ITMI941696A1 - 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono - Google Patents

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Giuseppe Giannini
Paolo Lombardi
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono".
CAMPO DELL' INVENZIONE
Sono descritti derivati glicosidici dell ' 8-fluoroantraciclinone di formula generale (I) :
in cui R5 ed R6, uguali o diversi tra loro, sono H, OH, NH2 e il legame (/vu ) indica che i sostituenti R2, R3, R5 ed R6 possono essere in configurazione assiale o equatoriale;
ed in cui i gruppi 8-F e 9<_>0H sono in posizione cis;
loro sali farmaceuticamente accettabili, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono STATO DELL’ARTE
La daunorubicina (daunomicina) e la 4-demetossidaunorubicina (idarubicina), così come i loro derivati che presentano una catena laterale idrossilata (doxorubicina), sono glicosidi aventi note proprietà antitumorali, la cui preparazione ed uso sono già stati descritti (F. Arcamone "Doxorubicin Anticancer Antibiotics", Medicinal Chemistry Series Voi 17, Academic Press 1981).
Le 8-fluoro-antracicline sono una classe di antracicline già nota (vedi ad esempio: EP-A- 90830507.1; EP-A-91 107 628.9; IT FI/93/A/000187) per la maggiore attività e selettività rispetto ai corrispondenti prodotti non fluorurati.
E' stato ora sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che quando i due sostituenti 8-F e 9-0H hanno stereochimica cis, i risultanti derivati sono inaspettatamente più attivi, specialmente nel caso di cellule tumorali resistenti ai composti noti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce quindi a derivati glicosidici dell' 8 - fluoroantraciclinone di formula generale
in cui R5 ed R5, uguali o diversi tra loro, sono H, OH, NH2 e il legame M ) indica che i sostituenti R2, R3, R5 ed Rg possono essere in configurazione assiale o equatoriale,
ed in cui i gruppi 8-F e 9“0H sono in posizione cis
e loro sali farmaceuticamente accettabili, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
Più in particolare la seguente invenzione si riferisce ai seguenti composti:
8 4
I composti di formula ( I ) ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sono preparati mediante un processo comprendente le seguenti fasi.
Una reazione di condensazione tra un 8-fluoro-antraciclinone di formula (li)
dove X è un gruppo uscente capace di generare, nelle condizioni di condensazione, un carbocatione stabile che può legarsi ad un gruppo ossidrile in posizione C-7 del composto di formula (II), detto gruppo uscente è opportunamente scelto tra quelli utilizzati nelle reazioni di glicosidazione, ad es. un alogeno oppure un gruppo p-nitro-benzoilossi: R7 è H o un gruppo OH o NH2 opportunamente protetto; Rg è H o un gruppo OH o NH2 opportunamente
protetto o residuo di formula (III'):
in cui Rg ed R10, uguali o diversi tra loro, sono H, OH ed NH2 opportunamente protetti.
I gruppi OH sono protetti come p-nitrobenzoato o come allilossicarbonile.
I gruppi NH2 sono protetti come allilcarbossiamide o con trifluoroacetamide.
II simbolo ( indica che i sostituenti R-7, R8, R9, possono essere disposti nella configurazione assiale e/o equatoriale.
La condensazione fra il composto (II) ed il composto (III) porta al glicoside di formula (IV).
La reazione di glicosidazione è condotta in un solvente organico inerte in presenza di un agente condensante . Gli agenti condensanti utilizzati sono ad esempio. argento trifluorometansolfonato, argento perclorato, miscele di mercurio ossido e mercurio bromuro, alogenuri di boro, tetracloruro di stagno o titanio, resine a scambio ionico come Amberliti.
Preferibilmente la reazione di glicosidazione si effettua utilizzando un solvente organico inerte come , ad esempio , benzene, toluene, etere etilico, tetraidrofurano, diossano, cloformio, metilene cloruro o dicloroetano e loro miscele.
La temperatura di reazione può variare da -40”c a 4o"C , preferibilmente da -20°C a 20°C , ed il tempo richiesto può variare da 5 min. a 2 ore.
Nella miscela di reazione può essere presente un agente disidratante come, ad esempio, setacci molecolari attivati .
Durante il corso della reazione o al suo termine, può essere aggiunta nella miscela di reazione una base organica come piridina, collidine, trietilammina.
La rimozione dei gruppi protettivi dalle funzioni OH e/o N3⁄42 da composti di formula (IV) ad ottenere composti di formula (I) , possono variare in funzione del tipo di gruppo protettivo utilizzato.
Quando R8 e/o R8 e/o R9 e/o R10· uguali o diversi tra loro, sono un gruppo NH2 protetto come trifluoroacetamide e/o un gruppo OH protetto come p-nitrobenzoato, la reazione di deprotezione è condotta in solvente polare come acqua, metanolo, etanolo, piridina, dimetilformamide o loro miscele in presenza di una quantità stechiometrica o in eccesso di una base inorganica come NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 o loro carbonati. La temperatura di reazione può variare da 0°C a 50°C ed il tempo richiesto può variare da 3 ore a 3 giorni.
Quando Ry e/o Rg e/o Rg e/o R10 uguali o diversi tra loro, sono un gruppo NH2 protetto come allilcarbossiamide e/o un gruppo OH protetto come allilossicarbonato, la reazione di deprotezione è condotta in un solvente inerte e in presenza di un complesso metallico quale (tetrakis-trifenilfosfina)palladio, come descritto, ad esempio, in Tetrahedron Lettere, 30 (1989) . 3773 o (tetracarbonil)nichel, come descritto, ad esempio, in J.Org.Chem, 38 (1973).3233.
Se desiderato glicosidi antraciclinici di formula (I) dove R1, R2 ed R3 sono come sopra definiti ed R è il gruppo OH, possono essere preparati da glicosidi di formula (I) o da loro sali farmaceuticamente accettabili dove R·1, R2 ed R3 e il simbolo ( r\/\> ) sono come precedentemente definiti ed R è uguale ad H, per bromurazione del carbonio in posizione 14 con bromo in cloroformio, e successiva idrolisi dei 14-bromo-derivati cosi ottenuti con sodio formiato a temperatura ambiente per 48 ore. Alternativamente allo stesso prodotto si può giungere mediante bromurazione del carbonio in posizione 14 , con le stesse modalità appena descritte, dell'aglicone di formula generale (II) dove R1 è come precedentemente definito ed R è H. Questo prodotto dopo idrolisi, in cui R diventa OH, viene glicosidato con un composto di formula (III) come sopra definito mediante una reazione di glicosidazione precedentemente descritta a dare il prodotto desiderato.
Se desiderato, glicosidi di formula (I) possono essere convertiti in sali farmaceuticamente accettabili ad esempio cloridrati, per trattamento con acido cloridrico in metanolo. Oggetto della presente invenzione sono anche gli 8-fluoroantraciclinoni di formula generale (II) in cui i gruppi 8-F e 9~ OH sono in posizione cis tra loro e dove R ed R1 sono come precedentemente definiti, ed il processo per la loro preparazione.
Il processo è illustrato dall'allegato Schema di Reazione.
Il primo stadio del processo comprende la bromofluorurazione di un alcool allilico di formula generale (V) in cui R1 è definito come sopra, in modo da ottenere un composto di formula generale (VI).
La bromofluorurazione di (V) può essere condotta secondo differenti approcci, descritti in letteratura (es. Gazz. Chim.
it. 121 (1991) 537-545; J.O.C. 58 (1993) 2791-2796), per la bromo-fluorurazione di alcheni.
Il secondo stadio del processo comprende la formazione di epossido, a partire della bromidrina (VI), per ottenere il composto di formula generale (VII) in cui è come sopra definito. Questa reazione può essere eseguita mediante l'impiego di una base forte, secondo le modalità classiche descritte in letteratura riferibili a questo tipo di reazione.
Il terzo stadio del processo comprende 1' apertura dell'epossido a dare un composto di formula generale (Vili) in cui è come sopra definito. Anche in questo caso le modalità della reazione sono quelle classiche descritte in letteratura riferibili ad un' apertura di un epossido a diolo mediante catalisi acida, preferibilmente miscele di acqua, acidi minerali e solventi organici inerti.
Il quarto stadio del processo comprende la reazione di ossidazione del diolo (Vili) al composto idrossichetone di formula generale (IX)- La reazione di ossidazione può essere condotta secondo i metodi generali noti all'uomo dell'arte. Sono preferibili i metodi comprendenti l'uso di dimetilsolfossido, come l'ossidazione secondo Moffat e simili, o di complessi piridina-cromo, come clorocromati di piridinio.
L'ultimo stadio di reazione comprende la trasformazione del fluoroidrossichetone di formula (IX) nel composto di formula (II). Ciò può essere eseguito con metodi noti come bromurazione e solvollsi, se necessario con l'eventuale protezione del chetogruppo (Can. J.Chem. 49 (1973) 2712; J.A.C.S. 98 (1976) 1969; J.A.C.S. 98 (1976) 1967).
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche contenenti, come principi attivi, un antraciclinglicoside di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo la presente invenzione (tra 2 e 20 mg/m di superficie corporea o tra 0,05 e 0.5 mg/kg di peso corporeo se la somministrazione avviene per via endovenosa oppure tra 10 e 200 mg/m di superficie corporea o tra 0,25 e 5 mg/kg di peso corporeo se la somministrazione avvviene per via orale) è combinata ad un vettore inerte. Si possono utilizzare vettori convenzionali e la composizione può essere formulata in maniera usuale.
Sono preferite le composizone adatte per la somministrazione endovenosa od orale.
I composti secondo l'invenzione sono efficaci in metodi di trattamento terapeutico su uomini e animali. In particolare i composti secondo l'invenzione sono utili come agenti antitumorali, per somministrazione di quantità terapeuticamente efficaci del composto al paziente in cura.
In particolare i composti hanno evidenziato una sorprendente attività su un ampio spettro di tumori solidi (per esempio: tumore delle ovaie, del seno, del polmone, dell'utero) anche di quelli che hanno sviluppato resistenza agli agenti antitumorali noti e correntemente usati.
I seguenti esempi illustrano l ' invenzione senza tuttavia limitarne in alcun modo lo scopo.
ESEMPIO I
Ad una sospensione di 9-(1'-idrossietil)-7,10-diidro-6,11-diidrossi-5,12-naftacen dione ((V), R1=H) (9.4 g, 28 mmol) in cloruro di metilene (900ml) è aggiunto, sotto agitazione, a -5°C, una soluzione di tetrabutilammonio-diidrogeno trifluoruro (18,4 g al 55%; 33.6 mmol) in cloruro di metilene, infine si aggiunge, a spatolate, sempre a -5°C, mantenendo il pallone di reazione al buio, N-Bromo-succinimmide (6,0 g; 33,6mmol). La reazione dura 5 h. Tempi superiori non aumentano la resa di reazione. La lavorazione consiste nell'aggiunta di una soluzione di NaHCO310% fino a pH neutro. La fase organica è stata seccata su Na2So4, filtrata ed evaporata. Il residuo così ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente CHCl3 Si ottengono 3.6 g (resa 29%) del composto ((VI), R^=H)
Procedendo in modo analogo,è stato preparato:
Una soluzione di 9-(l'-idrossietil)-7,10-diidro-6,ll-diidrossi-8-fluoro-9-br omo-5,12-naftacene-dione (3.6 g, 8,3 mmol), preparato come descritto nell’esempio (I), in NaOH 5% (16 mi) viene lasciata sotto agitazione per 2 h a t.a. La reazione si lavora trattandola con HC1 IN, estraendo il prodotto con CHCl^; la fase organica viene anidrificata su Na2S04, filtrata ed evaporata. Si ottiene un residuo che viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente CHCl3. Si ottengono 1,6 g (resa 57?·) di composto ((VII),R1=H)
diidrossi-8-fluoro-5,1 2-naftacene-dione (1,6 g; 4,7 mmol) preparato come descritto nell'esempio (II), in diossano (700ml) si aggiunge H20 (700ml) quindi, lasciando il pallone di reazione in un bagno a 0°C, si fa gocciolare lentamente, mediante imbuto gocciolatone, oleum (700ml). Terminato il gocciolamento si lascia innalzare la temperatura fino a t.a. e si mantiene sotto agitazione per 6 h. La reazione si lavora aggiungendo una soluzione di NaHCO3 fino a pH neutro ed estraendo il prodotto con CH2CI2- La fase organica, dopo anidrificazione su Na2S04, si evapora. Si ottiene il prodotto ((Vili), R1=H) desiderato (1,7 g; 100%).
Una miscela di 9<_>{l<,>idrossietil)-7,10-diidro-6,9.H<_>triidrossi-8-fluoro-5, 12-naftacene-dione (1,7 g; 4,7 mmol), preparato come descritto nell'esempio III, in condizioni anidre, si solubilizza in DMSO (90ml),quindi si aggiunge una miscela di piridina (1,14 mi; 14,1 mmol) e acido trifluoro-acetico (0,83 mi; 10,8 mmol) in DMSO (16ml). Infine si aggiunge anidride acetica (4,44 mi; 47 mmol) e si lascia sotto agitazione a t.a. Dopo 4 h la reazione viene lavorata aggiungendo H2O e precipitando il prodotto. Eventuale prodotto presente nelle A.M.viene recuperato mediante estrazione con CHCl3. Il grezzo così ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente CHCl3. Si ottiene il prodotto ossidato desiderato ((IX),R1=H) (1,2 g; resa 70%)
Ad una sospensione di 9-acetil-8-(8H)-fluoro-7,10-diidro-6,9,11-triidrossi-5.12-naftacene-dione (1,2 g; 3.3 mmol),preparato come descritto nell'esempio (IV), in benzene anidro (200ml), sistemato in un pallone munito di Dean Stark, si aggiunge glicole etilenico (5 mi) ed una quantità catalitica di ac. ptoluensolfonico (60 mg; 0,3 mmol). Si lascia a riflusso a 120°C per 15 h. In questo modo si protegge la funzione carbonilica in 13 mediante chetalizzazione. Terminata la reazione si riporta a t.a.,precipita il prodotto che viene raccolto e lavato con H2O. Il prodotto così ottenuto viene bromurato in posizione 7 mediante PHPP e AIB in CCl4 a riflusso a 120°C, sotto flusso di N2, per 8 h.Quindi si riporta la miscela di reazione a t.a., si filtra ed il filtrato così ottenuto viene evaporato. Il residuo come tale viene sottoposto a reazione di idrolisi con acido trifluoro acetico (240 mi) e acqua (60 mi) a riflusso per 1 h. Quindi si riporta la temperatura a t.a., poi in frigo (7°C). Il prodotto precipita, viene lavato con H20 e seccato. E' una miscela di epimeri in 7 (a=70% e b=30%). L'epimero desiderato a viene isolato mediante HPLC-prep. ad ottenere il prodotto desiderato (II,R^=H), (312 mg; resa:24)K).
Con procedimento analogo si è ottenuto anche il seguente compos to :
ESEMPIO VI
4-DEMET0SSI-8-(R)-FLU0R0-DAUN0RUBICINA PROTETTA ((IV), R=R1=H,
Ad una soluzione di 9~acetil-8(8H)-fluoro-10-idro-6,7{7H),9,H-tetraidrossi-5,12-naftacene-dione (77 mg; 0,2 mmol), preparato come descrìtto nell' esempio V e di daunosamìna protetta ((III); X=R8=0COC6H4NO2; R7=NHC02CH2CH=CH2) (127 mg; 0,24 mmol) in cloruro di metilene anidro (40ml) ed etere etilico anidro (10ml), si aggiungono dei setacci molecolari 4°A (1,2 g). A questa soluzione, mantenuta a -10’C e sotto flusso di azoto anidro, viene aggiunto del trimetil-silil-triflato (107 mg; 0,48 mmol). La reazione, condotta a -10°C, termina in 30 min. Si riprende con una soluzione di NaHCO3. si estrae la fase organica che, dopo averla anidrificata su Na2O4 viene evaporata. Il grezzo così ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (CHCl3 1% iPrOH). Si ottiene 6l mg (resa=40%) di prodotto desiderato.
Con procedimento analogo si è ottenuto anche il seguente composto:
3
Il prodotto descritto nell'esempio VI, per essere trasformato nel prodotto I, deve subire due deprotezioni.
Sospendendo il prodotto dell'esempio VI {61 mg; 0,08 mmol) in Me0H/H20 e trattandolo con una soluzione di Κ2CO30,5M, si ottiene la deprotezione dell'ossidrile in 4'.
Il prodotto così ottenuto, mediante trattamento con Ph3P, Tetrakis, ac. 2-metil-butirrico in CH2Cl2, in condizioni anidre, al buio, a t.a. per 1 h, porta alla deprotezione dell'ammino-<'>gruppo in 3' ad ottenere il prodotto desiderato ( 32 mg; 75%) ·
Questo prodotto, mediante trattamento con HC10.01N, viene salificato a dare il prodotto ({I), R=R1=H, R2=NH2.HC1, R^=0H).
Con procedimento analogo si è ottenuto anche il seguente composto:

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI in cui Rfj ed Rg, uguali o diversi tra loro, sono H, OH, NH2 e il legame (Vv ) indica che i sostituenti R2. R3, R5 ed R5 possono essere in configurazione assiale o equatoriale; ed in cui i gruppi 8-F e 9-0H sono in posizione cis; loro sali farmaceuticamente accettabili 2. Composti secondo la rivendicazione 1, rappresentati da: 4-demetossi-8-(R)-fluoro-daunorubicina;
    dove R ed R1 sono come precedentemente definiti, ed i gruppi 8-F e 9-0H hanno stereochimica relativa cis. 4. Processo per la preparazione di composti di formula ( II ) secondo la rivendicazione 3 in cui un alcool allilico di formula che viene ossidato a fluoro-idrossi-chetone di formula (IX) il quale è infine bromurato e sottoposto a successiva scivolisi in posizione 7. mediante agenti bromuranti e solvolitici convenzionali dando l'aglicone (II). 5- Composizione farmaceutica contenente come principio attivo una quantità terapeuticamente efficace del prodotto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, od un suo sale facilmente accettabile, in combinazione con un vettore o diluente farmacologicamente accettabile. 6. Composizione secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di tumori. 7. Metodo per il trattamento di tumori in cui si somministrano al paziente dosi terapeuticamente efficaci di un prodotto di formula (I) secondo la rivendicazione 1.
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