KR101563939B1

KR101563939B1 - 4―데메톡시다우노루비신의 제조방법

Info

Publication number: KR101563939B1
Application number: KR1020120028353A
Authority: KR
Inventors: 자부드킨 알렉산더; 마트비엔코 빅터; 마트비예이에프 알렉세이
Original assignee: 신바이어스 파마 아게
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2015-10-29
Also published as: PL2518077T3; CN102757470A; EP2518077B1; DK2518077T3; KR20120122886A; RU2540968C2; HK1178170A1; RU2012110492A; EP2518077A1; JP2012232971A; JP5524262B2; ES2562328T3; CN102757470B; US20120277415A1; US8846882B2

Abstract

본 발명은 약 루이스산의 존재하에 3'-Prot-다우노루비신의 탈메틸화를 포함하는, 화학식 1의 화학 구조식을 가진 4-데메톡시다우노루비신(이다루비신)의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 탄소 C7에서 글리코시드산 연결의 분해를 포함하지 않음으로써 보다 신속한 합성 주기 및 최종 생성물의 개선된 수율을 수득한다.
(화학식 1)

Description

4―데메톡시다우노루비신의 제조방법{Method of producing 4―demethoxydaunorubicin}

본 발명은 안트라사이클린 화합물의 화학적 합성방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 다우노루비신으로부터 출발하는, 4-데메톡시다우노루비신(이다루비신)의 제조방법에 관한 것이다.

안트라사이클린은 스트렙토마이세스 속(genus Streptomyces)의 세균으로부터 유도된 자연 발생 생활성 화합물의 부류를 나타낸다. 수개의 안트라사이클린은 특히 유방암, 난소암, 폐암, 및 혈액암, 예를 들면, 백혈병 및 림프종을 포함하는 광범위한 암의 치료에 사용될 수 있는 효과적인 항-신생물제인 것으로 임상적으로 입증되었다. 또한, 다수의 이러한 부류의 화합물이 또한 골수 이식에서 및 줄기 세포 이식 동안에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 치료학적으로 관련된 안트라사이클린의 예는 특히 다우노루비신, 이다루비신(즉, 4-데메톡시다우노루비신), 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 아클라루비신 및 카르미노마이신을 포함한다.

화학식 1(하기 참조)의 화학 구조를 갖는 4-데메톡시다우노루비신(이다루비신)은 DNA내로 개재(intercalating)됨으로써 핵산 합성을 방해하고 효소 토포이소머라제 II와 상호작용하는 독소루비신의 유사체이다. 안트라사이클린 구조의 4번 위치에서 메톡시 그룹의 부재는 다른 안트라사이클린과 비교하여 증가된 세포 흡수율을 생성하는, 고 친지성의 화합물을 제공한다. 사이토신 아라비노시드와 함께 4-데메톡시다우노루비신은 급성 골수성 백혈병의 현재 제1의 치료요법이다.

(화학식 1)

상기 화학식 1에서, An^-은 염산과 같은 임의의 강산의 음이온을 나타낸다.

4-데메톡시다우노루비신(이다루비신)의 화학적 합성을 위해 이용가능한 방법은 일반적으로 은 트리플레이트(AgOSO₂CF₃), 트리메틸실린-트리플레이트((CH₃)₃SiOSO₂CF₃), 또는 산화수은-브롬화수은 시스템(HgO-HgBr₂)의 존재하에서의 화합물의 아글리콘(즉, 비-당 성분) 및 보호되고 활성화된 다우노사민(즉, 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-L-릭소-헥소즈; 당 성분)의 커플링(coupling)을 기초로 한다. 아글리콘은 예를 들면, 출발 물질로서 안트라세네테트론 또는 이소벤조푸란을 사용하여 합성할 수 있다. 그러나, 이러한 합성 방법은 탄소 C7 및 C9에서 광학 활성 중심(optically active center)의 생성으로 인하여 복잡하다.

4-데메톡시다우노루비신의 합성을 위한 다른 방법은 다우노루비신의 산성 가수분해에 의해 제조되는, 다우노루비신의 아글리콘을 이용한다. 이 경우에, 다우노루비신은 산 분해에 적용되며, 아미노 당 다우노사민은 별도로 수득될 수 있으며, 이는 후속적으로 화학적 변형 후에, 변형된 아글리콘의 글리코실화를 위해 사용된다.

4-CH₃O(4-MeO) 아글리콘 그룹을 수소(및 NH₂와 같은 다른 치환체) 대신에 치환하는데 이용가능한 제1 방법은 다우노루비시논, 수득되는 4-데메틸다우노루비시논의 설폰화, 및 4-ArCH₂NH에 대한 4-ArSO₂O 그룹의 치환에 이은, 4-NH₂ 그룹을 생산하기 위한 벤질 그룹의 추가의 환원을 포함하였다(참조: 미국 특허 4,085,548). 후속적인 환원적 탈아민화 단계를 수행하면 4-데메톡시다우노루비신의 아글리콘이 제조된다(참조: EP 특허 0328399 B1).

미국 특허 5,587,495는 4-데메틸-4-트리플루오로메탄설포닐 다우노루비시논(4-OTf 다우노루비시논) 및 페닐포스핀/팔라듐 또는 니켈 복합체의 환원성 축합 반응을 기재하고 있다. 동시에, 4-R 치환된 다우노루비시논이 수득된다.

유사한 방식으로, 동일한 복합체를 사용하는 4-OTf 다우노루비시논의 환원적 카보닐화로 4-COOR 치환된 다우노루비시논이 수득된다(참조: 미국 특허 5,218,130). 포르메이트가 환원제로 사용되는 경우, 4-OTf 라디칼은 수소대신 치환되어 4-데메톡시다우노루비시논이 생산된다(참조: 미국 특허 5,103,029).

따라서, 4-데메톡시다우노루비신의 확립된 합성 방법 모두는 아글리콘 성분 및 아미노 당 성분내 다우노루비신 분자의 단편화, 2개 성분의 별개의 화학적 변형, 및 후속적인 커플링을 포함한다. 그러나, 이러한 합성 반응식(scheme)은 추가의 과제를 유발하고, 탄소 C7에서 광학 활성 중심을 생성시킨다. 통상적으로, 이러한 합성 경로는 10 내지 12개의 사이한 단계를 포함함으로써, 최종 생성물의 전체 수율을 6 내지 8%로 감소시킨다.

미국 특허 7,053,191은, 4-데메틸다우노루비신(즉, 카르미노마이신), 주로 N-트리플루오로아세틸-4-데메틸다우노루비신의 유도체가 출발 화합물로 사용된 대안적인 합성 경로를 기재하고 있다. 이 경우에, 4-OH 그룹은 완전한 안트라사이클린 분자로부터 제거된다. 그러나, 지금까지, N-트리플루오로아세틸-4-데메틸다우노루비신은 단지 복잡한 화학적 합성을 이용하여 적당한 양으로 수득될 수 있다(참조: 미국 특허 4,188,377).

카르미노마이신 유도체의 합성 경로의 유리한 변형은 요구된 다수의 합성 단계를 감소시키기 위해 출발 물질로서 다우노루비신의 사용시 관측될 수 있다. 그러나, 지금까지, 탄소 C7에서 글리코시드 결합의 동시 분해없이 안트라사이클린의 4-MeO 그룹의 선택적인 탈메틸화를 위한 방법의 부재로 인하여 이러한 합성 경로를 확립하는 것은 가능하지 않았다.

알킬페닐 에테르의 탈메틸화를 위한 1가지 확립된 방법은 알킬페닐 에테르를 불활성 용매(특히, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소) 속에서 강 루이스산 AlCl₃로 비등점에서 처리함을 포함한다. 다우노루비신에 이러한 합성 경로를 적용시키는 어떠한 시도도 다우노사민의 제거에 이은 분자의 전체적인 파괴를 초래한다.

따라서, 4-데메톡시다우노루비신(이다루비신)과 같은 임상적으로 효율적인 안트라사이클린 화합물을 제조하기 위한 신규 합성 경로가 여전히 요구되고 있다. 특히, 감소된 수의 반응 단계를 포함하고 이에 따라 최종 생성물의 개선된 수율을 포함하는 덜 복잡한 합성 경로에 대한 요구가 남아있다.

따라서, 본 발명의 목적은 이러한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은,

(a) 화학식 2:

(화학식 2)

(여기서, An^-은 독립적으로 선택된 음이온이다)의 화학 구조식을 갖는 다우노루비신 하이드로클로라이드를 화학식 3:

(화학식 3)

및 화학식 4:

(화학식 4)

의 화학 구조식을 갖는 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3'-보호된 다우노루비신(3'-Prot-다우노루비신)으로 전환(여기서, 아지드-형성 시약과의 접촉에 의한 3'-아미노 그룹 염의 3'-아지드로의 전환은 화학식 3의 화합물을 생성하고, 트리플루오로아세틸화 시약과의 접촉에 의한 3'-아미드 그룹 염의 3'-트리플루오로아세트아미드로의 전환은 화학식 4의 화합물을 생성한다)시키는 단계;

(b) 화학식 3 또는 화학식 4의 3'-Prot-다우노루비신을 무수 용매 속에서 약 루이스산(soft Lewis acid)과 접촉시킴으로써 탈메틸화(demethylation)시켜 화학식 5 및 화학식 6:

(화학식 5 및 화학식 6)

(여기서, 화학식 5의 화합물의 경우 Prot는 N₃이고, 화학식 6의 화합물의 경우 Prot는 NHCOCF₃이다)의 화학 구조식을 갖는 화합물 각각으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 수득하는 단계;

(c) 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 트리플루오로메탄설폰화 시약과 접촉시킴으로서 트리플루오로메탄설포닐화(여기서, 화학식 5의 화합물의 트리플루오로메탄설포닐화는 화학식 7의 화합물의 형성을 초래하고, 화학식 6의 트리플루오로메탄설포닐화는 화학식 8의 화합물의 형성을 초래한다)시켜 화학식 7 및 화학식 8:

(화학식 7 및 화학식 8)

(여기서, 화학식 7의 화합물의 경우 Prot는 N₃이고, 화학식 8의 화합물의 경우 Prot는 NHCOCF₃이다)의 화학 구조식을 갖는 화합물 각각으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신을 수득하는 단계;

(d) 화학식 7 또는 화학식 8의 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신을 환원제와 접촉시킴으로서 환원(여기서, 화학식 7의 화합물의 환원은 화학식 9의 화합물을 형성하고, 화학식 8의 화합물의 환원은 화학식 10의 화합물을 형성한다)시켜 화학식 9 및 화학식 10:

(화학식 9 및 화학식 10)

(여기서, 화학식 9의 화합물의 경우 Prot는 N₃이고 화학식 10의 화합물의 경우 Prot는 NHCOCF₃이다)의 화학 구조식을 갖는 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신을 수득하는 단계; 및

(e) 화학식 9 및 화학식 10의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신으로부터의 보호성 3'-Prot 그룹을 제거하는 단계(여기서, 화학식 9의 화합물은 아지드-환원 시약과 접촉시키거나, 화학식 10의 화합물은 알칼리성 용액과 접촉시켜, 3'-아미노 그룹을 형성시키면서, 4-데메톡시-다우노루비신을 수득하고, 임의로 4-데메톡시다우노루비신을 화학식 H⁺An^-의 산과 접촉시켜 화학식 1의 4-데메톡시다우노루비신 염을 수득한다)를 포함하는, 화학식 1의 화학 구조식을 갖는 4-데메톡시다우노루비신 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다:

(화학식 1):

상기 화학식 1에서, An^-은 음이온을 나타낸다.

본 발명의 방법은 탄소 C7에서 글리코시드 연결의 분해를 유발하지 않으므로, 당해 분야의 숙련가가 단지 5개의 화학 단계로 다우노루비신 하이드로클로라이드로부터 30 내지 45%의 최종 생성물의 전체 수율로 생성물을 수득할 수 있도록 한다.

다음 반응 도식(반응식 1)은 본 발명의 방법에 따른 합성 경로를 나타낸다.

(반응식 1)

화학식 2의 화학 구조식을 갖는 하이드로클로라이드 염과 같은 다우노루비신 염은 제1 단계에서 아지드(3'-N₃)(참조: 화학식 3의 화학 구조식을 갖는 화합물) 또는 트리플루오로아세트아미드(3'-NHCOCF₃)(참조: 화학식 4의 화학 구조식을 갖는 화합물)로 전환되는 (아미노당 잔기의) 3'-아미노 그룹에서 보호된다. 제1의 대안적인 변환은 화학식 2의 화합물을 아지드-형성 시약과 접촉시켜 수행할 수 있다. 예에는 나트륨 니트라이트/나트륨 아지드가 있다 바람직한 예는 트리플루오로메탄설포닐 아지드(TfN₃)이다. 제2의 대안적인 변환은 화학식 2의 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 트리플루오로아세틸화 시약, 또는 N-하이드록시석신이미드 에스테르와 같은 트리플루오로아세트산의 활성화된 에스테르와 접촉시켜 수행할 수 있다.

이후에, 이렇게 수득된 화학식 3 또는 화학식 4의 3'-Prot-다우노루비신을 약 루이스산, 바람직하게는 MgCl₂(무수물)의 존재하에서 4-위치에서 O-데메틸화시킬 수 있다. 특별한 양태에서, 당해 단계는 10 내지 80℃의 범위, 바람직하게는 40 내지 60℃의 범위의 반응 온도에서 수행한다. 추가의 특별한 양태에서, 반응은 KI의 존재하에 알칸, 사이클로알칸, 할로겐알칸, 아렌, 알킬 옥사이드, 에테르, C₄-C₆ 알코올 및 이황화탄소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 무수 용매 속에서 수행한다. 당해 단계는 탄소 C7에서 글리코시드 연결의 분해없이 4-OMe 그룹의 탈메틸화를 초래한다. 개선된 수율이 3'-위치에서 아지드 보호 그룹을 사용하여 수득된다.

이렇게 수득된 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신은 이후에 트리플루오로메탄설폰화 시약과 잡촉시킴에 의해 트리플루오로메탄설폰화함으로써 화학식 7 및 화학식 8의 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신을 각각 수득할 수 있다. 이후에, 화학식 (7) 및 화학식 (8)의 화합물을 환원시켜 화학식 9 및 화학식 10의 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신을 각각 수득한다. 트리플루오로메탄설폰화 반응은 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 바람직하게는 피리딘과 3급 아민의 존재하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 수행할 수 있다.

특별한 양태에서, 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물을 각각 수득하기 위한 화학식 7 또는 화학식 8의 화합물의 환원 단계는 화학식 PdL_nL'_m(여기서, Pd는 팔라듐을 나타내고, L 및 L'는 포스파이트 및 포스핀으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; n 및 m은 독립적으로 0 내지 4에서 변할 수 있다)의 화합물의 촉매량의 존재하에서 수행한다. 바람직하게는, 환원제는 포름산 및 포름산의 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 추가의 바람직한 양태에서, 환원 단계는 극성의 비양자성 용매 속에서 30 내지 100℃의 범위의 반응 온도에서 수행된다.

구체적인 양태에서. 본 발명의 방법은 반응 혼합물을 pH 2.5±1.0에서의 강산으로 처리한 후 추출(특히 할로겐알칸, 사이클로알칼, 아렌, C₄-C₆ 알코올 뿐만 아니라 이의 혼합물도 포함하는 수-불용성 유기 용매 사용)함으로써 수득된 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 분리함을 추가로 포함한다. 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신 화합물은 유기상을 진공 속에서 증발시켜 분리한다.

4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신으로부터 보호성 3'-Prot 그룹의 최종적인 제거는 아글리콘 4-데메틸-다우노마이시논의 변형에 대해 선행 기술(참조: 위에서 언급된 참조 문헌)에 기술된 방법을 사용하여 수행한다. 3'-NH₂의 재생을 사용한 3'-N₃ 그룹의 환원은 트리페닐포스핀(PPH₃)-NH₃의 존재하에서 수행될 수 있는 반면, COCF₃보호 그룹의 제거는 아미드의 알칼리성 가수분해로 달성된다.

추가의 국면에서, 본 발명은 위에서 기술한 바와 같은 반응 단계를 수행함으로써 다우노루비신 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 화학식 5 또는 화학식 6의 주요 중간체 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 제조하고 분리하는 방법에 관한 것이다. 이들 보호된 카르미노마이신 유도체는 상기 보호된 4-데메톡시-다우노루비신(이다루비신) 화합물의 탈보호를 위해 기술된 탈보호 과정을 사용하여 카르미노마이신으로 전환시켜, 카르미노마이신 또는 이의 염을 제공할 수 있다.

본 발명은, 약 루이스산, 바람직하게는 MgCl₂(무수)의 존재하에서 3'-Prot-다우노루비신의 탈메틸화가 탄소 C7에서 글리코시드 연결의 분해없이 다우노루비신 하이드로클로라이드로부터 4-데메톡시다우노루비신의 합성을 가능하게 함으로써 보다 빠른 합성 주기 및 최종 생성물의 개선된 수율을 초래한다는 예측치못한 발견에 관한 것이다.

본 발명은 특수 양태와 관련하여 및 특정 도면을 참조로 다음에서 기술될 것이나 본 발명이 이에 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정되는 것으로 이해하여야 한다. 기술된 도면은 단지 개략도이며 비-제한적인 것으로 고려되어야 한다.

용어 "포함하는"이 본 기술내용 및 특허청구범위에서 사용되는 경우, 이는 다른 성분 또는 단계들을 배제하지 않는다. 본 발명의 목적의 경우, 용어 "~ 로 이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 양태인 것으로 고려된다. 이후에, 하나의 그룹이 적어도 특정 수의 양태들을 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이들 양태만으로 이루어진, 하나의 그룹을 기재하는 것으로 이해되어야 한다.

무한 또한 무한 물품(article)이 단수 명사, 예를 들면, 하나("a", "an") 또는 그("the")를 언급하면서 사용되는 경우, 이는 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 그 명사의 복수도 포함한다.

수치가 본 발명의 내용에 나타난 경우, 당해 분야의 숙련가는, 문제의 특징의 기술적 효과가 정확도의 간격내에서 보증됨을 이해할 것이며, 이는 전형적으로 ±10%, 및 바람직하게는 ±5%의 제공된 수치의 편차를 포함한다.

더욱이, 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 용어 제1, 제2, 제3, (a), (b), (c) 등은 연속적이거나 발생 순서적 목차를 기술하기 위해 유사한 성분들 사이를 구별하기 위해 사용되지만 필수적이지는 않다. 이렇게 사용된 용어는 적절한 환경하에서 교환가능하며 본원에 기술된 본 발명의 양태는 본원에 기술되거나 설명된 것과 다른 순서로 작동시킬 수 있음을 이해하여야 한다.

용어의 추가의 정의는, 당해 용어가 사용된 이의 내용에서 다음에 제공될 것이다. 다음의 용어 또는 정의들은 단독으로 제공되어 본 발명의 이해를 돕는다. 이들 정의들은 당해 분야의 통상의 기술자가 이해하는 것보다 적은 영역을 가진 것으로 고려되어서는 안된다.

제1 단계에서, 다우노루비신의 3'-아미노 그룹은 아지도 그룹으로서 또는 트리플루오로아세트아미드로서 보호된다.

일부 양태에서, 다우노루비신 하이드로클로라이드의 3'-아미노 그룹이 3'-아지도 화합물(3'-N₃)로 전환되는 것은 다음 반응식 2에 따라 트리플루오로메탄설포닐 아지드(TfN₃)와 같은 아지드-형성 시약을 사용하여 수행할 수 있다:

(반응식 2)

대안적인 양태에서, 다우노루비신 하이드로클로라이드의 3'-아미노 그룹의 보호는 3-아미노화합물(II)과 트리플루오로아세트산 무수물을 다음 반응식 3에 따라 접촉시켜 제조할 수 있는 상응하는 3'-트리플루오로아세트아미드(3'-NHCOCF₃)를 사용하여 달성할 수 있다:

(반응식 3)

화학식 3 및 화학식 4의 3`-Prot-다우노루비신의 4-OMe 그룹의 탈메틸화 단계는 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 루이스산, 특히 무수 MgCl₂,와 같은 약 루이스산과 접촉시켜 페놀성 중간테, 카르미노마이신 유도체(V) 또는 (VI)을 수득함으로써 수행할 수 있다(참조: 하기 반응식 4).

다음 반응식 4는 4-데메틸화 반응을 나열한다:

(반응식 4)

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "루이스 산"은 전자-쌍 수용체인 분자 실체(및 상응하는 화학 종)을 나타내며, 이에 따라 루이스 염기와 반응하여, 루이스 염기에 의해 제공된 전자 쌍을 공유함으로써 루이스 부가물을 형성한다. 루이스 산 및 염기는 일반적으로 이들의 강성 또는 연성에 따라 분류된다. 이와 관련하여, 경성은 작고 편광될 수 없는 원자를 내포하는 반면, 연성은 보다 더 편광될 수 있는 더 큰 원자를 나타낸다.

하기 표 1은 3'-Prot-다우노루비신과 상이한 루이스 산의 상호작용을 나타낸다.

번호	촉매	결과
1	AlCl₃	아글리콘(C7 결합 분해) + 수지화
2	BF₃	아글리콘(C7 결합 분해)
3	TiCl₄	아글리콘(C7 결합 분해)
4	무수 MgCl₂	4-OMe의 탈메틸화(demethylation)
5	MgCl₂*6H₂O	반응이 진행되지 않음
6	MgCl₂*4H₂O	반응이 진행되지 않음
7	MgCl₂*2H₂O	반응이 진행되지 않음

3'-Prot-다우노루비신의 4-MeO 그룹의 탈메틸화는 약 루이스산, MgCl₂(무수)을 사용하여 달성될 수 있었다. 탄소 C7에서 글리코시드 연결의 동시 분해는 관찰되지 않았다. 대조적으로, MgCl₂ ^*6H₂O, MgCl₂ ^*4H₂O 및 MgCl₂ ^*H₂O를 사용하는 경우 충분한 결과를 제공하지 않았다. AlCl₃, BF₃, 또는 TiCl₄와 같은 강 루이스산 종을 사용하는 경우에는 모두 아글리콘을 수득하기 위한 글리코시드산 결합의 바람직하지 않은 분해를 초래하였다.

일부 양태에서, 4-데메틸화 반응은 화학식 3 또는 화학식 4의 화학 구조식을 갖는 3'-Prot-다우노루비신을 약 루이스산 MgCl₂(무수)으로 10 내지 80℃ 범위의 반응 온도에서 처리함으로써 수행한다. 반응 온도는 사용된 루이스 산의 활성에 의존하며 이는 반응: 탄소 C7에서 글리코시드산 연결의 동시 분해없는 4-OMe 그룹의 탈메틸화의 최대 레지오선택성을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 반응 온도는 40 내지 60℃의 범위이다.

4-데메틸화 반응은 KI의 존재하에 알칸, 사이클로알칸, 할로겐알칸, 아렌, 알킬 옥사이드, 에테르, C₄-C₆ 알코올, 및 이황화탄소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 무수 용매(루이스 산에 대하여 내성임) 속에서 KI의 존재하에 수행할 수 있다. 할로겐알칸 및 에테르로부터 선택된 용매가 특히 바람직하다. 루이스산은 3'-Prot-다우노루비신보다 1 내지 5배 몰 과량으로 존재할 수 있다(후자는 전형적으로 1.5 내지 3몰의 양으로 존재한다).

일부 특정 양태에서, 4-데메틸화 반응의 생성물, 화학식 5 또는 화학식 6의 화학 구조식을 갖는 4-데메틸-3'- Prot-다우노루비신은 반응 혼합물을 pH 2.5±1.0에서 강산(예를 들면, 특히, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 황산, 및 염산)의 수용액으로 처리한 후 수-불용성 유기산(수용성 에테르를 사용하는 경우)으로 추출함으로써 분리한다. 이후에, 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신 화합물(5, 6)을 진공 속에서 유기 상을 증발시켜 분리한다.

각종 양태에서, 화학식 5 또는 화학식 6의 화합물은 3'-보호된 4-데메톡시다우노루비신 유도체의 탈보호를 위해 하기 기술된 바와 같이 직접 탈보호될 카르미노마이신으로 전환시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 다우노루비신 또는 이의 염으로부터 카르미노마이신 또는 이의 염의 짧고 효율적인 제조방법을 제공한다.

4-데메톡시다우노루비신의 제조시, 화학식 5 또는 화학식 6의 탈메틸화된 3'-Prot-다우노루비신 화합물을 이후에 4-OH 그룹에서 설폰화시켜서, 트리플루오로메탄-설폰화 시약과 접촉시킴으로써 화학식 7 또는 화학식 8의 화합물 각각을 제공한다. 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰화는 화학식 5 또는 화학식 6 화합물을 트리플루오로메탄설폰산 무수물(Tf₂O)과 반응시켜 수행할 수 있다. 당해 반응은 피리딘 속에서 입체장애된 3급 아민, 예를 들면, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 촉매량의 N,N-디메틸-아미노피리딘의 존재하에서 수행할 수 있다. 탄소 C6, C11, 및 C9에서 하이드록실 그룹은 본원에 사용된 실험 조건하에 반응하지 않는다(참조: 하기 실시예 4).

당해 합성 단계의 반응 생성물은 화학식 7 또는 화학식 8의 화학 구조식을 가진 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신이다.

당해 반응은 하기 반응식 5에서 설명한다:

(반응식 5)

후속적으로, 4-데메틸다우노루비신의 4-설포유도체(7, 8)를 촉매량(1:1 내지 1:10⁴, 바람직하게는 1:20 내지 1:100 범위의 몰 비)의 화학식 PdL_nL'_m(여기서, Pd는 팔라듐을 나타내고, L 및 L'는 포스파이트 및 포스핀으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; n 및 m은 0 내지 4 중에서 독립적으로 변할 수 있다)를 갖는 화합물의 존재하에서 포름산 및 포름산의 염 중에서 선택된 환원제와 반응시킨다. 본원에서 사용될 바람직한 포스핀은 특히 디페닐포스피노 프로판 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 포함한다. 바람직하게는, 당해 단계는 30 내지 100℃ 범위의 반응 온도에서 극성 비양자성 용매, 특히 알킬아미드 속에서 불활성 대기 중에서 수행한다.

다음 반응식 6에 설명된 당해 합성 단계의 반응 생성물은 화학식 9 또는 화학식 10의 화학 구조식을 갖는 3`-Prot-4-데메톡시다우노루비신이다.

(반응식 6)

최종적으로, 수득된 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신으로부터 3'-Prot 보호성 그룹은 표준 합성 과정(참조: 예를 들면, 실시예 6 및 7)을 사용함으로써 3'-NH₂의 형성으로 제거하여 최종 생성물 4-데메톡시다우노루비신(I)을 수득한다.

본 발명은 또한 도면 및 다음 실시예에 의해 추가로 기술하며, 당해 도면 및 실시예는 본 발명의 구체적인 양태를 설명할 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다.

실시예

실시예 1

20g의 다우노루비신 하이드로클로라이드(II)를 125 ml의 MeOH 속에 용해하였다. 7.5g의 K₂O₃를 20 ml의 물에 가하고, 1분 동안 격렬하게 교반하고 디클로로메탄 중의 트리플루오로메탄설포닐 아지드(TfN₃)의 용액에 가하였다. 당해 혼합물을 자기 교반기 상에서 안트라사이클린 출발 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 300ml의 물에 가한다. 유기 층을 제거하고 수 상을 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 나머지 디클로로메탄은 회전 증발기 상에서 증발시킨다.

순도가 >90%인 약 20g의 3'-N₃-다우노루비신(III)을 수득하였다. 순도는 추가의 합성 프로토콜에 충분하다.

실시예 2

20g의 다우노루비신 하이드로클로라이드(II)를 400ml의 디클로로메탄(DCM) 속에서 슬러리화하고, 0℃로 냉각시켰다. 28ml의 트리플루오로아세트산 무수물을 45ml의 DCM 용액에 가하면서, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 다른 30분 동안 유지시키고, 750　ml의 증류수에 가하고 교반하였다. 유기 층을 제거하였다.

400ml의 포화된 중탄산나트륨 용액을 유기 층에 가하고 실온에서 유지시키면서 15 내지 25시간 동안 격렬하게 교반하여 4'O-3'N-디-트리플루오로아세틸다우노마이신이 가수분해되도록 하였다. 가수분해(HPLC 조절)를 종결한 후 유기 층을 분리하고 용매를 감소된 압력에서 완전히 증발시켰다.

20g의 N-트리플루오로아세트아미도다우노루비신(4)을 93%의 순도(HPLC로 확인)로 수득하였다. 순도는 추가의 합성 프로토콜에 충분하다.

실시예 3

20g의 3'-Prot-다우노루비신(3, 4)을 450 ml의 테트라하이드로푸란 속에 용해하였다. 25g의 무수 염화마그네슘 및 20g의 무수 요오드화칼륨을 대기 수분과의 접촉을 배재한 환경 속에서 가하였다. 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 유지시키고, 빙수를 가하고 트리플루오로아세트산을 사용하여 pH 2.5로 산성화하였다. 이후에, 혼합물을 2 x 150 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다.

유기 층을 제거하고, 무수 MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 15.8g의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신(5, 6)을 >90%의 순도(HPLC로 확인)로 수득하였다.

실시예 4

실시예 3의 완전히 건조된 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신(5, 6)을 800 ml의 피리딘 속에 용해하였다. 28ml의 디이소프로필에틸아민 및 3.5g의 4-디메틸아미노피리디늄을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 7.5ml의 새로이 증류된 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시켰다. 이후에, 650ml의 농축된 염산, 0.8kg의 얼음 및 800ml의 디클로로메탄을 가하였다. 유기 층을 500ml의 증류수를 사용하여 2회 세척하고, 분리하고 디클로로메탄을 감압하게 제거하였다.

순도가 75 내지 90%인 20g의 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신(7, 8)을 수득하고 추가의 정제없이 후속적인 합성 단계를 위해 사용하였다.

실시예 5

실시예 4의 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신(VII, VIII)을 500ml의 디메틸포름아미드 속에 용해하였다. 12g의 트리에틸아민 포르메이트 및 350mg의 아세트산팔라듐을 교반하에 아르곤 대가하에서 가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 1.2g의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 가하고, 혼합물을 8시간 동안 추가로 가열하였다.

반응 혼합물을 격렬한 교반하에 물에 가한 후, 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신을 여과로 분리하고 제조적 크로마토그래피로 정제하였다. 순도가 96 내지 98%인 9.5 내지 11.5g의 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신(9, 10)을 수득하였다.

실시예 6

N₃(9)인 3'-보호 그룹의 경우에, 수득된 중간체를 200ml의 테트라하이드로푸란 속에 용해하고, 14g의 트리페닐포스핀을 가하였다. 용액을 실온에서 유지시켜 4-데메톡시다우노루비신 아지드가 완전히 전환되도록 하였다. 이후에, 메탄올 중의 10g의 암모니아 용액을 가하고, 4-데메톡시다우노루비신의 3'-포스핀-이민의 완전한 전환이 수득될 때까지 항온처리하였다.

반응 혼합물을 증발시키고 최종 반응 생산물을 제조적 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 반복된 크로마토그래피 정제 및 결정화 후에, 순도가 >99.5%인 8 내지 8.5g의 4-데메톡시-다우노루비신(1)을 수득하였다(즉, 출발 물질의 양을 기준으로 하여 40 내지 42.5%의 총 수율).

실시예 7

3'-보호 그룹이 COCF₃(10)인 경우에, 9.5g의 4-데메톡시-3'-트리플루오로아세트아미도-다우노루비신을 300ml의 물 속에서 30℃의 온도에서 슬러리화하였다. 이후에, 30ml의 1.0 N NaOH 용액을 교반하에 가하였다. 혼합물을 30분 동안 항온처리하고, 염산 용액을 사용하여 pH 7.0으로 중화시켰다.

반응 혼합물을 증발시키고 최종 반응 생성물을 제조적 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 최종적으로, 순도가 >99.5%인 8.2 내지 8.8g의 4-데메톡시다우노루비신(1)을 수득하였다(즉, 출발 물질의 양을 기준으로 하여 41 내지 44%의 총 수율).

본원에 설명적으로 기술된 본 발명은 본원에 상세하게 기재되지 않은 특정 성분 또는 성분들, 제한 또는 제한들의 부재하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어 "포함하는", "포괄하는", "함유하는" 등은 확장적으로 및 제한없이 판독될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어 및 표현은 기술의 측면으로 및 제한없이 사용되어 있으며, 나타내고 기술된 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제한 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 의도는 없으나, 각종 변형이 청구된 본 발명의 영역내에서 가능함이 인식된다. 따라서, 비록 본 발명이 양태들 및 임의의 특징들에 의해 상세히 기술되어 있다고 하더라도, 본원에 구현된 본 발명의 변형 및 변화는 당해 분야의 숙련가에 의해 재분류될 수 있으며, 이러한 변형 및 변화는 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.

본 발명은 본원에 광범위하게 및 일반적으로 기술되어 있다. 일반적인 기재에 속하는 보다 협소한 종 및 소-일반적 그룹화 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 실시된 물질이 본원에 상세히 인용되어 있는 지에 상관없이, 종류(genus)로부터의 어떠한 대상 물질도 제거하는 단서 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.

다른 양태들은 다음의 특허청구범위 내에 있다. 또한, 본 발명의 특징 또는 국면이 마르쿠쉬 그룹(markush group)의 측면에서 기술되어 있는 경우, 당해 분야의 숙련가들은, 본 발명이 또한 마르쿠쉬 그룹의 구성원의 어떠한 개개의 구성원 또는 소그룹의 측면에서 기술되어 있음을 인식할 것이다.

Claims

하기 단계를 포함하는,
화학식 1 의 화학 구조식을 갖는 4-데메톡시다우노루비신 또는 이의 염의 제조방법:
화학식 1:

상기 화학식 1에서, An^-은 음이온이다
(a) 화학식 2:

의 화학 구조식을 갖는 다우노루비신 하이드로클로라이드 염을 화학식 3:

및 화학식 4:

의 화학 구조식을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 3'-보호된 다우노루비신(3'-Prot-다우노루비신)으로 전환시키는 단계로서,
여기서, 아지드-형성 시약과의 접촉에 의한 3'-아미노 그룹 염의 3'-아지드로의 전환은 화학식 3의 화합물을 생성하고, 트리플루오로아세틸화 시약과의 접촉에 의한 3'-아미드 그룹 염의 3'-트리플루오로아세트아미드로의 전환은 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;

(b) 화학식 3 또는 화학식 4의 3'-Prot-다우노루비신을 무수 용매 속에서 KI(무수)의 존재하에 MgCl₂(무수)과 접촉시킴으로써 탈메틸화(demethylation)시켜 화학식 5 및 화학식 6:

(여기서, 화학식 5의 화합물의 경우 Prot는 N₃이고, 화학식 6의 화합물의 경우 Prot는 NHCOCF₃이다)의 화학 구조식을 갖는 화합물 각각으로 이루어진 군으로부터 선택되는 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 수득하는 단계로서,
여기서, 화학식 3의 화합물의 탈메틸화는 화학식 5의 화합물의 형성을 초래하고, 화학식 4의 탈메틸화는 화학식 6의 화합물의 형성을 초래하며,
반응은 10 내지 80℃의 범위의 반응 온도에서 수행되고, 상기 무수 용매가 알칸, 아렌, 알킬 옥사이드, 에테르, C₄-C₆ 알코올 및 이황화탄소로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;

(c) 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 트리플루오로메탄설폰화 시약과 접촉시킴으로써 트리플루오로메탄설포닐화시켜 화학식 7 및 화학식 8:

(여기서, 화학식 7의 화합물의 경우 Prot는 N₃이고, 화학식 8의 화합물의 경우 Prot는 NHCOCF₃이다)의 화학 구조식을 갖는 화합물 각각으로 이루어진 군으로부터 선택되는 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신을 수득하는 단계로서,
여기서, 화학식 5의 화합물의 트리플루오로메탄설포닐화는 화학식 7의 화합물의 형성을 초래하고, 화학식 6의 트리플루오로메탄설포닐화는 화학식 8의 화합물의 형성을 초래하는 단계;

(d) 화학식 7 또는 화학식 8의 4-O-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신을 환원제와 접촉시킴으로써 환원시켜 화학식 9 및 화학식 10:

(여기서, 화학식 9의 화합물의 경우 Prot는 N₃이고 화학식 10의 화합물의 경우 Prot는 NHCOCF₃이다)의 화학 구조식을 갖는 화합물 각각으로 이루어진 군으로부터 선택되는 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신을 수득하는 단계로서,
여기서, 화학식 7의 화합물의 환원은 화학식 9의 화합물을 형성하고, 화학식 8의 화합물의 환원은 화학식 10의 화합물을 형성하는 단계; 및

(e) 화학식 9 및 화학식 10의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 4-데메톡시-3'-Prot-다우노루비신으로부터의 보호성 3'-Prot 그룹을 제거하는 단계로서,
여기서, 화학식 9의 화합물을 아지드-환원 시약과 접촉시키거나, 화학식 10의 화합물을 알칼리성 용액과 접촉시켜, 3'-아미노 그룹을 형성시키면서, 4-데메톡시-다우노루비신을 수득하고, 임의로 4-데메톡시다우노루비신을 화학식 H⁺An^-의 산과 접촉시켜 화학식 1의 4-데메톡시다우노루비신 염을 수득하는 단계.
제 1 항에 있어서, 단계 (a)가 다우노루비신 하이드로클로라이드를, 트리플루오로메탄설포닐 아지드 및 트리플루오로아세트산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물 각각을 수득함으로써 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (b)가 40 내지 60℃ 범위의 반응 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (b) 에서 무수 용매가 사이클로알칸 및 할로겐알칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칸인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (c)가 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 7 또는 화학식 8의 트리플루오로메탄설포닐화된 화합물 각각을 수득함으로써 수행되는 방법.
제 5 항에 있어서, 단계 (c)가 3급 아민의 존재하에 피리딘 속에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (d)가 화학식 7 또는 화학식 8의 4-트리플루오로메탄설포닐-3'-Prot-다우노루비신을, 포름산 및 포름산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제와 촉매량의 화학식 PdL_nL'_m(여기서, L 및 L'는 포스파이트 및 포스핀으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; n 및 m은 0 내지 4에서 독립적으로 변할 수 있다)의 화합물의 존재하에서 반응시켜 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물 각각을 수득함으로써 수행되는 방법.
제 7 항에 있어서, 단계 (d)가 극성 비양자성 용매 속에서 30 내지 100℃의 범위의 반응 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (e)의 아지드-환원 시약이 트리페닐포스핀을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (e)의 알칼리성 용액이 수성 수산화나트륨을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (b)에서 수득한 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 pH 2.5±1.0에서 강산으로 처리하고 후속적으로 추출함으로써 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 1 항의 단계(a) 및 (b)를 수행하여 화학식 5 또는 화학식 6의 화합물을 수득한 후, 제1항에 따른 단계 (e)에서 정의한 바와 같은 3'-보호 그룹을 제거하여 카르미노마이신 또는 이의 염을 수득함을 포함하는, 다우노루비신 염으로부터 카르미노마이신을 제조하는 방법.
제 12 항에 있어서, 단계 (a)가 다우노루비신 하이드로클로라이드를, 트리플루오로메탄설포닐 아지드 및 트리플루오로아세트산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 반응시킴으로써 수행되는 방법.
제 12 항에 있어서, 단계 (b)가 40 내지 60℃ 범위의 반응 온도에서 수행되는 방법.
제 12 항에 있어서, 단계 (b) 에서 무수 용매가 사이클로알칸 및 할로겐알칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칸인 방법.
제 12 항에 있어서, 단계 (b)에서 수득한 화학식 5 또는 화학식 6의 4-데메틸-3'-Prot-다우노루비신을 pH 2.5±1.0에서 강산으로 처리한 후 추출함으로써 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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