DE68911855T2 - 4-Substituierte-Anthracyclinone und Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

4-Substituierte-Anthracyclinone und Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Description

  • Die vorliegenden Erfindung betrifft Anthracyclinon-Zwischenprodukte und daraus erhältliche Anthracyclinglycoside.
  • Erfindungsgemäss werden 4-substituierte Anthracyclinone der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • worin R eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, darstellt, die wahlweise substituiert ist durch (a) eine Arylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine inerte Gruppe, wie Alkyl, Alkoxy oder Nitro, substituiert ist; (b) eine Alkoxygruppe; (c) eine Trialkylsilylgruppe; (d) eine Estergruppe oder (e) eine Amidogruppe.
  • Die Anthracyclinone der Formel (I) sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Antitumor-Anthracyclinglycosiden. Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung weiterhin Anthracyclinglycoside der Formel (IX) zur Verfügung:
  • worin R wie oben definiert ist und R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hydrochloridsalze.
  • Die Anthracyclinone der Formel (I) und die Anthracyclinglycoside der Formel (IX) haben eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an der Position C&sub4;. Bei der Definition des Radikals R ist eine Arylgruppe vorzugsweise Phenyl. Alkyl- und Alkoxygruppen sind typischerweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- bzw. C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen. Die Estergruppe (d) ist typischerweise eine (C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy)carbonylgruppe. Die Amidogruppe (e) ist typischerweise Carbamoyl. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe kann an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen in der Kette durch eine dieser Gruppen (a) bis (e) substituiert sein.
  • Bevorzugte Gruppen, die R darstellen kann, sind Vinyl (Ethenyl), Allyl (Propenyl, z.B. 2'-Propenyl), Trimethylsilylethinyl, Trimethylsilylvinyl, Phenylethinyl oder eine Alkoxycarbonylvinylgruppe, wie 2'-Methoxycarbonylvinyl. Die Substituenten sind vorzugsweise an das 2'-Kohlenstoffatom der Vinyl- oder Ethinylgruppe und an das 3'-Kohlenstoffatom einer Allylgruppe gebunden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden ausgewählt aus 4-Demethoxy-4-ethenyl-daunomycinon, 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)- ethenyl-daunomycinon, 4-Demethoxy-4-trimethylsilylethinyl-daunomycinon und 4-Demethoxy-4- (2'-propenyl)-daunomycinon. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IX) sind 4-Demethoxy-4-ethenyl-daunomycin und sein Hydrochlorid.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aus 4-Sulfonylanthracyclinonen der Formel (II) erhalten:
  • worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Arylgruppe, wahlweise substituiert durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Nitro, darstellt. Bevorzugte Gruppen, die R' darstellen kann, sind Trifluormethyl, 4-Fluorphenyl und 4-Tolyl. Ein Kohlenstoffatom oder eine Kohlenstoffkette wird an der Position C&sub4; unter milden Bedingungen eingeführt, wodurch Verbindungen der Formel (I) entstehen, die anders nur durch chemische Totalsynthese zugänglich sind (DE-A-2 601 785). Darüber hinaus ist bemerkenswert, dass keine der übrigen funktionellen Gruppen durch die Reaktion beeinflusst wird und die Stereochemie an der C&sub7;- und C&sub9;-Position vollständig erhalten bleibt.
  • Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 4-substituierten Anthracyclinons der Formel (I) zur Verfügung, das die Umsetzung eines 4-Demethyl-4-sulfonyl-13-dioxolanyldaunomycinons der Formel (II) mit:
  • (i) einer ungesättigten Verbindung der Formel (IIIa)
  • H-R" (IIIa)
  • worin R" eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch eine der Gruppen (a) bis (e), ist, oder
  • (ii) eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb):
  • M RnYm (IIIb)
  • worin M ein Metallatom darstellt, R wie oben definiert ist, n und m jeweils von 0 bis 4 variieren können, jedoch n nicht 0 ist, und Y ein Halogenatom oder eine lineare oder verzweigtee Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann,
  • in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung der Formel (IV) (im folgenden als Katalysator bezeichnet) umfasst:
  • M'LpL'q (IV)
  • worin M' ein Übergangsmetallatom darstellt, L und L', die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Anion wie Cl&supmin; oder CH&sub3;-COO&supmin; oder ein neutrales Molekül, wie ein Lösungsmittelmolekül, ein Mono- oder ein Diphosphin, ein Phosphit oder ein Diamin darstellen, und p und q von 0 bis 4 variieren können, wodurch eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:
  • worin R wie oben definiert ist; und Entfernung der 13-Oxo-Schutzgruppe durch Säurehydrolyse.
  • In der Verbindung der Formel (IV) sind bevorzugte Übergangsmetallatome, die M' darstellen kann, Palladium oder Nickel. Bevorzugte Gruppen, die L und/oder L' darstellen kann, sind chelatisierende Diphosphine, wie 1,3-Diphenylphosphinopropan, 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen und 1,2-Bis-[N-(1-phenylethyl), N-(Diphenylphosphino)amino]ethan. Typischerweise ist m + n mindestens 1, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4. Die Verbindung der Formel (IV) ist daher ein Übergangsmetallkomplex, vorzugsweise einer zwischen einem Übergangsmetallatom, wie Palladium oder Nickel, und einem Chelatisierungsmittel wie oben. Das Molverhältnis von Übergangsmetallatom:Chelatligand ist typischerweise 1:1 bis 1:4.
  • Die Verbindungen der Formel (IIIa) sind ungesättigte Verbindungen, mit denen eine Heck-Reaktion durchgeführt werden kann. Bevorzugte ungesättigte Moleküle, die verwendet werden können, sind solche, mit denen bekannterweise eine Heck-Reaktion durchgeführt werden kann [R.F. Heck, Org. React. 27 (1982) 345]; insbesondere Trimethylsilylacetylen, Phenylacetylen, Alkylacrylate und Vinyltrimethylsilan.
  • Für Verbindungen der Formel (IIIb) sind bevorzugte Metallatome, die M darstellen kann, Zinn, Zink, Cadmium und Magnesium. Typischerweise ist n 1, 2, 3 oder 4, während m 0, 1, 2, 3 oder 4 sein kann. Die Summe von m + n hängt von der Valenz von M ab. Wenn Y ein Halogenatom ist, kann es Chlor, Brom oder Jod sein. Wenn Y eine Alkylgruppe ist, kann es Methyl sein.
  • Verbindungen der Formel (II) können aus natürlich vorkommendem Daunomycinon (V) hergestellt werden, wie in EP-A-0 288 268 und in der europäischen Anmeldung Nr. 89 303 418.1 beschrieben:
  • Die vorliegende Erfindung erlaubt daher die Synthese von Verbindungen der Formel (I) in guten Ausbeuten und mit hoher optischer und chemischer Reinheit direkt aus Daunomycinon, wie in Schema 1 zusammengefasst wird.
  • Das Verfahren der Erfindung kann wie folgt ausgeführt werden: Verbindungen der Formel (II) werden in einem geeigneten polaren Lösungsmittel gelöst und unter Inertgasatmosphäre zu einer Katalysatorlösung zugegeben, der entweder vorher gebildet oder "in situ" aus geeigneten Vorläufern erzeugt wird, in Gegenwart einer ungesättigten Verbindung (IIIa), mit der eine Heck-Reaktion durchgeführt werden kann, oder einer metallorganischen Verbindung der Formel (IIIb), und wahlweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Trialkylamin. Die Temperatur der Reaktion beträgt 0 bis 150ºC, vorzugsweise 30 bis 100ºC, und der Katalysator wird in einem Molverhältnis zu (II) von 1:1 bis 1:10.000, vorzugsweise von 1:20 bis 1:1000 verwendet. SCHEMA 1
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden leicht in die Endprodukte durch Säurehydrolyse der Schutzgruppe am C&sub1;&sub3;-Carbonylatom umgewandelt, beispielsweise bei 0ºC und während 45 Minuten mit Trifluoressigsäure. Die so erhaltene Rohverbindung der Formel (I) kann durch Chromatografie auf einer Silicagelsäule gereinigt werden, wobei als Eluentensystem Chloroform:Aceton (95:5 V/V) verwendet wird.
  • Die Palladium-katalysierte Arylierung von ungesättigten Verbindungen (die Heck-Reaktion) unter Verwendung von Arylhalogeniden ist seit langer Zeit bekannt und viele Artikel und Patente, die sich mit ihrer Verwendung in der organischen Chemie befassen, wurden veröffentlicht [a) R.F. Heck, Org. React. 27 (1982) 345; b) A. Spencer, J. Organomet. Chem. 258 (1983) 101; c) T. Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1984) 1287; d) L. Crombie, M.A. Horsham, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 4879]; wesentlich weniger Arbeiten werden in der wissenschaftlichen Literatur berichtet, insoweit Arylsulfonate als die Arylierungsverbindungen verwendet werden [Q.Y. Chen, Z.Y. Yang, Tetrahedron Lett. 27 (1986) 1171; J.W. Tilley, S. Zawoiski, J. Org. Chem. 53 (1988) 386]. Auch die Palladium- oder Nickel-katalysierte Kopplung von Arylhalogeniden oder -sulfonaten mit metallorganischen Verbindungen ist seit einigen Jahren bekannt [M. Kumada, Pure Appl. Chem. 52 (1980) 669; Q.Y. Chen, Y.B. He, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 2387; A.M. Echevarren, J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5478]
  • Jedoch sind beide Reaktionsklassen niemals in der Anthracyclinchemie berichtet worden, wahrscheinlich aufgrund des Vorliegens anderer störender funktioneller Gruppen. Die Probleme, die sich aus der Anwesenheit dieser Gruppen ergeben, nämlich die Aromatisierung von Ring A, die Bildung von 7-Deoxyderivaten, die Hydrolyse von 4-Sulfonylderivaten und/oder Modifikationen der Chinoneinheit können unter den erfindungsgemässen Bedingungen unterdrückt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung, welches umfasst:
  • (i) Umsetzung eines 4-substituierten Anthracyclinons der Formel (I) mit einem Halozucker der Formel (X):
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt, die 3"-Aminogruppe geschützt oder ungeschützt ist und die 4"-Hydroxygruppe geschützt oder ungeschützt ist, und gegebenenfalls Entfernung der oder aller Schutzgruppen aus dem so erhaltenen Produkt, so dass ein Anthracyclinglycosid der Formel (IX) erhalten wird, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist;
  • (ii) falls gewünscht, Umwandlung des so erhaltenen Glycosids der Formel (IX) in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze;
  • (iii) falls gewünscht, Bromierung des Glycosids der Formel (IX) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und Hydrolyse des so erhaltenen 14-Bromderivats, so dass das entsprechende Glycosid der Formel (IX) gebildet wird, worin R&sub1; eine Hydroxygruppe ist; und
  • (iv) falls gewünscht, Umwandeln des Glycosids der Formel (IX), worin R&sub1; Hydroxy ist, in eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze.
  • Bevorzugt wird das Anthracyclinon der Formel (I) mit dem Halozucker der Formel (X) im Schritt (i) in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur von 5 bis 30ºC und in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat umgesetzt; falls gewünscht, wird das resultierende Anthracyclinglycosid in Schritt (ii) als sein Hydrochlorid durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff isoliert; falls gewünscht, wird Schritt (iii) durch Bromierung und durch Hydrolyse des so erhaltenen 14-Bromderivats ausgeführt, und falls gewünscht, wird das resultierende Anthracyclinglycosid in Schritt (iv) als sein Hydrochlorid durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff isoliert.
  • Ein Anthracyclinglycosid der Formel (IX), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, wird daher hergestellt, indem man ein Anthracyclinon der Formel (I) mit einem Halozucker der Formel (X) umsetzt. In der Formel (X) ist Hal typischerweise ein Chloratom. Falls die 3"-Aminogruppe geschützt wird, kann die Schutzgruppe eine Trifluoracetylgruppe sein. Falls die 4"-Hydroxygruppe geschützt wird, kann die Schutzgruppe ebenfalls eine Trifluoracetylgruppe sein. Die Kondensation des Anthracyclinons der Formel (I) und des Halozuckers der Formel (X) findet im allgemeinen in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (Triflat) statt.
  • Das Anthracyclinon kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst werden, wobei die Reaktion unter Inertgasatmosphäre, wie etwa unter Argon, bei einer Temperatur von 5 bis 30ºC, typischerweise bei Umgebungstemperatur, stattfindet. Beliebige Schutzgruppen können durch milde alkalische Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit 0,1 N Natronlauge. Vorzugsweise wird das Anthracyclinglycosid als sein Hydrochlorid durch Behandlung der freien Base mit methanolischem Chlorwasserstoff isoliert.
  • Das Anthracyclinglycosid der Formel (IX), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, oder eines seiner Salze, kann in das entsprechende Doxorubicinderivat, worin R&sub1; eine Hydroxygruppe ist, durch Bromierung an der 14-Position und durch Hydrolyse des 14-Bromderivats mit wässrigem Natriumformiat umgewandelt erden. Die Bedingungen für die Bromierung und Hydrolyse sind typischerweise solche, wie sie in US-A-4 122 076 oder GB-A-1 217 133 beschrieben werden.
  • Insbesondere kann das Glycosid der Formel (IX), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, oder eines seiner Salze, mit Brom in Chloroform umgesetzt werden, so dass ein 14-Bromderivat erhalten wird, von dem nach Hydrolyse bei Raumtemperatur und während 48 Stunden unter Stickstoff mit einer wässrigen Lösung von Natriumformiat die Verbindung der Formel (IX), worin R&sub1; Hydroxy ist, als freie Base erhalten wird, und durch Behandlung mit wasserfreiem methanolischen HCl als ihr Hydrochlorid isoliert wird.
  • Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die ein Anthracyclinglycosid der Formel (IX) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, umfasst. Herkömmliche Träger und Verdünnungsmittel können verwendet werden. Die Zusammensetzung kann in herkömmlicher Weise formuliert und verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind bei Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie verwendbar. Sie sind als Antitumormittel verwendbar. Eine therapeutisch wirksame Menge wird an einen Patienten verabreicht. Eine Menge, die ausreicht, um das Wachstum des Tumors zu inhibieren, kann verabreicht werden. Der Tumor kann ein Colon Adenocarcinom oder Gross-Leukämie sein.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • BEISPIEL 1 4-Demethoxy-4-ethenyldaunomycinon [(I), R = CH=CH&sub2;]:
  • Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethyl-4-trifluormethansulfonyl-13-dioxolanyldaunomycinon [(II), R'=CF&sub3;] (1,78 mmol) in 50 ml Dioxan wurden unter Inertgasatmosphäre nacheinander 1,55 ml Diisopropylethylamin, 0,3 ml Essigsäure, 55 mg 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen (0,097 mmol), 20 mg Palladiumacetat (0,089 mmol) und 3,52 g Vinyltrimethylsilan (35,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC über Nacht gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt, mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockne verdampft, was rohes 4-Demethoxy-4-(2'-trimethylsilyl)ethenyl-13-dioxolanyldaunomycinon hinterliess [(VI), R = CH=CH-Si (CH&sub3;)&sub3;].
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 0,24 (9H, S), 1,47 (3H, s), 1,95 (1H, dd, J=5,0; 14,6 Hz), 2,44 (1H, d, J=14,6 Hz), 2,73 (1H, d, J=18,9), 3,18 (1H, dd, J=2,5; 18,9), 3,29 (1H, s), 3,8 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,08 (4H, s), 5,2 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,32 (1H, d, J=18,9 Hz), 7,69 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,0; 7,7 Hz), 7,96 (1H, d, J=18,9 Hz), 8,24 (1H, dd, J=1,3; 7,7 Hz), 13,24 (1H, s), 13,75 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH) : λ = 526, 492, 359, 256, 214 nm; λmax = 256 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3480, 1612, 1585, 1575 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c=0,1 in Dioxan) = +179º
  • M.S. m/z = 510 (M&spplus;, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,72
  • Das rohe [(VI), R = CH=CH-Si(CH&sub3;)&sub3;] wurde bei 0ºC in 6 ml Trifluoressigsäure und 0,4 ml Wasser 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert (Chloroform/Aceton 95:5 Volumenteile als Eluent), wodurch man 0,45 g [64 % aus (II), R'= CF&sub3;] 4-Demethoxy-4-ethenyldaunomycinon erhielt [(I), R = CH=CH&sub2;], (HPLC 97,8 %).
  • HPLC-Analyse:
  • Säule: Merck RP 18/7 um (250 x 4,2 mm),
  • Mobile Phase:
  • (A) 0,01 M Natriumheptansulfonat/0,02 M Phosphorsäure 6
  • Acetonitril 4
  • (B) Methanol 7
  • Acetonitril 3
  • Gradient: 20 % B bis 70 % B in 25 Minuten; Durchflussrate: 1,5 ml/min
  • Detektor: UV bei 254 nm.
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 2,15 (1H, dd, J=4,8; 14,5 Hz), 2,35 (1H, dt, J=2,0; 14,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,95 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,20 (1H, dd, J=2,0; 18,6 Hz), 3,75 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,53 (1H, s), 5,32 (1H, m), 5,51 (1H, dd, J=1,4; 11,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J=1,4; 17,3 Hz), 7,74-7,92 (3H, m), 8,37 (1H, dd, J=2,0; 7,5 Hz), 13,28 (1H, s), 13,71 (1H, s).
  • U.V. (in EtOH) : λ = 525, 491, 356, 256, 212 nm; λmax = 256 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3480, 1712, 1610, 1575 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c = 0,1 in Dioxan) = +190º
  • M.S. m/z = 394 (M&spplus;, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,67
    • BEISPIEL 2 4-Demethoxy-4-ethenyldaunomycinon [(I), R = CH=CH&sub2;]
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, mit der Ausnahme, dass Diphenylphosphinopropan (40 mg, 0,097 mmol) als Ligand für Palladium verwendet wurde, und man erhielt rohes 4-Demethoxy-4-(2'-trimethylsilyl) ethenyl-13-dioxolanyldaunomycinon [(VI), R = CH=CH-Si (CH&sub3;)&sub3;].
  • Das rohe [(VI), R = CH=CH-Si(CH&sub3;)&sub3;] wurde mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wodurch man nach Chromatografie auf Silicagel (Chloroform/Aceton 95:5 Volumenteile als Eluent) 0,41 g [58,3 % aus (II), R'= CF&sub3;] 4-Demethoxy-4-ethenyldaunomycinon erhielt [(I), R = CH=CH&sub2;] (HPLC 98,2 %).
    • BEISPIEL 3 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)ethenyldaunomycinon [(I), R = CH=CH-COOCH&sub3;]:
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, mit der Ausnahme, dass Methylacrylat (3,17 ml, 35,2 mmol) als Reaktant verwendet wurde, wodurch man das rohe 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl) ethenyl-13- dioxolanyldaunomycinon [(VI), R = CH=CH-COOCH&sub3;] erhielt.
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 1,48 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J=5,1; 14,7 Hz), 2,46 (1H, dt, J=2,0; 14,7 Hz), 2,79 (1H, d, J=18,9 Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,1; 18,9 Hz), 3,34 (1H, s), 3,87 (4H, s), 4,08 (4H, s), 5,26 (1H, dd, J=1,5; 4,9 Hz), 6,24 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 8,36-8,44 (1H, m), 8,72 (1H, d, J=15,9 Hz), 13,35 (1H, s), 13,54 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH). λ = 527, 492, 347, 264, 213 nm; λmax = 264 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3470, 1716, 1610, 1575 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c = 0,1 in Dioxan) = +195º
  • M.S. m/z = 496 (M+, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,44
  • Das rohe [(VI), R = CH=CH-COOCH&sub3;] wurde mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wodurch man nach Chromatografie auf Silicagel (Chloroform/Aceton 95:5 Volumenteile als Eluent) 0,41 g [50,8 % aus (II), R'= CF&sub3;] 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)ethenyldaunomycinon erhielt, [(I), R = CH=CH-COOCH&sub3;] (HPLC 97,8 %).
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 2,16 (1H, dd, J=5,0; 14,8 Hz), 2,36 (1H, dt, J=2,2; 14,8 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, d, J=18,8 Hz), 3,21 (1H, dd, J=2,2; 18,8 Hz), 3,75 (1H, d, J=1,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,55 (1H, s), 5,34 (1H, bs), 6,26 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 8,46 (1H, dd, J=2,9; 6,2 Hz), 8,75 (1H, d, J=15,8 Hz), 13,24 (1H, s), 13,53 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH) : λ = 493, 348, 265, 214 nm; λmax = 265 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3390, 1713, 1690, 1615, 1575 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c = 0,1 in Dioxan) = +188º
  • M.S. m/z = 452 (M&spplus;, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) RF = 0,61
    • BEISPIEL 4 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)ethenyldaunomycinon [(I), R = CH=CH-COOCH&sub3;]:
  • Die Reaktion wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgeführt, mit der Ausnahme, dass Dimethylformamid (50 ml) als Lösungsmittel und 1,2-Bis-[N- (1-phenylethyl), N-(diphenylphosphino)amino]ethan (62 mg, 0,097 mmol) als Palladiumligand verwendet wurde, wodurch man nach Chromatografie auf Silicagel (Chloroform/Aceton 95:5 als Eluent), 0,34 g [42 % aus (II), R'= CF&sub3;] 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl) ethenyldaunomycinon [(I), R = CH=CH- COOCH&sub3;] erhielt, (HPLC 98,2 %).
    • BEISPIEL 5 4-Demethoxy-4-trimethylsilylethinyldaunomycinon [(I), R = C C-Si(CH&sub3;)&sub3;]:
  • Die Reaktion wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgeführt, mit der Ausnahme, dass Trimethylsilylacetylen (5,9 ml, 35,2 mmol) als Reaktant verwendet wurde, wodurch man das rohe 4-Demethoxy-4-trimethylsilylethinyl-13- dioxolanyldaunomycinon erhielt [(VI), R = C C-Si(CH&sub3;)&sub3;].
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 0,35 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,99 (1H, dd, J=5,0; 14,6 Hz), 2,47 (1H, d, J=14,6 Hz), 2,78 (1H, d, J=19,0), 3,15 (1H, bs), 3,23 (1H, dd, J=2,0; 19,0 Hz), 3,82 (1H, bs), 4,08 (4H, s), 5,28 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,72 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J=1,4; 7,7 Hz), 8,34 (1H, dd, J=1,4; 7,7 Hz), 13,22 (1H, s), 13,80 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH) : λ = 528, 494, 363, 269, 247, 214 nm; λmax = 269 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3540, 3470, 1615, 1565 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c = 0,1 in Dioxan) = +183º
  • M.S. m/z = 508 (M&spplus;, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,65
  • Das rohe [(VI), R = C -C-Si(CH&sub3;)&sub3;] wurde mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wodurch man nach Chromatografie auf Silicagel (Chloroform/Aceton 95:5 Volumenteile als Eluent) 0,12 g [15 % aus (II), R'= CF&sub3;] 4-Demethoxy-4-trimethylsilylethinyldaunomycinon erhielt [(I), R = C C-Si(CH&sub3;)&sub3;], (HPLC 96,4 %).
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 0,30 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J=4,8; 14,6 Hz), 2,25 (1H, d, J=14,6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,69 (1H, d, J=18,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J=1,4; 18,7 Hz), 4,06 (1H, d, J=5,6), 4,71 (1H, s), 5,11 (1H, t, J=4,2 Hz), 7,60 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,3; 7,7 Hz), 8,03 (1H, dd, J=1,3; 7,7 Hz), 12,82 (1H, s), 13,29 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH) : λ = 493, 366, 269, 246, 222, 204 nm; λmax = 269 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3490, 1715, 1615, 1565 cm&supmin;¹
  • M.S. m/z = 464 (M&spplus;, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,44
    • BEISPIEL 6 4-Demethoxy-4-(2'-propenyl)daunomycinon [(I), R = CH&sub2;-CH=CH&sub2;]:
  • Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethyl-4-trifluormethansulfonyl-13-dioxolanyldaunomycinon [(II), R'= CF&sub3;] (1,78 mmol) in 50 ml Dioxan wurden unter Inertgasatmosphäre nacheinander 55 mg (0,097 mmol) 1,1'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen, 20 mg (0,089 mmol) Palladiumacetat und 1,1 ml (3,56 mmol) Allyltrimethylzinn zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC über Nacht gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wodurch man rohes 4-Demethoxy-4-(2'-propenyl)-13-dioxolanyldaunomycinon erhielt [(VI), R = CH&sub2;-CH=CH&sub2;).
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;) : δ = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J=5,0; 14,7 Hz), 2,45 (1H, dt, J=2,0; 14,7 Hz), 2,74 (1H, d, J=18,9 Hz), 3,14 (1H, s), 3,24 (1H, dd, J=2,2; 18,9 Hz), 3,78 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,06-4,12 (6H, m), 5,00-5,21 (2H, m), 5,23-5,30 (1H, m), 6,00-6,18 (1H, m), 7,60-7,75 (2H, m), 8,31 (1H, dd, J=1,9; 7,4 Hz), 13,36 (1H, s), 13,85 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH) : λ = 523, 489, 339, 287, 254, 207 nm; λmax = 254 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3470, 3335, 1615, 1575 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c = 0,1 in Dioxan) = +115º
  • M.S. m/z = 452 (M+, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,68
  • Das rohe [(VI), R = CH&sub2;-CH=CH&sub2;] wurde mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch man nach Chromatografie auf Silicagel (Chloroform/Aceton 95:5 Volumenteile als Eluent) 0,51 g [70 % aus (II), R' = CF&sub3;] 4-Demethoxy-4-(2'-propenyl)daunomycinon erhielt [(I), R = CH&sub2;-CH=CH&sub2;] (HPLC 97,9 %).
  • ¹H-NMR 300 MHz (in CDCl&sub3;): δ = 2,17 (1H, dd, J=4,8; 14,5 Hz), 2,35 (1H, dt, J=2,0; 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,94 (1H, d, J=18,7 Hz), 3,19 (1H, dd, J=2,2; 18,7 Hz), 3,77 (1H, bs), 4,08-4,12 (2H, m), 4,55 (1H, bs), 5,02-5,13 (2H, m), 5,30-5,35 (1H, m), 6,04-6,19 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J=1,8; 7,7 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,33 (1H, dd, J=1,8; 7,4 Hz), 13,28 (1H, s), 13,82 (1H, s)
  • U.V. (in EtOH) : λ = 489, 339, 286, 254, 208 nm; λmax = 254 nm
  • IR (KBr-Pressling) : ν = 3410, 1710, 1618, 1575 cm&supmin;¹
  • [α]D (20ºC, c = 0,1 in Dioxan) = +152º
  • M.S. m/z = 408 (M+, base peak)
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von Chloroform/Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,78
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 4-Ethenyl-(4-demethoxy)-daunomycin-hydrochlorid:
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Ethenyl-(4-demethoxy)-daunomycinon (0,468 g, 1,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon eine Lösung von Chlorodaunosamin (0,536 g, 1,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und eine Lösung von AgCF&sub3;SO&sub3; (0,398 g, 1,5 mmol) in Et&sub2;O (12 ml) gleichzeitig während eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 0,144 ml Pyridin zugegeben und die Reaktionsmischung über Dicalite filtriert. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 %-iger HCl und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit Aceton (20 ml) aufgenommen, auf 0ºC abgekühlt und mit 0,075 M NaOH (100 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurden CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser zugegeben und der pH mit 3 %-iger HCl auf 4 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 1 %-igem NH&sub4;OH auf pH 8 eingestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 100) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde durch SiO&sub2;- Säulenchromatografie gereinigt. (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/CH&sub3;COOH/H&sub2;O = 180/25/2/3). Die vereinigten Fraktionen wurden mit Wasser verdünnt und der pH mit 1 %-igem NH&sub4;OH auf 8 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 0,175 g freie Base ergab.
  • Zu einer Lösung der freien Base in der minimal möglichen Menge an CHCl&sub3; wurden 0,11 ml 3 N HCl/MeOH zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,170 g Titelverbindung erhielt (HPLC = 96,17 %).
  • ¹H-NMR 200 MHz (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,16 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,81 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,95 (2H, bs), 3,39 (1H, m), 3,58 (1H, bs), 4,21 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,92 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,52 (3H, m), 5,73 (1H, d, J=17,26 Hz), 7,85 (3H, m), 8,28 (1H, dd, J=7,05 Hz, J=1,87 Hz), 13,40 (2H, bs)
  • U.V. (EtOH) : = 523,6; 489,6; 354,8; 258,4; 213,2 nm; max = 258,4 nm
  • DC auf Kieselgelplatte F 254 (Merck) unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/CH&sub3;COOH/H&sub2;O (8:2:0,7:0,3 Volumenteile) Rf = 0,83
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 4-Ethenyl-4-(demethoxy)-doxorubicin-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung kann aus 4-Ethenyl-4-(demethoxy)-daunomycin-hydrochlorid gemäss dem in US-A-4 122 076 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 0,2 g des 4-Ethenyl-4-(demethoxy)-daunomycin-hydrochlorids werden in einer Mischung aus wasserfreiem Methanol und Dioxan gelöst. Eine Lösung aus 1 g Brom in 10 ml Methylenchlorid wird wie in US-A-4 122 076 beschrieben, zugegeben, wodurch das 14-Bromderivat entsteht. Das 14-Bromderivat wird bei Raumtemperatur während 48 Stunden unter Stickstoff mit einer wässrigen Natriumformiatlösung hydrolysiert. 4-Ethenyl-4-(demethoxy)-doxorubicin wird so erhalten, welches durch Behandlung mit wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff als sein Hydrochlorid isoliert wird.

Claims (9)

1. 4-substituiertes Anthracyclinon der Formel (I)
worin R eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen darstellt, die wahlweise substituiert ist durch (a) eine Arylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine inerte Gruppe substituiert ist; (b) eine Alkoxygruppe; (c) eine Trialkylsilylgruppe; (d) eine Estergruppe ; oder (e) eine Amidogruppe.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die wahlweise mit einer der Gruppen (a) bis (e) substituiert ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Vinyl, Allyl, Trimethylsilylethinyl, Trimethylsilylvinyl, Phenylethinyl oder eine Alkoxycarbonylvinylgruppe darstellt.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 4-Demethoxy-4- ethenyl-daunomycinon, 4-Demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)-ethenyl-daunomycinon, 4-Demethoxy-4-trimethylsilylethinyl-daunomycinon und 4-Demethoxy-4-(2'-propenyl)-daunomycinon.
5. Verfahren zur Herstellung eines 4-substituierten Anthracyclinons der Formel (I) gemäss Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines 4-Demethyl- 4-sulfonyl-13-dioxolanyldaunomycinons der Formel (II)
worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Arylgruppe, die wahlweise mit Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Nitro substituiert ist, darstellt, mit
(i) einer ungesättigten Verbindung der Formel (IIIa)
H-R" (IIIa)
worin R" eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch eine der Gruppen (a) bis (e), ist, oder
(ii) einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb):
M RnYm (IIIb)
worin M ein Metallatom darstellt, R wie oben definiert ist, n und m jeweils von 0 bis 4 variieren können, jedoch n nicht 0 ist, und Y ein Halogenatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung der Formel (IV) (im folgenden als Katalysator bezeichnet):
M'LpL'q (IV)
worin M' ein Übergangsmetallatom darstellt, L und L', die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Anion oder ein neutrales Molekül darstellen, und p und q von 0 bis 4 variieren können, wodurch eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:
worin R wie oben definiert ist; und Entfernung der 13-Oxo-Schutzgruppe durch Säurehydrolyse.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dass das Metallatom der Verbindung der Formel (IIIb) Zinn, Zink, Cadmium oder Magnesium ist; M' Palladium oder Nickel ist und L und L' jeweils Cl&supmin;, CH&sub3;COO&supmin;, ein Lösungsmittelmolekül, ein Mono- oder Diphosphin, ein Phosphit oder ein Diamin in der Verbindung der Formel (IV) darstellen; der Katalysator der Formel (IV), bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel (II), in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:10.000 verwendet wird, die Reaktionstemperatur 0 bis 150ºC beträgt, das rohe Zwischenprodukt (VI) in die Verbindung (I) durch Säurehydrolyse bei 0ºC während 45 Minuten mit Trifluoressigsäure umgewandelt wird; und die erhaltene Rohverbindung der Formel (I) durch Chromatografie auf einer Silicagelsäule gereinigt wird, wobei als Eluentensystem Chloroform:Aceton (95:5 V/V) verwendet wird.
7. Anthracyclinglycosid der Formel (IX)
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
8. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der Formel (IX) gemäss Anspruch 7 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfassend:
(i) Umsetzung eines 4-substituierten Anthracyclinons der Formel (I), definiert wie in Anspruch 1, mit einem Halozucker der Formel (X):
worin Hal ein Halogenatom darstellt, die 3"-Aminogruppe geschützt oder ungeschützt ist und die 4"-Hydroxygruppe geschützt oder ungeschützt ist, und, soweit sie vorliegen, Entfernung der oder aller Schutzgruppen aus dem so erhaltenen Produkt, so dass ein Anthracyclinglycosid der Formel (IX) erhalten wird, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist;
(ii) falls gewünscht, Umwandlung des so erhaltenen Glycosids der Formel (IX) in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze;
(iii) falls gewünscht, Bromierung des Glycosids der Formel (IX) oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und Hydrolyse des so erhaltenen 14-Bromderivats, so dass das entsprechende Glycosid der Formel (IX) gebildet wird, worin R&sub1; eine Hydroxygruppe ist; und
(iv) falls gewünscht, Umwandeln des Glycosids der Formel (IX), worin R&sub1; Hydroxy ist, in eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Anthracyclinon der Formel (I) mit dem Halozucker der Formel (X) in Schritt (i) in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur von 5 bis 30ºC und in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat umgesetzt wird; falls gewünscht, das resultierende Anthracyclinglycosid in Schritt (ii) als sein Hydrochlorid durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff isoliert wird; falls gewünscht, Schritt (iii) durch Bromierung und durch Hydrolyse des so erhaltenen 14-Bromderivats ausgeführt wird; und, falls gewünscht, das resultierende Anthracyclinglycosid in Schritt (iv) als sein Hydrochlorid durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff isoliert wird.
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