CN102757470A - 生产4-脱甲氧柔红霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产4-脱氧柔红霉素的方法,合成具有通式(I)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)的方法,其涉及了在软路易斯酸存在下3′-保护基团-柔红霉素的脱甲基。本发明的方法并不包括在碳C7位苷键的断裂,因此产生了更快的合成周期和更高的最终产物产率。
Description
技术领域
本发明涉及蒽环类化合物化学合成的方法。更加具体的是,本发明针对从柔红霉素生产4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)的方法。
背景技术
蒽环类化合物代表了一类来源于链霉菌属细菌的天然生物活性化合物。临床证实,多个蒽环类化合物是有效的抗肿瘤药物,能够用于治疗大范围的癌症,包括特别是乳腺癌、卵巢癌、肺癌,以及如白血病和淋巴瘤的血液恶性肿瘤。另外,这类化合物的成员也被认为是可用于骨髓移植和干细胞移植。这些临床上相关的蒽环类化合物的例子特别包括柔红霉素、伊达比星(即,4-脱甲氧柔红霉素)、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。
具有通式(I)(如下)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)是柔红霉素的类似物,该类似物插入DNA干扰核酸合成并且与拓扑异构酶II相互作用而干扰核酸合成。蒽环类化合物结构上4位缺少甲氧基使化合物有很高亲脂性,这就产生了与其他蒽环类化合物相比更高的细胞摄取率。4-脱甲氧柔红霉素与阿糖胞苷联合使用是目前急性骨髓性白血病的首选治疗手段。
其中An-代表任意强酸(如盐酸)的阴离子。
4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)化学合成的可行方法通常基于:在三氟甲磺酸银(AgOSO2CF3)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯((CH3)3SiOSO2CF3)或氧化汞-溴化汞体系(HgO-HgBr2)存在下,化合物(如非糖组分)的糖苷配基与受保护且已活化的柔胺(即,3-氨基-2,3,6-三脱氧-L-来苏-己糖;糖组分)之间的偶联。例如,糖苷配基可以用蒽二醌(anthracenetetrone)或异苯并呋喃作为初始原料合成。但是,这些合成方法由于在C7和C9碳产生光学活性中心而复杂。
合成4-脱甲氧柔红霉素的可供选择的方法利用柔红霉素的糖苷配基,其通过柔红霉素的酸性水解来制备。如果柔红霉素酸降解,可以单独得到氨基糖柔胺,在化学改性后氨基糖柔胺随后被用于修饰的糖苷配基的糖基化。
第一个方法适用于用氢(和其他取代基如NH2)取代4-CH3O(4-MeO)糖苷配基基团,其涉及柔红霉酮脱甲基,所得的4-脱甲基柔红霉酮磺化,用4-ArCH2NH取代4-ArSO2O基团,而后进一步还原苄基基团生成4-NH2基团(参见美国专利No.4,085,548)。进行随后的还原脱氨基步骤生成4-脱甲氧柔红霉素的糖苷配基(参见欧洲专利No.0328399B1)。
美国专利No.5,587,495公开了4-脱甲基-4-三氟甲磺酰基柔红霉酮(4-OTf柔红霉酮)和苯基膦/钯或镍配合物的还原缩合反应。伴随地,得到4-R取代的柔红霉酮。
以类似方式,使用相同配合物的4-OTf柔红霉酮的还原羰基化反应得到4-COOR取代的柔红霉酮(参见美国专利No.5,218,130)。如果使用甲酸盐作为还原剂,4-OTf基被氢取代生成4-脱甲氧柔红霉酮(参见美国专利No.5,103,029)。
因此,已有的4-脱甲氧柔红霉素合成方法全都涉及糖苷配基组分及氨基糖组分中柔红霉素分子的碎裂,两个组分各自的化学修饰及随后的偶联。但是,这个合成方案增加了附加的工作,在碳C7位产生了光学活性中心。通常的,这些合成方案涉及10-12个不同的步骤,因此最终产物总产率降低至6-8%。
美国专利No.7,053,191公开了可供选择的合成路线,其中4-脱甲基柔红霉素(即,洋红霉素)的衍生物,主要是N-三氟乙酰基-4-脱甲基柔红霉素用作起始化合物。这种情况下,将4-OH基团从整个蒽环类化合物分子中移走。但是,至今只能通过复杂的化学合成(参见美国专利No.4,188,377)得到适量的N-三氟乙酰基-4-脱甲基柔红霉素。
可以看到,洋红霉素衍生物合成路线的有益变化在于为了减少合成所需的步骤数而使用柔红霉素作为起始原料。但是,迄今为止还不可能建立这个合成方案,是由于在碳C7位苷键并不一同断裂情况下,缺少蒽环类化合物的4-MeO基团选择性脱甲基的方法。
一个已有的烷基苯基醚的脱甲基方法包括在沸点用惰性溶剂(特别是氯化烃如二氯甲烷)中的强路易斯酸AlCl3处理烷基苯基醚。任何对柔红霉素应用该合成路线的尝试导致柔胺的移除而后分子整个破坏。
因此,仍需要生产临床上有效的蒽环霉素化合物如4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)的新的合成路线。特别的,仍需要较不复杂的涉及减少的反应步骤数且因此得到提升的最终产物产率的合成方案。
相应的,这是本发明提供这些方法的目的。
发明内容
一方面,本发明涉及生产具有通式(I)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素或其盐的方法,
其中An-表示阴离子,包括:
(a)将其中An-为独立地选择的阴离子的具有通式(II)化学结构的柔红霉素盐酸盐
转化为选自具有通式(III)和(IV)化学结构的化合物的3’-受保护的柔红霉素(3′-保护基团-柔红霉素),其中通过与叠氮化试剂(azide-forming reagent)接触,将3′-氨基盐转化为3′-叠氮化物,从而形成(III),并且通过与三氟乙酰化试剂接触,将3′-氨基盐转化为3′-三氟乙酰胺,从而形成(IV);
(b)通过与无水溶剂中的软路易斯酸(soft Lewis acid)接触,使通式(III)或(IV)的3′-保护基团-柔红霉素(3′-Prot-daunorubicin)脱甲基,生成选自分别具有通式(V)和(VI)化学结构的化合物的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素,其中(III)脱甲基形成(V),(IV)脱甲基形成(VI);
(c)通过与三氟甲磺化试剂接触,将通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素三氟甲磺酰化,生成选自分别具有通式(VII)和(VIII)化学结构的化合物的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素,其中(V)三氟甲磺酰化形成(VII),(VI)三氟甲磺酰化形成(VIII);
(d)通过与还原剂接触,使通式(VII)或(VIIII)的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素还原,生成选自分别具有通式(IX)和(X)化学结构的化合物的4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素,其中(VII)还原形成(IX),(VIII)还原形成(X);以及
(e)从选自通式(IX)化合物和通式(X)化合物的4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素中移除保护性的3’-保护基团,其中通式(IX)化合物与叠氮化物-还原剂接触,或通式(X)化合物与碱性溶液接触,与导致形成3’-氨基基团一起,生成4-脱甲氧-柔红霉素,以及任选地,使4-脱甲氧柔红霉素与通式H+An-的酸接触,以生成通式(I)的4-脱甲氧柔红霉素盐。
本发明方法并不引起在碳C7位苷键的断裂,因此能使常规技术人员从柔红霉素盐酸盐起始,只用仅仅5化学步骤得到产物,最终产物总产率为30-45%。
下列流程示意图(流程1)描述了根据本发明方法的合成路线。
具有通式(II)化学结构的柔红霉素盐(如盐酸盐),在3′-氨基基团(氨基糖部分的)位置被保护,在第一步中将其转化成叠氮化物(3′-N3)(参见具有通式(III)化学结构的化合物),或三氟乙酰胺(3′-NHCOCF3)(参见具有通式(IV)化学结构的化合物))。第一个可供选择的转化通过使通式(II)的化合物与叠氮化试剂接触进行。叠氮化试剂例如亚硝酸钠/叠氮化钠。优选的例子是三氟甲磺酰基叠氮化物(TfN3)。第二个可供选择的转化如下进行:使通式(II)的化合物与三氟乙酰化试剂(如三氟乙酸酐)或活化的三氟乙酸酯(如N-羟基琥珀酰亚胺酯)接触。
然后,如此得到的通式(III)或(IV)的3′-保护基团-柔红霉素在优选MgCl2(无水)的软路易斯酸存在下,能在4-位O-脱甲基。在具体的实施方案中,该步骤在10-80℃范围内,优选40-60℃范围内的反应温度下进行。在进一步的具体实施方案中,反应在无水溶剂中的KI存在下进行,所述无水溶剂选自烷烃、环烷、卤代烷、芳烃、烷基氧化物、醚、C4-C6醇和二硫化碳。该步骤导致4-OMe基团脱甲基而在碳C7位的苷键没有断裂。使用在3’-位的叠氮保护基得到了更高的产率。
因此得到的通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素然后通过与三氟甲磺化试剂接触而三氟甲磺化,分别生成通式(VII)和(VIII)的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素。然后,通式(VII)或通式(VIII)的化合物被还原分别生成通式(IX)和(X)的4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素。三氟甲烷-磺化反应如下进行:在叔胺存在下,优选在吡啶中,使通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素与三氟甲磺酸酐反应。
在具体的实施方案中,通式(VII)或(VIII)化合物分别生成通式(IX)或(X)化合物的还原步骤,通过在催化量的具有通式PdLnL′m的化合物存在下使用还原剂进行;其中Pd表示钯,L和L′独立地选自亚磷酸盐和膦;n和m可以独立地从0至4变化。还原剂优选地选自甲酸和甲酸盐。在进一步优选的实施方案中,还原步骤在30-100℃范围内的反应温度下在极性非质子溶剂中进行。
在特定的实施方案中,本发明方法进一步包括分离4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素,其是通过用pH 2.5±1.0的强酸处理反应混合物并且随后萃取(用水不溶有机溶剂,包括特别是卤代烷,环烷,芳烃,C4-C6醇及其混合物)而得到的。4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素化合物是真空下蒸发有机相而分离出来。
最后从4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素上移除保护性的3’-保护基团如下进行:使用现有技术所描述的方法(参见上文被提及的参考文献)改性4-脱甲基-柔红霉酮糖苷配基。3′-N3基团的还原以及3′-NH2的再生能在三苯基膦(PPH3)-NH3存在下进行,而COCF3保护基团的除去通过酰胺的碱性水解而完成。
另一方面,本发明涉及从柔红霉素盐酸盐起始,通过以上所描述的反应步骤进行,生成和分离关键中间体通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素的方法。使用之前所描述的受保护的4-脱甲氧-柔红霉素(伊达比星)脱保护的脱保护过程,这些受保护的洋红霉素衍生物可被转化为洋红霉素以提供洋红霉素或其盐。
发明详述
本发明涉及到意想不到的发现,在优选MgCl2(无水)的软路易斯酸存在下,3′-保护基团-柔红霉素的脱甲基使得能够从柔红霉素盐酸盐合成4-脱甲氧柔红霉素,且在碳C7位的苷键不断裂,因此得到了更快的合成周期和更高的最终产物产率。
将就具体实施方案并参照某些图示如下描述本发明,但应理解本发明不限于此而仅通过附加的权利要求来限定。所述图示只是示意图且应认为其是非限制性的。
当在本发明说明书和权利要求中使用术语“包括”时,其并不排除其他元素或步骤。为了本发明的目的,术语“由...组成”被认为是术语“包括”的优选实施方式。如果下文中一组定义为包括至少一定数量的实施方式,这也可以被理解为公开了优选只由这些实施方式组成的一组。
在使用不定冠词和定冠词的地方,当涉及单数名词如“一”,“一个”或“该”时,除非另行指明,否则这包括了该名词的复数。
假如,本发明中指出数值,技术人员将明白在精确度的区间内保证讨论中的技术特征的技术效果,所述区间通常包括在±10%,并且优选±5%的数值偏差。
此外,首先、其次、第三,(a)、(b)、(c)和在说明书和权利要求中的类似术语用于区分类似的元素且没必要描述成连续或时间顺序。可以理解,这些如此使用的术语在适当环境下可以互换,并且此处所述本发明的实施方案能够按照别的顺序而不是按照此处所述的或所图示的顺序操作。
术语的进一步的定义将在下列术语使用时在下文列出。下列术语或定义单独提供以帮助理解本发明。这些定义不应该认为比本领域普通技术人员理解的范围更小。
第一步中,柔红霉素的3′-氨基被保护为叠氮基团或三氟乙酰胺。
在许多实施方案中,柔红霉素盐酸盐的3′-氨基转化为3′-叠氮化合物(3′-N3)如下进行:按照下列流程2,使用叠氮化试剂,如三氟甲磺酰基叠氮化物(TfN3)。
在可选择的实施方案中,柔红霉素盐酸盐的3′-氨基的保护可通过使用相应的3′-三氟乙酰胺(3′-NHCOCF3)达成,其可通过按照下列流程3,使3-氨基化合物(II)和三氟乙酸酐接触制备:
通式(III)和(IV)的3`-保护基团-柔红霉素的4-OMe基团的脱甲基步骤如下进行:使通式(III)或(IV)的化合物与路易斯酸,特别是与软路易斯酸(如无水MgCl2)接触,分别生成酚类中间体,洋红霉素衍生物(V)或(VI)(见如下流程4)。
下列流程4说明了4脱甲基反应:
在此处使用的术语“路易斯酸”表示为电子对受体并且通过共享路易斯碱供给的电子对因此能够与路易斯碱反应形成路易斯加合物的分子实体(和相应的化学物种)。路易斯酸和碱常根据他们的硬或软来区分。关于这点,硬表示小和不可极化的原子,而软表示更大的更加可极化的原子。
表1下面描述了3′-保护基团-柔红霉素与不同的路易斯酸的相互反应。
编号 | 催化剂 | 结果 |
1 | AlCl3 | 糖苷配基(C7键断裂)+树脂化 |
2 | BF3 | 糖苷配基(C7键断裂) |
3 | TiCl4 | 糖苷配基(C7键断裂) |
4 | 无水MgCl2 | 4-OMe脱甲基 |
5 | MgCl2*6H2O | 反应无法进行 |
6 | MgCl2*4H2O | 反应无法进行 |
7 | MgCl2*2H2O | 反应无法进行 |
3′-Prot-柔红霉素的4-MeO基团的脱甲基可通过使用软路易斯酸,MgCl2(无水)达成。没有观察到伴随着碳C7位的苷键断裂。相反,使用MgCl2*6H2O,MgCl2*4H2O和MgCl2*2H2O并没有产生合适的结果。使用更硬的路易斯酸种类,如AlCl3,BF3或TiCl4都会引起所不希望的糖苷键的断裂而产生糖苷配基。
在一些实施方案中,4-脱甲基反应如下进行:在10-80℃范围内的反应温度下,用软路易斯酸(MgCl2(无水))处理通式(III)或(IV)化学结构的3′-保护基团-柔红霉素。反应温度取决于所用路易斯酸的活性,以及它应当提供最大的反应区域选择性:4-OMe基团脱甲基,并且没有伴随着在碳C7位的苷键断裂。反应温度优选在40-60℃范围内。
4-脱甲基反应能在无水溶剂(耐路易斯酸)中的KI存在下进行,所述无水溶剂选自烷烃、环烷、卤代烷、芳烃、烷基氧化物、醚、C4-C6醇和二硫化碳。溶剂选自卤代烷并且特别优选醚。路易斯酸以对3′-保护基团-柔红霉素摩尔过量1-5倍存在(后者通常以1.5-3摩尔的量存在)。
在一些特定的实施方案中,4-脱甲基反应的产物,具有通式(V)或(VI)化学结构的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素的分离如下进行:用pH2.5±1.0的强酸(例如特别是草酸,三氟乙酸,硫酸和盐酸)的水溶液处理反应混合物并且随后用水不溶有机溶剂萃取(以防使用水溶性醚)。然后通过真空下蒸发有机相而分离出4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素化合物(V,VI)。
在不同的实施方案中,通式(V)或通式(VI)的化合物能直接脱保护而转化为洋红霉素,例如下面所述的3′-受保护的4-脱甲氧柔红霉素衍生物的脱保护。因此,本发明提供了从柔红霉素或其盐起始制备洋红霉素或其盐的简短而高效的方法。
在4-脱甲氧柔红霉素的制备中,通过与三氟甲烷-磺化试剂接触,通式(V)或(VI)的脱甲基的3′-保护基团-柔红霉素化合物然后在4-OH基团磺化分别生成通式(VII)或(VIII)的化合物。例如,三氯甲烷磺化能够通过通式(V)或(VI)化合物与三氯甲磺酸酐(Tf2O)反应进行。该反应能够在空间位阻叔胺(例如特别是N,N-二异丙基乙胺)和催化量的N,N-二甲基氨基吡啶存在下在吡啶中进行。在碳C6、C11和C9位的羟基在此所用实验条件下不反应(参见如下实施例4)。
该合成步骤的反应产物是具有通式(VII)或(VIII)化学结构的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素。
该反应在下列流程5中说明:
然后,在催化量(摩尔比在1∶1至1∶104范围内,优选1∶20至1∶100)的具有通式PdLnL′m的化合物存在下,4-脱甲基柔红霉素(VII,VIII)的4-磺基衍生物与选自甲酸和甲酸盐的还原剂反应;其中Pd表示钯,L和L′独立地选自亚磷酸盐和膦;并且n和m可独立地从0至4变化。在此可用的优选的膦包括特别是二苯基膦丙烷和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。该步骤优选在30-100℃范围内的反应温度下,于惰性气氛下的极性非质子溶剂(特别是烷基酰胺)中进行。
下列流程6中说明的该合成步骤反应产物是具有通式(IX)或(X)化学结构的3′-保护基团-4-脱甲氧柔红霉素。
最终,使用标准的合成过程(参见例如实施例6和7),从所得4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素移除保护性的基团3’-保护,形成3′-NH2,生成最终产物4-脱甲氧-柔红霉素(I)。
本发明通过图表和下列实施例进一步论述,而图表和实施例仅仅是为了说明本发明的特别实施方案,而不能认为是以任何形式限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1
将20g的柔红霉素盐酸盐(II)溶解在125ml的MeOH中。将7.5gK2CO3加入到20ml水中,强力搅拌1分钟,并将其加入到三氟甲磺酰基叠氮化物(TfN3)的二氯甲烷溶液中。混合物在磁力搅拌器下搅拌直至起始化合物蒽环类化合物全部溶解。然后将反应混合物加入到300ml水中。移除有机层,并且用二氯甲烷萃取水相。残余的二氯甲烷用旋转蒸发器蒸发。
得到大约20g的纯度>90%的3′-N3-柔红霉素(III)。纯度对进一步的合成方案足够。
实施例2
将20g的柔红霉素盐酸盐(II)在400ml二氯甲烷(DCM)中混悬,冷却至0℃。将28ml三氟乙酸酐加入到45ml的DCM溶液中,同时强力搅拌1小时。混合物在0℃另外保持30分钟,加入到750ml蒸馏水中并搅拌。移除有机层。
将400ml的饱和碳酸氢钠溶液加入到有机层中并保持在室温下,同时强力搅拌15-25小时以水解4′O-3′N-二-三氟乙酰基柔红霉素。在水解作用结束后(HPLC控制),分离有机层并在减压下完全蒸发溶剂。
蒸发之后,得到20g纯度93%的N-三氟乙酰胺柔红霉素(IV)(通过HPLC确定)。纯度对进一步的合成方案足够。
实施例3
将20g的3′-保护基团-柔红霉素(III,IV)溶解在450ml的四氢呋喃中。将25g的无水氯化镁和20g无水碘化钾加入到与大气中水分不相接触的环境中。混合物在40℃下保持1.5小时,加入到冰水中并且用三氟乙酸酸化到pH2.5然后,混合物用2x 150ml二氯甲烷萃取。
移除有机层,用无水MgSO4干燥,然后减压蒸发溶剂。得到15.8g纯度>90%的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素(V,VI)(由HPLC确定)。
实施例4
完全干燥的实施例3中的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素(V,VI)溶解在800ml吡啶中。加入28ml二异丙基乙胺和3.5g 4-二甲氨基吡啶鎓,并且将混合物冷却至0℃。加入7.5ml的新鲜蒸馏的三氟甲磺酸酐,并且混合物在室温下保持1小时。然后,加入650ml浓盐酸,0.8kg的冰和800ml的二氯甲烷。有机层用500ml蒸馏水冲洗两次,分离并在减压下移除二氯甲烷。
得到20g纯度为75-90%的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素(VII,VIII)并且不进一步纯化而用于随后的合成步骤。
实施例5
将实施例4中的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素(VII,VIII)溶解在500ml二甲基甲酰胺中。在氩气氛下搅拌加入12g的三乙胺甲酸盐和350mg的乙酸钯。将混合物加热到50℃,加入1.2g的1,1′-双(二苯基膦)二茂铁,并且将混合物进一步加热8小时。
在强力搅拌下将反应混合物加入水中,然后通过过滤分离4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素,并用制备色谱法纯化。得到9.5-11.5g纯度为96-98%的4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素(IX,X)。
实施例6
如果3′-保护性基团是N3(IX),所得中间体溶解在200ml四氢呋喃中并加入14g三苯基膦。溶液在室温下保持以能够将4-脱甲氧柔红霉素叠氮化物全部转化。然后,加入10g在甲醇中的氨溶液,并且孵育直至达到4-脱甲氧柔红霉素的3′-膦-亚胺全部转化。
蒸发反应混合物并且用制备色谱法纯化最终反应产物。在反复色谱纯化和结晶后,得到8-8.5g纯度>99.5%的4-脱甲氧-柔红霉素(I)(即,基于初始原料量的总产率为40-42.5%)。
实施例7
如果3′-保护性基团是COCF3(X),在30℃的温度下9.5g的4-脱甲氧-3′-三氟乙酰胺-柔红霉素在300ml水中混悬。然后搅拌加入30ml的1.0N的NaOH溶液。将混合物培养30分钟,使用盐酸溶液中和至pH 7.0。
蒸发反应混合物并且用制备色谱法纯化最终反应产物。最终,得到8.2-8.8g纯度>99.5%的4-脱甲氧柔红霉素(I)(即,基于初始原料量的总产率为41-44%)
此处说明性描述的本发明可以在缺少任一或任意元素、限制下适当地实施,在此并没有具体地公开。因此,例如,术语“包括”、“包含”、“含有”等应该广泛解读且不受限制。此外,此处使用的术语和解释已经被用作说明书术语且不应受限制,且使用这些术语和表达无意排除任意所显示和所述特征的等价形式或其部分,但认为在发明要求权利的范围内各种的改变是有可能的。因此,应该理解,尽管已经通过实施方案和任选的特征具体公开本发明,但此处表达的本发明的修改和变化可以被本领域技术人员采用,而这些修改和变化被认为是在本发明的范围之内。
此处已经广泛而通用地描述了本发明。落在泛化公开中的每个更狭窄的种属和附属类群也形成本发明的部分。其包含了本发明的泛化描述,伴随着从种属中排除任意主体的附带或否定的限制,无论删除的材料是否在此处具体地列举。
其他实施方案在下列权利要求的范围内。另外,本发明的特征或方面依照马库什组来描述,本领域技术人员会认识到本发明因此也能依照马库什组成员的任意独立成员或副组来描述。
Claims (18)
1.一种生产具有通式(I)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素或其盐的方法,
其中An-表示阴离子,
包括:
a)将其中An-为独立地选择的阴离子的具有通式(II)化学结构的柔红霉素盐酸盐
转化为选自具有通式(III)和(IV)化学结构的化合物的3’-受保护的柔红霉素,3′-保护基团-柔红霉素,其中通过与叠氮化试剂接触,将3′-氨基盐转化为3′-叠氮化物,从而形成(III),并且通过与三氟乙酰化试剂接触,将3′-氨基盐转化为3′-三氟乙酰胺,从而形成(IV);
b)通过与无水溶剂中的软路易斯酸接触,使通式(III)或(IV)的3′-保护基团-柔红霉素脱甲基,生成选自分别具有通式(V)和(VI)化学结构的化合物的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素,其中(III)脱甲基形成(V),(IV)脱甲基形成(VI);
c)通过与三氟甲磺化试剂接触,将通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素三氟甲磺酰化,生成选自分别具有通式(VII)和(VIII)化学结构的化合物的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素,其中(V)三氟甲磺酰化形成(VII),(VI)三氟甲磺酰化形成(VIII);
d)通过与还原剂接触,使通式(VII)或(VIIII)的4-O-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素还原,生成选自分别具有通式(IX)和(X)化学结构的化合物的4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素,其中(VII)还原形成(IX),(VIII)还原形成(X);以及
e)从选自通式(IX)化合物和通式(X)化合物的4-脱甲氧-3′-保护基团-柔红霉素中移除保护性的3’-保护基团,其中通式(IX)化合物与叠氮化物-还原剂接触,或通式(X)化合物与碱性溶液接触,与导致形成3’-氨基基团一起,生成4-脱甲氧-柔红霉素,以及任选地,使4-脱甲氧柔红霉素与通式H+An-的酸接触,以生成通式(I)的4-脱甲氧柔红霉素盐。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤b)中所用软路易斯酸是无水MgCl2。
3.根据权利要求1所述的方法,其中步骤a)如下进行:使柔红霉素盐酸盐与选自三氟甲磺酰基叠氮化物和三氟乙酸酐的化合物反应,分别生成通式(III)化合物或通式(IV)化合物。
4.根据权利要求2所述的方法,其中步骤b)在10-80℃范围内,优选40-60℃范围内的反应温度下进行。
5.根据权利要求4所述的方法,其中步骤b)在无水溶剂中的KI存在下进行,所述无水溶剂选自烷烃、环烷、卤代烷、芳烃、烷基氧化物、醚、C4-C6醇和二硫化碳。
6.根据权利要求1所述的方法,其中步骤c)如下进行:使通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素与三氟甲磺酸酐反应,以分别生成通式(VII)或(VIII)三氟甲磺化化合物。
7.根据权利要求6所述的方法,其中步骤c)在叔胺存在下在吡啶中进行。
8.根据权利要求1所述的方法,其中步骤d)如下进行:在催化量的具有通式PdLnL′m的化合物存在下,使通式(VII)或(VIII)的4-三氟甲磺酰基-3′-保护基团-柔红霉素与还原剂反应,其中:
L和L′独立地选自亚磷酸盐和膦;和
n和m可以独立地从0至4变化;和
其中还原剂选自甲酸和甲酸盐;
以分别生成通式(IX)或通式(X)的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法,其中步骤d)在30-100℃范围内的反应温度下在极性非质子溶剂中进行。
10.根据权利要求1所述的方法,其中步骤e)的叠氮化物-还原剂包括三苯基膦。
11.根据权利要求1所述的方法,其中步骤e)的碱性溶液包括氢氧化钠水溶液。
12.根据权利要求1所述的方法,进一步包括:通过用pH2.5±1.0强酸处理和随后萃取,分离步骤b)中所得通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素。
13.一种从柔红霉素盐制备洋红霉素的方法,包括进行权利要求1的步骤a)和b)生成通式(V)或(VI)化合物,然后按照权利要求1步骤e)所定义的移除3’-保护基团,生成洋红霉素或其盐。
14.根据权利要求13所述的方法,其中步骤b)中所用的软路易斯酸是无水MgCl2。
15.根据权利要求13所述的方法,其中步骤a)如下进行:使柔红霉素盐酸盐与选自三氟甲磺酰基叠氮化物和三氟乙酸酐的化合物反应。
16.根据权利要求13所述的方法,其中步骤b)在10-80℃范围内,特别是40-60℃范围内的反应温度下进行。
17.根据权利要求16所述的方法,其中步骤b)在无水溶剂中的KI存在下进行,所述无水溶剂选自烷烃、环烷、卤代烷、芳烃、烷基氧化物、醚、C4-C6醇和二硫化碳。
18.根据权利要求13所述的方法,进一步包括:通过用pH2.5±1.0强酸处理和随后萃取,分离步骤b)中所得通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3′-保护基团-柔红霉素。
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