CN100379749C

CN100379749C - 4-r-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法

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Publication number: CN100379749C
Application number: CNB2004800137475A
Authority: CN
Inventors: A·扎布金; V·马廷科; A·马特维耶夫; A·伊特金
Original assignee: Solux Corp
Current assignee: Solux Corp
Priority date: 2003-05-21
Filing date: 2004-05-20
Publication date: 2008-04-09
Anticipated expiration: 2024-05-20
Also published as: CN1791609A

Abstract

由4-去甲基柔红霉素合成4-R-取代的蒽环类抗生素及其相应盐的方法包括如下步骤：用磺化剂处理4-去甲基柔红霉素，形成4-去甲基-4-磺酰基-R₃-柔红霉素；然后在惰性气氛中，在质子惰性的极性溶剂中，在约30-100℃的温度范围内，在过渡金属催化剂存在下使4-去甲基-4-R₃-磺酰基-柔红霉素与还原剂反应。然后，受保护的4-去甲氧基-4-R-柔红霉素在碱性溶液中水解，形成4-R-取代的蒽环类抗生素。所述新方法无需在糖苷配基和氨基糖苷之间形成立体定向的糖苷的步骤。所述方法也将最终产物的产率提高至多30到40%。

Description

4-R-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法

相关申请

本申请要求于2003年5月21日提交的美国临时申请No.60/472192以及2004年4月23日提交的美国申请No.10/831448的优先权。以上所述两个申请均全文参考引用于此。

发明领域

本发明的领域涉及使用制备蒽环类抗生素(anthracycline)的化学方法。更具体的是，本发明的领域涉及由4-去甲基柔红霉素制备具有本文更加全面说明的通式(I)的4-R-取代的4-去甲氧基柔红霉素的方法。当R＝H时，本发明涉及由4-去甲基柔红霉素制备伊达比星的化学方法和工艺。

发明背景

蒽环类抗生素形成一最大类的天然存在的生物活性化合物。该类中若干化合物显示为临床有效的抗肿瘤药。这些包括例如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿克拉霉素和洋红霉素。例如，这些化合物可用于骨髓移植，肝细胞移植，乳腺癌、急性淋巴细胞性和非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、非-何杰金氏淋巴瘤以及其它实心癌症肿瘤的治疗。

目前用于制备4-去甲氧基-4-R-柔红霉素类蒽环类抗生素(当R＝H时，所述蒽环类抗生素称为伊达比星)的已知方法基于偶合糖苷配基(通过任意已知的方法来合成)，并在三氟甲磺酸银(AgOSO₂CF₃)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯((CH₃)₃SiOSO₂CF₃)或者氧化汞-溴化汞体系(HgO^-HgBr₂)存在下保护和活化道诺斯胺(daunosamine)。例如，目前已知使用蒽四酮(anthracenetetrone)或异苯并呋喃作为原料来合成糖苷配基。不幸的是，这些合成糖苷配基的方法因在碳C₇和C₉处形成旋光活性中心而变得复杂。

另一种合成4-去甲氧基柔红霉素(伊达比星)的方法使用柔红霉素糖苷配基，它通过柔红霉素原料的酸性水解来制备。在这一方法中，通过化学改性同时合成道诺斯胺，所述道诺斯胺还用于改性糖苷配基的糖基化作用。先前的方法涉及4-MeO糖苷配基取代基对氢、NH₂或其它有关柔红霉素酮(daunorubicinone)脱甲基化的化学基团的取代作用，所得4-去甲氧基柔红霉素的磺化作用以及4-ArSO₂O基团对4-ArCH₂NH的取代作用(同时苄基进一步还原，形成4-NH₂ ^-基团)。见，美国专利NO.4085548(Caruso等，名为“4-DEMETHOXY-4-AMINO-ANTHRACYCLINES”，1991年1月15日公开)，其内容整体参考引用于本文中。进一步的还原性去氨基作用制得4-去甲氧基柔红霉素(伊达比星)。见欧洲专利申请No.0328399，于1989年8月16日公开，其内容整体参考引用于本文中。

也已经说明了4-去甲基-4-Tf-柔红霉素酮在磷化氢-Pd°催化络合物上的还原性交叉缩合反应。见，美国专利No.5587495。在这些反应中，制备4-R取代的柔红霉素酮，其中R＝

类似地，4-Tf-柔红霉素酮在以上所述相同催化剂条件下的还原性羰基化反应形成4-COOR取代的柔红霉素酮。见美国专利No.5218130。当使用甲酸盐作为配体时，4-O^-T_f基团取代氢，形成4-去甲氧基柔红霉素酮。见美国专利No.5,103,029。

发明概述

本发明涉及由4-去甲基柔红霉素制备以下通式(I)所示4-R-取代的蒽环类抗生素及其相应的盐的方法：

式中，R为氢、具有1-16个碳原子的直链或支链氧[烷基、烯基或炔基]、或者复合酯基COOR₁’，其中，R₁’是具有至多10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，它包括如下步骤：

(1)提供通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物：

式中，R₁包括H、酰基或酰基卤，R₂包括H、酰基或酰基卤、碳酸酯或席夫碱；

(2)用具有化学式R₃-SO₂-X的磺化剂处理通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物，式中，R₃是烷基、卤代烷基(alkyl halide)或者芳基，X是卤原子，或者-O^-SO₂-R₃；形成通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素：

式中，R₃包括具有1-4个碳原子的任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，或者任选被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基；R₁包括氢、酰基、或酰基卤；R₂包括氢、酰基、酰基卤、碳酸酯基或席夫碱；

(3)在催化量的通式(IV)所示的化合物存在下使通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素和还原剂反应：

ML_pL’_q (IV)

式中，M表示过渡金属原子；L和L’中，L和L’表示相同或不同的阴离子或者中性分子，p和q在0-4之间变化；由此制得通式(IV)所示的保护的4-去甲氧基柔红霉素：

(4)在碱性溶液中水解所述保护的4-去甲氧基柔红霉素，制得通式(I)所示的4-R-取代的蒽环类抗生素。

本发明使用一种新的合成方法，所述方法没有在糖苷配基和氨基糖苷之间形成立体定向的糖苷的步骤。本发明人已经发现所述新的合成方法将(II)制得的最终产物的产率提高至多30到40％。因此，本发明的目的是提供一种合成方法，所述方法减少了制备4-R-取代的4-去甲氧基柔红霉素所涉及的步骤。本发明另一目的是提供一种提高工艺产率的合成方法。

发明详述

本发明涉及用于制备以下通式(I)所示4-R-取代的蒽环类抗生素及其相应的盐的方法：

通式(I)说明了4-R-取代的蒽环类抗生素的盐。但是应理解，本方法构思了通式(I)所示呈盐以及非盐形式的4-R-取代的蒽环类抗生素的合成方法。至于通式(I)所示的盐形式，An^-较好是强酸的阴离子，例如，盐酸或氢溴酸。在通式(I)中，R包括氢(例如，当为伊达比星时)，具有1-16个碳原子的直链或支链氧[烷基、烯基或炔基]。当直链或支链氧[烷基、烯基或炔基]时，R较好具有小于或等于4个碳原子。

所述直链或支链氧[烷基、烯基或炔基]可以部分被(未取代和取代的)芳基取代，该芳基被任意惰性基团如烷基、烷氧基或硝基取代。此外，所示直链或支链氧基可以部分被烷氧基、三烷基甲硅烷基、酯基或酰氨基取代。

R也可以包括复合酯基(complex ester group)，COOR₁’，式中，R₁’是具有多达10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基。

通式(I)所示4-R-取代的蒽环类抗生素的合成方法以提供原料化合物，较好是通式的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物开始：

式中，R₁包括H、酰基或酰基卤，R₂包括H、酰基或酰基卤、碳酸酯或席夫碱(较好是COCF₃)。

接着，通式(II)所示化合物用具有化学式R₃-SO₂-X的磺化剂进行处理，式中，R₃是烷基、卤代烷基或者芳基，X是卤原子，或者-O^-SO₂-R₃。所述反应较好在位阻叔胺例如N，N-二异丙基乙胺和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶存在下在吡啶中进行。所述反应大多数涉及C₄-OH。此外，在C₆、C₁₁和C₉处的羟基主要在特定条件中反应，所述特定条件允许在这些碳位上利用4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素的未保护的衍生物。以上步骤制得通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素：

式中，R₃包括具有1-4个碳原子的任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，或者任选被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基。R₃优选的基团包括三氟甲基、4-氟代苯基和4-甲苯基。R₁较好包括氢、酰基、或酰基卤。R₂较好包括氢、酰基、酰基卤、碳酸酯基或席夫碱(即，通过芳族胺和醛或酮之间的缩合反应形成的化合物)。

然后，通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素在催化量(10000∶1到1∶1，较好是20∶1到100∶1，以摩尔比计)的通式(IV)所示的化合物存在下和还原剂进行反应，制得通式(V)所示的保护的4-去甲氧基柔红霉素。

ML_pL’_q (IV)

式中，M表示过渡金属原子，较好是钯或镍。L和L’可以相同或不同的分子，表示相同或不同的阴离子或者中性分子。L和L’阴离子包括如HCOO^-、CH₃COO^-和Cl^-的阴离子。中性分子的例子包括中性溶剂分子，单或二膦、磷酸酯或二胺，较好是螯合二膦，如1，3-二苯基膦基丙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁和1，2-二[N-(1-苯基乙基)N-(二苯基膦根)氨基]乙烷。在通式(IV)中，p和q在0-4之间变化。

较好的是，所述还原剂是甲酸盐阴离子(例如，甲酸或甲酸的盐)或还原条件下的不饱和化合物，如CO或取代的烯基和炔基。

较好的是，所述反应在惰性气氛中，在质子惰性的极性溶剂(较好是烷基酰胺类)中，在约30-100℃的温度范围内进行。通式(V)所示的保护的4-去甲氧基柔红霉素如下所示：

然后，所述保护的4-去甲氧基柔红霉素(R₁或R₂不是H)在碱性溶液中水解除去保护基，制得通式通式(I)所示的4-R-取代的蒽环类抗生素。所述碱性溶液较好在水或醇(较好是水或甲醇)中形成。

以下所述实施例说明了由4-去甲基柔红霉素制备通式(I)的4-R-取代的蒽环类抗生素(伊达比星)的方法。

实施例1

首先，将2g 3’-三氟乙酰胺基-4-去甲基柔红霉素(R₁＝H，R₂＝三氟乙酰基)溶解在0.2L的吡啶中。

接着，将4ml的二异丙基乙胺和0.5g 4-二甲基氨基吡啶加入实施例1中步骤(a)的溶液中。

接着，将实施例1中步骤(b)的溶液骤冷至0℃，并加入2.5ml刚刚蒸馏的三氟甲磺酸酐。

接着，在室温下将实施例1中步骤(c)的溶液保温1小时。

在保温之后，将0.15L浓缩的盐酸、0.2kg冰以及0.2L二氯甲烷加入保温的溶液中。

接着，在0.2L的蒸馏水中洗涤所述有机层，并通过在部分真空下蒸发来除去二氯甲烷。

在蒸发之后，制得1.5g纯度为85％(经HPLC证实)的4-三氟甲磺酰基-3’-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素。

实施例1中步骤(g)制得的4-三氟甲磺酰基-3’-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素用于实施例2中的下一合成步骤，可以或者无需进行额外的纯化。

实施例2

将实施例1中制得的1.5g 4-三氟甲磺酰基-3’-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素(R₁＝H，R₂＝三氟乙酰基，R₃＝三氟甲基)溶解在0.1L的二甲基甲酰胺中。

在搅拌过程中，将2g甲酸三乙胺和50mg乙酸钯加入实施例2中步骤(a)的混合物中，并使氩气流经过所述混合物。

然后，实施例2中步骤(b)的混合物加热至50℃，并加入200mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁。

然后，在50℃下加热实施例2中步骤(c)的混合物8小时。

然后，在剧烈搅拌下将实施例2中步骤(d)的混合物倒入水中，形成沉淀物(4-去甲氧基-3’-三氟乙酰氨基柔红霉素)。

过滤所述沉淀物(4-去甲氧基-3’-三氟乙酰氨基柔红霉素)，然后通过制备色谱法进行纯化。

这种方法的产出是0.8-0.85g纯度为98％(经HPLC证实)的4-去甲氧基-3’-三氟乙酰氨基柔红霉素。

实施例3

将0.85g 4-去甲氧基-3’-三氟乙酰氨基柔红霉素加入0.1N NaOH(0.06L)的搅拌的水溶液中，并在30℃下保温30分钟。所述溶液的颜色变成深蓝-紫色。

然后，在剧烈搅拌下，将所述反应混合物倒入0.5L的10-12％的氯仿在丁醇中的溶液(加热到40℃)。

接着，在剧烈搅拌中，将盐酸(1∶3)加入所述混合物中，滴定至pH为8.8-9.0。

然后，在蒸馏水中洗涤所得有机层。

然后，将0.1L的蒸馏水加入在实施例3的步骤(d)中洗涤的有机层中，并加入0.8N的盐酸，滴定至pH为3.5。实施例3中步骤(e)的溶液剧烈搅拌，并分离包含盐酸4-去甲氧基柔红霉素(伊达比星)的水层。将盐酸伊达比星的溶液蒸发至其原来体积的50％，并进行色谱纯化。所述洗出液进行蒸发，并用亲水溶剂，较好是低分子量的脂肪醇结晶。

这种方法的产出是0.6g纯度为99％(经HPLC证实)的盐酸4-去甲氧基柔红霉素(盐酸伊达比星)。

虽然已经说明了本发明的实施方式，但是在不背离本发明范围的条件下可以进行各种修改。因此，本发明应限制于以下权利要求书及其等价形式。

Claims

1.一种制备通式(I)所示4-R-取代的蒽环类抗生素的方法：

式中，R为氢、具有1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基、或者酯基COOR₁’，其中，R₁’是具有至多10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，和An-是阴离子，它包括如下步骤：

(2)用具有化学式R₃-SO₂-X的磺化剂处理通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物，式中，R₃是酰基、酰基卤基或者芳基，X是卤原子，或者-O^-SO₂-R₃；形成通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素：

式中，R₃包括卤代烷基或芳基；R₁包括氢、酰基、或酰基卤；R₂包括氢、酰基、酰基卤、碳酸酯基或席夫碱；

(3)在催化量的通式(IV)所示的化合物存在下使通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素和还原剂反应，所述还原剂包括甲酸、甲酸盐、或不饱和的化合物如CO、或者取代的烯基和炔基：

ML_pL’_q (IV)

式中，M表示过渡金属原子；L和L’表示相同或不同的阴离子或者中性分子，p和q在0-4之间变化，前提是p和q不同时为0；由此制得通式(IV)所示的保护的4-去甲氧基柔红霉素：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，过渡金属M包括钯。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，过渡金属M包括镍。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，L包括选自HCOO^-、CH₃COO^-和Cl^-的阴离子，中性溶剂分子，单膦，二膦，磷酸酯和二胺。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，L包括选自1，3-二苯基膦基丙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁和1，2-二[N-(1-苯基乙基)N-(二苯基膦根)氨基]乙烷的螯合二膦。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，L’包括选自HCOO^-、CH₃COO^-和Cl^-的阴离子，中性溶剂分子，单膦，二膦，磷酸酯和二胺。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，L’包括选自1，3-二苯基膦基丙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁和1，2-二[N-(1-苯基乙基)N-(二苯基膦根)氨基]乙烷的螯合二膦。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂包括甲酸或甲酸盐。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式(I)中，R为具有1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，通式(I)中，R包括部分被芳基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酯基或酰氨基取代的包含1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R包括酯基COOR₁’，其中，R₁’是具有至多10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基。

12.-种制备通式(I)所示伊达比星的方法：

式中，R为氢，An^-包括酸的阴离子，该方法包括如下步骤：

式中，R₁包括H，R₂包括三氟乙酰基；

(2)用包括三氟甲磺酸酐的磺化剂处理通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物，形成4-三氟甲磺酰基-3’-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素；

(3)在催化量的乙酸钯存在下使4-三氟甲磺酰基-3’-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素和还原剂反应，制得4-去甲氧基-3’-三氟乙酰氨基柔红霉素；

(4)在碱性溶液中水解所述4-去甲氧基-3’-三氟乙酰氨基柔红霉素，制得通式(I)所示伊达比星。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，通式(I)所示伊达比星包括盐酸伊达比星。