JP5524262B2 - 4−デメトキシダウノルビシンを生成する方法 - Google Patents
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Description
以下の工程を含む方法に関する:
(a) 式(II)の化学構造を有するダウノルビシン塩酸塩
を、式(III)および(IV)の化学構造を有する化合物からなる群より選択される3'-保護ダウノルビシン(3'-Prot-ダウノルビシン)に変換する工程であって、アジド形成試薬と接触させることによる3'-アミノ基塩の3'-アジドへの変換が(III)の形成を生じさせ、かつトリフルオロアセチル化試薬と接触させることによる3'-アミノ基塩の3'-トリフルオロアセトアミドへの変換が(IV)の形成を生じさせる、工程;
(e) 式(IX)の化合物をアジド還元試薬と接触させるか、または式(X)の化合物をアルカリ溶液と接触させることにより、式(IX)の化合物および式(X)の化合物からなる群より選択される4-デメトキシ-3'-Prot-ダウノルビシンから保護3'-Prot基を除去し、結果として3'-アミノ基を形成することにより、4-デメトキシ-ダウノルビシンを得て、そして4-デメトキシダウノルビシンを式H+An-の酸と任意で接触させることで式(I)の4-デメトキシダウノルビシン塩を得る、工程。
[1]式(I)の化学構造を有する4-デメトキシダウノルビシンまたはその塩の生成のための方法であって、
以下の工程を含む、方法:
(a) 式(II)の化学構造を有するダウノルビシン塩酸塩
を、式(III)および(IV)の化学構造を有する化合物からなる群より選択される3'-保護ダウノルビシン(3'-Prot-ダウノルビシン)に変換する工程であって、アジド形成試薬と接触させることによる3'-アミノ基塩の3'-アジドへの変換が(III)の形成を生じさせ、かつトリフルオロアセチル化試薬と接触させることによる3'-アミノ基塩の3'-トリフルオロアセトアミドへの変換が(IV)の形成を生じさせる、工程;
(e) 式(IX)の化合物をアジド還元試薬と接触させるか、または式(X)の化合物をアルカリ溶液と接触させることにより、式(IX)の化合物および式(X)の化合物からなる群より選択される4-デメトキシ-3'-Prot-ダウノルビシンから保護3'-Prot基を除去し、結果として3'-アミノ基を形成することにより、4-デメトキシ-ダウノルビシンを得て、そして4-デメトキシダウノルビシンを式H+An-の酸と任意で接触させることで式(I)の4-デメトキシダウノルビシン塩を得る、工程;
[2]工程(b)で使用するソフトなルイス酸がMgCl2(無水)である、[1]の方法;
[3]ダウノルビシン塩酸塩をトリフルオロメタンスルホニルアジドおよび無水トリフルオロ酢酸からなる群より選択される化合物と反応させることにより工程(a)を行うことで、それぞれ式(III)の化合物または式(IV)の化合物を得る、[1]の方法;
[4]10〜80℃の範囲、特に40〜60℃の範囲の反応温度で工程(b)を行う、[2]の方法;
[5]アルカン類、シクロアルカン類、ハロゲンアルカン類、アレーン類、アルキルオキシド類、エーテル類、C4〜C6アルコール類および二硫化炭素からなる群より選択される無水溶媒中、KIの存在下で工程(b)を行う、[4]の方法;
[6]式(V)または(VI)の4-デメチル-3'-Prot-ダウノルビシンをトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより工程(c)を行うことで、それぞれ式(VII)または(VIII)のトリフルオロメタンスルホン化化合物を得る、[1]の方法;
[7]ピリジン中、第三級アミンの存在下で工程(c)を行う、[6]の方法;
[8]一般式PdLnL'm(式中、LおよびL'はホスファイト類およびホスフィン類からなる群より独立して選択され、かつnおよびmは独立して0〜4で変動しうる)を有する触媒量の化合物の存在下で、式(VII)または(VIII)の4-トリフルオロメタンスルホニル-3'-Prot-ダウノルビシンを、ギ酸およびギ酸塩からなる群より選択される還元剤と反応させることにより、工程(d)を行うことで、それぞれ式(IX)または式(X)の化合物を得る、[1]の方法;
[9]極性非プロトン性溶媒中、30〜100℃の範囲の反応温度で工程(d)を行う、[8]の方法;
[10]工程(e)のアジド還元試薬がトリフェニルホスフィンを含む、[1]の方法;
[11]工程(e)のアルカリ溶液が水酸化ナトリウム水溶液を含む、[1]の方法;
[12]工程(b)で得られた式(V)または(VI)の4-デメチル-3'-Prot-ダウノルビシンを、pH 2.5±1.0の強酸での処理および引き続いての抽出により単離する工程をさらに含む、[1]の方法;
[13][1]の工程(a)および(b)を行うことで式(V)または(VI)の化合物を得る工程、次に[1]の工程(e)に定義されるように3'-保護基を除去してカルミノマイシンまたはその塩を得る工程を含む、ダウノルビシン塩からカルミノマイシンを生成するための方法;
[14]工程(b)で使用するソフトなルイス酸がMgCl2(無水)である、[13]の方法;
[15]ダウノルビシン塩酸塩をトリフルオロメタンスルホニルアジドおよび無水トリフルオロ酢酸からなる群より選択される化合物と反応させることにより工程(a)を行う、[13]の方法;
[16]10〜80℃の範囲、特に40〜60℃の範囲の反応温度で工程(b)を行う、[13]の方法;
[17]アルカン類、シクロアルカン類、ハロゲンアルカン類、アレーン類、アルキルオキシド類、エーテル類、C4〜C6アルコール類および二硫化炭素からなる群より選択される無水溶媒中、KIの存在下で工程(b)を行う、[16]の方法; ならびに
[18]工程(b)で得られた式(V)または(VI)の4-デメチル-3'-Prot-ダウノルビシンを、pH 2.5±1.0の強酸での処理および引き続いての抽出により単離する工程をさらに含む、[13]の方法。
本発明は、ソフトなルイス酸、好ましくはMgCl2(無水)の存在下での3'-Prot-ダウノルビシンの脱メチル化が、炭素C7におけるグリコシド結合の開裂を伴わない、ダウノルビシン塩酸塩からの4-デメトキシダウノルビシンの合成を可能にし、したがって最終生成物のより速やかな合成サイクルおよび改善された収率を生じさせるという予期しない発見に関する。
ダウノルビシン塩酸塩(II)20gをMeOH 125mlに溶解させた。K2CO3 7.5gを水20mlに加え、1分間激しく攪拌し、トリフルオロメタンスルホニルアジド(TfN3)のジクロロメタン溶液に加えた。アントラサイクリン出発化合物の完全な溶解まで、混合物をマグネチックスターラー上で攪拌する。次に反応混合物を水300mlに加える。有機層を除去し、水相をジクロロメタンによって抽出した。残りのジクロロメタンをロータリーエバポレーター上で蒸発させる。
ダウノルビシン塩酸塩(II)20gをジクロロメタン(DCM)400ml中でスラリー化させ、0℃に冷却した。DCM溶液45mlに無水トリフルオロ酢酸28mlを激しく1時間攪拌しながら加えた。混合物を0℃にさらに30分間保持し、蒸留水750mlに加え、攪拌した。有機層を除去した。
3'-Prot-ダウノルビシン(III、IV)20gをテトラヒドロフラン450mlに溶解させた。大気水分との接触を排除する環境下で無水塩化マグネシウム25gおよび無水ヨウ化カリウム20gを加えた。混合物を40℃に1.5時間保持し、氷水に加え、トリフルオロ酢酸を使用してpH 2.5に酸性化した。次に混合物をジクロロメタン2x150mlで抽出した。
実施例3の完全に乾燥した4-デメチル-3'-Prot-ダウノルビシン(V、VI)をピリジン800mlに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン28mlおよび4-ジメチルアミノピリジニウム3.5gを加え、混合物を0℃に冷却した。新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸無水物7.5mlを加え、混合物を室温に1時間保持した。次に濃塩酸650ml、氷0.8kgおよびジクロロメタン800mlを加えた。蒸留水500mlを使用して有機層を2回すすぎ、分離し、ジクロロメタンを減圧除去した。
実施例4の4-O-トリフルオロメタンスルホニル-3'-Prot-ダウノルビシン(VII、VIII)をジメチルホルムアミド500mlに溶解させた。トリエチルアミンギ酸塩12gおよび酢酸パラジウム350mgをアルゴン雰囲気下で攪拌しながら加えた。混合物を50℃に加熱し、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン1.2gを加え、混合物をさらに8時間加熱した。
3'-保護基がN3である場合(IX)、得られた中間体をテトラヒドロフラン200mlに溶解させ、トリフェニルホスフィン14gを加えた。溶液を室温に保持することで、4-デメトキシダウノルビシンアジドの完全変換を可能にした。次に、メタノール中アンモニア溶液10gを加え、4-デメトキシダウノルビシンの3'-ホスフィン-イミンの完全変換が得られるまでインキュベートした。
3'-保護基がCOCF3である場合(X)、4-デメトキシ-3'-トリフルオロアセトアミド-ダウノルビシン9.5gを水300ml中温度30℃でスラリー化した。次に1.0N NaOH溶液30mlを攪拌しながら加えた。混合物を30分間インキュベートし、塩酸溶液を使用してpH 7.0に中和した。
Claims (13)
- 式(I)の化学構造を有する4−デメトキシダウノルビシンまたはその塩の生成のための方法であって、
以下の工程を含む、方法:
(a)式(II)の化学構造を有するダウノルビシン塩酸塩
(e)式(IX)の化合物をアジド還元試薬と接触させるか、または式(X)の化合物をアルカリ溶液と接触させることにより、式(IX)の化合物および式(X)の化合物からなる群より選択される4−デメトキシ−3’−Prot−ダウノルビシンから3’−Prot保護基を除去し、結果として3’−アミノ基を形成することにより、4−デメトキシ−ダウノルビシンを得て、そして4−デメトキシダウノルビシンを式H+An−の酸と任意で接触させることで式(I)の4−デメトキシダウノルビシン塩を得る、工程。 - ダウノルビシン塩酸塩をトリフルオロメタンスルホニルアジドおよび無水トリフルオロ酢酸からなる群より選択される化合物と反応させることにより工程(a)を行うことで、それぞれ式(III)の化合物または式(IV)の化合物を得る、請求項1記載の方法。
- 40〜60℃の範囲の反応温度で工程(b)を行う、請求項1記載の方法。
- 式(V)または(VI)の4−デメチル−3’−Prot−ダウノルビシンをトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより工程(c)を行うことで、それぞれ式(VII)または(VIII)のトリフルオロメタンスルホン化化合物を得る、請求項1記載の方法。
- ピリジン中、第三級アミンの存在下で工程(c)を行う、請求項4記載の方法。
- 一般式PdLnL’m(式中、LおよびL’はホスファイト類およびホスフィン類からなる群より独立して選択され、かつnおよびmは独立して0〜4で変動しうる)を有する触媒量の化合物の存在下で、式(VII)または(VIII)の4−トリフルオロメタンスルホニル−3’−Prot−ダウノルビシンを、還元剤と反応させることにより、工程(d)を行うことで、それぞれ式(IX)または式(X)の化合物を得る、請求項1記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒中、30〜100℃の範囲の反応温度で工程(d)を行う、請求項6記載の方法。
- 工程(e)のアジド還元試薬がトリフェニルホスフィンを含む、請求項1記載の方法。
- 工程(e)のアルカリ溶液が水酸化ナトリウム水溶液を含む、請求項1記載の方法。
- 工程(b)で得られた式(V)または(VI)の4−デメチル−3’−Prot−ダウノルビシンを、pH2.5±1.0の強酸での処理および引き続いての抽出により単離する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 請求項1の工程(a)および(b)を行うことで式(V)または(VI)の化合物を得る工程、次に請求項1の工程(e)に定義されるように3’−保護基を除去してカルミノマイシンまたはその塩を得る工程を含む、ダウノルビシン塩からカルミノマイシンを生成するための方法。
- ダウノルビシン塩酸塩をトリフルオロメタンスルホニルアジドおよび無水トリフルオロ酢酸からなる群より選択される化合物と反応させることにより工程(a)を行う、請求項11記載の方法。
- 工程(b)で得られた式(V)または(VI)の4−デメチル−3’−Prot−ダウノルビシンを、pH2.5±1.0の強酸での処理および引き続いての抽出により単離する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
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