（ＩＩ）はダラム陽性菌、ダラム陰性菌にたいし
て抗菌活性を有し、タイロシンおよびマイガミノシルタ
イロノライドと同程度の抗菌活性を有するが、とくに血
中濃度の持続性の増加が認められる。

式　［ＩＩ、［１月の化合物の薬理学的に許容しつる塩
として、例えば塩酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、
プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、スルホン酸等の有機
酸との塩が挙げられる。

本発明による化合物の物理化学的性質の例を示すと次の
通りである。

（イ）式［ＩＩ　ニおいてＲＩはｃＨｏ基、Ｒ２はエチ
ル基、Ｒ３はＯＨ基、Ａはカルボニル基、Ｂは単結合、
Ｘはヨウ素の場合（参考例１参照） ■元素分析値、分子式および分子量実測値　Ｃ：５２．５６　　Ｈニア、１５　　Ｎ：１．
９７１：１７．９２計算値　Ｃ：５２．６１　　Ｈニア、１２　　Ｎ：１．
９８１：Ｒ７，９３Ｃｓ＋Ｈ４ＪＯ９１（分子ｆｉ　７０７）■融点　　１
１６．３〜１１７．０”Ｃ■比旋光度［σ　］　ｂ８＝　　４０．５　’　（ｃ＝　１　、メ
タノール）■紫外線吸収スペクトル？ｂ　　　ＣＨ”Ｈ２８２ｎｍ　　　（Ｅ　　　１８９
５０１ａｘ ■赤外線吸収スペクトル第１図の通り（ＫＢｒ法） ■質量スペクトル　　Ｍ”ｍ／ｚ７０７、　５９２．　５６０．５１７．　１９０．　　
＋４５．　１３１゜■薄層クロマトグラフィーＲｆ＝０．７４　　［ＴＬＣプレート、キーゼルゲルＧ
Ｆ２５４　（メルク社製）：展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水
（１００：１５：０．３）］■水素核磁気共鳴スペクト
ル重クロロホルム中での１００ＭＨｚ核磁気共鳴スペクト
ルは第２図に示すとおりである。なお内部標準としてテ
トラメチルシランを使用した。

（ロ）式［ＩＩ］においてＲ１はＣＨＯ基、Ｒ２はエチ
ル基、Ｒ８はアセトキシル基、Ａはカルボニル基、Ｂは
単結合で、Ｒ，、Ｒ，がアセチル基の場合（実施例１参
照） ■元素分析値、分子式および分子量実測値　Ｃ：５３．４０　　Ｈ：６．６３　　Ｎ：１．
６７Ｉ：Ｒ５，２６計算値　Ｃ：５３．３６　　Ｈ：６．６５　　Ｎ：１．
６８Ｉ：１５．２４Ｃ３７Ｈ６６ＮＯ１□Ｉ　（分子量８３８）■融点　　
１１０〜１１３℃ ■比旋光度［ａ　　］　ｂ８”　　３５　、６°（ｃ＝１．メタノ
ール）■紫外線吸収スペクトルＬ　　ＣＨ”Ｈ２８２ｎｍ　　（ｇ　　　１７７００１
ａｘ ■赤外線吸収スペクトル、第９図の通り（ＫＢｒ法） ■質量スペクトル　　Ｍ″″ｍ／ｚ８３８、７０６．６７６、５５９．２５８．２１６■薄
層クロマトグラフィーＲｆ＝０．７７　　［ＴＬＣプレート、キーゼルゲルＧ
Ｆ２５４　（メルク社製）：展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水
（１００：１０：０．３）］本発明による化合物の急性
毒性（マウス経口および腹腔内投与）は他の１６員環マ
クロライド系抗生物質のものとおよそ同程度である。

本発明による化合物の抗菌スペクトルは、公知の１６員
環マクロライド系抗生物質その他の抗生物質と比へて著
しく拡大、改良されている。従って、本発明による化合
物は新規抗生物質であり、ヒトおよび動物薬としての用
途が期待される。

本発明による化合物の抗菌スペクトルの例をあげて、公
知の抗生物質と比較した結果を第１表に示す。

第１表から明らかなように、既知抗生物質タイロシン、
ロイコマイシンＡ、と比較して、化合物Ａ（２３−ヨウ
トーン３−デオキシマイ力ミノシルタイロノライド）で
は、ダラム陽性菌、とくにバチルス・スブチリスＰＣＩ
　２＋９並びにサルシナ・ルテアＰＣＩ　１０月に強い
活性を示した。また各種のダラム陽性菌にたいしても強
い抗菌活性を示した。

本発明による化合物の製法の例をあげると次のとおりで
ある。

タイロシンを代表化合物とする一般式［１１１］（式中
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，１，Ａ、Ｂは前記と同一の意義を有
する）で表わされる物質を出発原料として、これを塩酸
、硫酸等の無機酸用い、その酸の濃度を増すことにより
、または加熱温度を高く、そして加熱時間を長くするこ
とにより、逐次、マイカロース、マイカロース部分を脱
離させ、一般式［ＩＶ］（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ａ、Ｂは前記と同一の意義
を有する）で表わされる公知化合物［米国特許３．４３
３，７１１；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　
Ｎｏ。

３４、２３３９　（１９６４）　、　　同上、Ｎｏ、　
４０．４７３７（１９７０）　］　を得る。

次に、この一般式［ＩＶ］で表わされる１６員うクトン
化合物を有機溶媒に溶解する。これに使用する有機溶媒
としてはジメチルアミド、スルホラン、ヘキサジメチル
ホスホアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセト
ニトリル等が用いられる。次いでハロゲン化試薬として
トリフェニルホスフィンとヨウ素５臭素、塩素ガスまた
はフッ素ガス、トリフエノキシホスフィンとヨウ素、臭
素、塩素ガスまたはフッ素ガス、ヨウ化カリ、臭化カリ
、塩化カリまたはフッ化カリとポリリン酸等を用いる。

このハロゲン化反応は通常室温で反応が進行するが、必
要に応じて加熱もしくは冷却して反応をコントロールし
たり、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体中におい
て行なうこともできる。

上記のようにして得られた反応液は水中に注入した後、
弱アルカリ生にし、次いでこれより有機溶媒、例えばベ
ンゼン、酢酸エチル、クロロホルム等で抽出し、有機溶
媒層を回収し、濃縮して、式［Ｉ］で表わされる化合物
の粗粉末を得る。

この粉末の精製は公知のマクロライド系抗生物質を分離
、精製する手段、例えば抽出、転溶、シリカゲル、アル
ミナ等の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフ、イーの
手段等を用いることにより行なわれる。

このようにして精製し得られたハロゲン化マクロライド
化合物を常法によりアシル化することにより、式［ＩＩ
］で表わされる化合物を得ることができる。

すなわち、ハロゲン化マクロライド化合物のアシル化反
応溶媒、例えばピリジン、トリエチルアミン、ｐ−トル
エンスルホン酸等の存在下、アシル化剤として炭素数２
〜４個のカルボン酸無水物、酸ハロゲン化物を使用し、
一般に室温で行われるが、必要に応じ、水冷あるいは加
熱等により行なうこともできる。アシル化反応で使用す
るアシル化剤いの量的割合は１〜１０倍モルの範囲で適
宜選択すればよい。

このようにして得られたアシル化反応物（Ｉ）は再結晶
溶媒を用いて再結晶を行なうか、あるいはアルミナ、シ
リカゲル等を用いてカラムクロマトグラフィーを行ない
、目的物質区分のみを分取し、濃縮等の操作により結晶
を析出させる等の方法により精製分離する。

所望により、式［Ｉ］　、　［ＩＩ］の化合物から常法
により、薬学的に許容される塩を得ることができる。

実施例１３．２°、４’　−トリアセチル−２３−ヨウ上−２３
−デオキシマイカミノシルタイロノライド２３−ヨウ上−２３−デオキシマイカミノシルタイロノ
ライドｌｏｏｍｇを無水ピリジン１ｍｌに溶解し、この
溶液に無水酢酸０．７ｍｌを加え、室温下２４時間放置
する。反応液を氷水中に注加し、次いで飽和重曹水で過
剰の酸を中和し、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、さらに減圧下濃縮乾固して白色粉末１１０ｍｇを得
た。この粉末を少量のベンゼンに溶解し、これをシリカ
ゲル（キーゼルゲルＧ、メルク社製）３ｇを充填したカ
ラムに通じ、溶出溶媒としてベンゼン−アセトン（２０
：１）を用い、３．２°、４゛−トリアセチル−２３−
ヨウ上−２３−デオキシマイ力ミノシルクイロノライド
８５ｍｇを白色粉末として得た。

本物質の物理化学的性質は前記のとおりであった。

委考例１２３−ヨウ上−２３−デオキシマイカミノシルタイロノ
ライドタイロシンを０．　ＩＮ塩酸加水分解して得られるマイ
カミノシルクイロノライド５００ｍｇを出発原料として
、トリフェニルホスフィン４４０　ｍｇをジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解し、アルゴンガスで反応容器内の
空気を置換する。次いで、室温で撹拌しながらヨウ素２
２０ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した溶液
を１０分間で徐々に滴下する。滴下後、１時間撹拌を続
けた後、反応溶液を水中に注加し、重層で弱アルカリ性
に調整し、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、さらに減圧下濃縮乾固して、白色粉末４
５０ｍｇを得た。この粉末を少量のクロロホルムに溶解
し、これをシリカゲル（キーゼルゲルＧ、メルク社製）
１５ｇを充填したカラムに通じ、展開溶媒としてクロロ
ホルム−メタノール（２０：３）を用いて溶出し、２３
−ヨウ上−２３−デオキシマイ力ミノシルクイロノライ
ド１２２ｍｇを白色粉末として得た。本物質の物理化学
的性質は前記のとおりであった。

【図面の簡単な説明】

第１図は参考例１による物質の赤外線吸収スペクトル、
第２図はその核磁気共鳴スペクトルを示し、第３図は実
施例１による物質の赤外吸収スペクトルを示す。（自発的）手続補正書１．　事件の表示昭和６２年　特許願　第２９３３９２号２、　発明の名
称　　マクロライド系抗生物質３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　　東京都世田谷区瀬田５−１２−７氏名　　大　
　村　　　　　智４、代理人８、補正の内容明細書第１６頁２０行、「重層」を「重曹」に補正する
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式［ｉｉ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｉｉ］（式中、Ｒ＿１は水素原子、メチル基、−ＣＨＯ基又は
−ＣＨ＿２ＯＨ基を示し、Ｒ＿２は水素原子、メチル基
又はエチル基を示し、Ｒ＿３はアルカノイル基を示す。Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼を示し、Ｂは単結合又は酸素原子を示し、Ｘはヨウ素を示し、Ｒ＿４
、Ｒ＿５は低級アルカノイル基を示す）で表わされる化
合物および薬理学的に許容し得る塩。
（２）Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の低級アルカノイル基が
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル又は
イソバレリル基であり、しかもＲ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
は同一もしくは異なる特許請求の範囲第１項記載の化合
物および薬理学的に許容し得る塩。