RU2563453C2 - Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов - Google Patents
Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2563453C2 RU2563453C2 RU2010127825/04A RU2010127825A RU2563453C2 RU 2563453 C2 RU2563453 C2 RU 2563453C2 RU 2010127825/04 A RU2010127825/04 A RU 2010127825/04A RU 2010127825 A RU2010127825 A RU 2010127825A RU 2563453 C2 RU2563453 C2 RU 2563453C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- stage
- alkylating agent
- daunorubicin
- reaction
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical group BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 3
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NQPHMXWPDCSHTE-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl azide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] NQPHMXWPDCSHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 4
- -1 pyrarubicin Chemical compound 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- HDVZJCOPUBRROA-UHFFFAOYSA-N BrBr(=O)=O.BrBr(=O)=O.CN(C)C=O.CN(C)C=O Chemical compound BrBr(=O)=O.BrBr(=O)=O.CN(C)C=O.CN(C)C=O HDVZJCOPUBRROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CCOC(*)CC(OC(C)C)O[C@@](C[C@@](C1)C(C)=O)c(c(O)c2C(c3c(*)cccc33)=O)c1c(O)c2C3=O Chemical compound CCOC(*)CC(OC(C)C)O[C@@](C[C@@](C1)C(C)=O)c(c(O)c2C(c3c(*)cccc33)=O)c1c(O)c2C3=O 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинов формулы 1 и может быть использовано в химической промышленности,
где: R1=H, ОН, ОМе; R2=Н, ОН, или OCOАлк1; где Алк1 представляет собой алкил, алкенил или алкинил C1-C12, 4'-ОСН2-R3; R3 представляет собой H, Алк1 или необзательно замещенный арил; An- является анионом сильной кислоты; получают алкилированием с помощью R3-CH2X, где Х выбран из Cl-, Br-, I-, Ts, CH3SO2O-, CF3SO2O, через стадии: (a) получения соли формулы 2, (b) инкубирования ее с раствором TfN3 в дихлорметане до образования соответствующего 3'-N3-даунорубицина, (c) растворения продукта стадии (b) в апротонном растворителе; (d) взаимодействия продукта стадии (с) с избытком R3-CH2X и основания до получения соответствующего 4'ОR3-3'-N3-даунорубицина, (e) взаимодействия продукта стадии (d) в ТГФ с трифенилфосфином до получения соответствующего 4'-OR3-даунорубицина, (f) взаимодействия продукта стадии (е) в апротонном растворителе с галогенирующим агентом до получения производного, галогенированного в 14 положении, (g) гидролиза продукта стадии (f). Предложен новый эффективный способ получения производных антрациклинов. 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.
Description
Заявки, связанные с данным изобретением
Данная заявка основана на предварительной заявке США №61/019,770, поданной 8 января 2008 в соответствии с Разделом 35 Кодекса законов США, статья 119(е), и любыми другими применимыми законами. Таким образом, предварительная заявка США №61/019,770 во всей своей полноте включена в данную заявку в виде ссылки.
Область техники
Изобретение относится к химическим способам, используемым для производства антрациклинов. Более конкретно, изобретение относится к способам и процессам, используемым для производства антрациклинов Формулы (I):
где: R1=H, ОН, OMe;
R2=Н, ОН, OCOAлк1; Алк1=линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил C1-C12,
4'-ОСН2-R3эк[ваториальный] или акс[иальный]; R3=Н, Алк1, Ar, где
 |
 |
заместители R4-R8=линейный или разветвленный алкил, алкенил, алкинил (C1-C5), F, Cl, CF3 |
An- - анион сильной кислоты,
в частности (4-R1=ОМе, 14-R2=ОН, акс[иальный]4'-BnO).
Уровень техники
Антрациклины образуют одно из самых больших семейств природных биологически активных соединений. Было установлено, что некоторые члены этого семейства являются клинически эффективными противоопухолевыми агентами. Примерами таких соединений являются даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, акларубицин и карминомицин. Например, было показано, что эти соединения полезны при лечении карциномы молочной железы, острого лимфоцитарного и нелимфоцитарного лейкоза, хронического лимфолейкоза, лимфомы, не являющейся лимфомой Ходжкина, и других твердых злокачественных опухолей.
Однако во многих случаях проблема трансмембранного транспорта или переноса через гематоэнцефалический барьер является первостепенной для повышения биодоступности лекарства. Поиск новых производных антрациклинов, особенно соединений, способных легко преодолевать гематоэнцефалический барьер, продолжается вплоть до сегодняшнего дня. Такие свойства позволят расширить показания к применению антрациклинов и включить в них как первичные, так и метастатические опухоли центральной нервной системы. Выше перечислены лишь некоторые причины постоянно увеличивающегося интереса к синтезу новых антрациклиновых антибиотиков с варьируемой лиофильностью, таким как описаны в патентах США №№5,625,043 и 6,673,907. Изменение лиофильности может быть достигнуто путем модификации гликозидного остатка молекулы, в частности, путем алкилирования 3'-N и/или 4'-О атомов сахара.
Согласно способу, раскрытому в патенте США №6,673,907, ряд 3'-N замещенных соединений получают прямым алкилированием антрациклинов бензилбромидами в диметилформамиде (ДМФА). Традиционно считается, что введение аралкильных заместителей (замещенных бензильных радикалов) в положении 4'-О антрациклинов является существенно менее доступным. Такой синтез является сложным вследствие следующих трудностей:
(a) функциональные группы и агликона, и сахара должны быть защищены защитными группами;
(b) получение 3'-азидо гликозидного фрагмента осложняется возникновением экваториального и аксиального изомеров, которые затем должны быть разделены с помощью стереоспецифического гидролиза;
(c) стадия соединения требует использования, как минимум, двойного избытка синтона сахара, который, в свою очередь, получают 5-6-стадийным синтезом. Стадия соединения протекает с менее чем 100% стереоспецифичностью, что приводит к получению нежелательного стереоизомера, который в дальнейшем необходимо удалить;
(d) общее количество стадий синтеза и стадий хроматографической очистки превышает 10, что препятствует высокому выходу желаемого продукта.
Современные представления об относительной реакционно-способности нуклеофильных групп позволяют расположить их в следующем порядке: NH2 > ароматический ОН > алифатический ОН, и исключают возможность селективного алкилирования алифатических ОН групп на фоне незащищенных NH2 или ароматических ОН групп. Это приводит к сложному способу синтеза производных антрациклинов, замещенных в 4'-О положении, как описано выше.
Бензилирование сахара в 4' положение даунорубицина или его аналогов с использованием общепринятых бензилирующих агентов, таких как бензилгалогениды + NaH; +BuLi; +t-BuOK, является невозможным вследствие прямого предпочтительного бензилирования азота в отсутствие защитных групп на 3'-NH2 или возникновения реакционного центра на 3'-N защищенном азоте. Кроме того, бензилирование сахара в 4' положении препятствует удалению защитной группы с 3'-NH группы.
Комбинация этих факторов приводит к тому, что одновременно протекают различные реакции, результатом чего является получение сложной, плохо разделяемой смеси множества продуктов.
Ранее, согласно общепринятым способам алкилирования 4' гидроксильной группы сахаров, в качестве исходного продукта использовали 3,4-ди-O-ацетил-Rhamnal. Сначала его превращали в 3-азид (рацемат); затем нужный оптический изомер выделяли и бензилировали BnBr в присутствии NaH. Полученный таким образом синтон затем соединяли с независимо синтезированным агликоном.
Дальнейшие модификации и удаление защитных групп приводили к получению конечного продукта.
Упрощение получения этого класса соединений за счет модификации микробиологически получаемых предшественников антрациклинов без выделения агликона и сахара дает такому процессу существенное преимущество. Например, один такой подход к синтезу идарубицина раскрыт в патенте США №7,053,191. Способ, описанный в патенте США №7,053,191, позволяет уменьшить количество стадий синтеза с 11 или 12 до всего 5.
Способ превращения 3'-NH2 в 3'-N3 группу в гликозидной части молекулы антрациклина ранее описан в Journal of Medicinal Chemistry 2006 VoI 49, No 5, pp.1792-1799. Этот способ позволяет получить соответствующий азид, сохраняя незатронутой молекулу антрациклина.
Раскрытие изобретения
В данном изобретении раскрыт инновационный способ аралкилирования антрациклинов с использованием аралкилирующего агента R3-CH2X (например, BnBr) в соответствии со схемой реакции, приведенной на Фиг.1. Согласно данному изобретению 4-R1, 3'-N3-дауномицины являются подходящими субстратами для селективного 4'-O-бензилирования с получением 4-R1, 3'-N3-4'-O-аралкил-даунорубицинов (в частности, 4'-O-Bn-дауномицинов). Таким образом, данное изобретение раскрывает путь для простого получения 4'-O-аралкилированных производных антрациклинов.
Краткое описание чертежей (рисунков)
Фиг.1 представляет собой схему последовательностей химических реакций согласно одному из вариантов выполнения изобретения.
Детальное раскрытие изобретения
Способ аралкилирования антрациклинов с использованием аралкилирующего агента R3.CH2X (например, ВпВг) согласно данному изобретению включает стадии, схематически показанные на Фиг.1. Исходным материалом является производное антрациклина в виде соли в спирте (предпочтительно, в метаноле). Раствор TfN3 в дихлорметане добавляют к раствору соли производного антрациклина в спирте (предпочтительно, в метаноле), и инкубируют смесь в течение 4-24 часов до тех пор, пока исходное соединение полностью не прореагирует. В результате получают азидное производное, представленное Формулой 3:
Азид-производное, представленное Формулой 3, растворяют в апротонном растворителе, устойчивом к действию сильных оснований и алкилирующих агентов, таком как диалкиламиды, простые эфиры (линейные эфиры (например, диэтиловый эфир, метил-t-бутиловый эфир), циклические эфиры (например, ТГФ), и эфиры этиленгликоля) или смесь таких растворителей (предпочтительно, ДМФА). При перемешивании в смесь добавляют избыток сильного основания (предпочтительно NaH) в соотношении 1.2-10 М на 1 М антрациклина. Затем добавляют алкилирующий агент R3CH2X (например, BnBr) в избытке, составляющем 1.2-10 М на 1 М антрациклина при температуре от 0 до 90°С или при температуре кипения растворителя. Длительность реакции сильно зависит от реакционно-способности алкилирующего агента и может варьироваться от часов до дней. Степень завершенности реакции контролируют тонкослойной хроматографией. («ТСХ»).
После завершения реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и промывают диэтиловым эфиром. Продукт экстрагируют дихлорметаном из водно-органической эмульсии реакционной смеси в дистиллированной воде. Экстракт в дихлорметане промывают дистиллированной водой и удаляют дихлорметан упариванием при пониженном давлении.
Полученный алкилированный антрациклин-азид растворяют в ТГФ, к раствору добавляют 2 М избыток трифенилфосфина. Длительность реакции варьируется от часов до дней. Завершенность реакции снова контролируют ТСХ. В результате получают аралкилированный антрациклин, представленный Формулой 4:
Затем проводят галогенирование аралкилированного антрациклина Формулы 4 комплексным галогенидом, представленным Формулой 2:
где заместители R9-R14 являются Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4); Hal является Cl, Br, I.
Растворителями, используемыми для этой реакции, являются апротонные растворители средней основности, способные связывать галогеноводород, получающийся в процессе галогенирования, например амиды, простые эфиры и их смеси, предпочтительно диметилформамид и тетрагеидрофуран. Реакцию проводят при температуре 20-60°С в течение 2-20 часов, предпочтительно при 50°С в течение примерно 3 часов. В результате получают производное, галогенированное в 14 положении. Это 14-галогенированное производное затем осаждают добавлением холодного ацетона или ацетонитрила и гидролизуют в водно-ацетоновом растворе в присутствии солей карбоновых кислот, предпочтительно формиата натрия, при рН=2.5-5.5 или, более предпочтительно, при рН=3.5-4.0. Если желательно получить 14-0 эфиры (R2=OCOАлк1; Алк1=линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил C1-C12), используют соль соответствующей карбоновой кислоты.
ПРИМЕР
Сначала 20 г даунорубицин гидрохлорида растворяют в 125 мл МеОН. Добавляют раствор 7.5 г K2CO3 в 20 мл воды и интенсивно перемешивают в течение 1 минуты. Затем к смеси добавляют раствор ТfNз в дихлорметане. Смесь продолжают перемешивать на магнитной мешалке до тех пор, пока не будет достигнута полная конверсия исходного антрациклина (подтверждается ТСХ). Полученную реакционную массу выливают в 300 мл воды. Органический слой отделяют, водный экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан удаляют из раствора на роторном испарителе. В результате получают 3'-N3-дауномицин.
Затем 3'-N3-дауномицин растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 2 г 60% суспензии NaH в парафине. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего к ней добавляют 4 мл бензилбромида. Перемешивание продолжают до тех пор, пока концентрация исходного азида дауномицина не уменьшается в 8-10 раз. Затем полученную реакционную смесь выливают в подкисленную дистиллированную воду и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан удаляют из раствора на роторном испарителе.
Полученный полутвердый остаток растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, и к раствору добавляют 7 г трифенилфосфина. Полученный раствор оставляют при комнатной температуре вплоть по полной конверсии 3'-N3-4'-OBn-дауномицина. Полученную реакционную массу полностью высушивают выпариванием, избыток трифенилфосфина удаляют хроматографией. В результате получают 4'-OBn-дауномицин.
Полученный в результате 4'-OBn-дауномицин растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют к смеси 5 г дибромбромата водорода бис диметилформамида ((ДМФ)2·HBr·Br2). Смесь инкубируют при 40°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в 350 мл ацетонитрила. Полученный осадок отделяют фильтрованием и промывают ацетонитрилом, растворитель удаляют.
Твердый осадок растворяют в смеси 80 мл ацетона, 80 мл 0.25 М водного раствора бромистого водорода и 8 грамм формиата натрия. Реакционную смесь инкубируют в течение 30 часов при 35°С.
Затем ацетон удаляют из реакционной смеси, а полученный остаток очищают с помощью хроматографии. Выход 4'-OBn-доксорубицина составляет 3.1 г.
Claims (13)
1. Способ получения 4'-O-аралкил производных антрациклинов формулы 1
где: R1=H, ОН, ОМе;
R2=Н, ОН, или OCOАлк1; Алк1 = линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил C1-C12,
4'-ОСН2-R3экваториальный или аксиальный; R3=H, Алк1, или Ar, где
заместители R4-R8 = водород или заместитель = линейный или разветвленный алкил, алкенил, алкинил (C1-C5), F, Cl, CF3
An- - анион сильной кислоты;
с использованием в качестве алкилирующих агентов R3-CH2X, где Х выбран из группы, включающей Cl-, Br-, I-, Ts, CH3SO2O-, CF3SO2O,включающий стадии:
(a) получение исходного материала, представляющего собой производное антрациклина в виде соли даунорубицин гидрохлорида в спирте в соответствии со следующей формулой, где R1 определен, как в формуле 1;
(b) инкубирование указанного исходного материала с раствором TfN3 в дихлорметане до тех пор, пока исходный материал полностью не прореагирует, с образованием 3'-N3-даунорубицина в соответствии со следующей формулой, где R1, как определено в формуле 1,
(c) растворение продукта, полученного на стадии (b), в апротонном растворителе;
(d) взаимодействие продукта, полученного на стадии (с), с избытком алкилирующего агента R3-CH2X и сильным основанием для получения 4'ОR3-3'-N3-даунорубицина, в соответствии со следующей формулой, где R3 и Х, как они определены в формуле 1;
(e) растворение продукта, полученного на стадии (d), в тетрагидрофуране (ТГФ) и взаимодействие его с трифенилфосфином для получения 4'-OR3-даунорубицина в соответствии со следующей формулой, где R3, как определено в формуле 1;
(f) взаимодействие продукта, полученного на стадии (е), с комплексным галогенидом формулы 2
где заместители R9-R14 являются H или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4); Hal является Cl, Br, I
в апротонном растворителе средней основности для получения производного, галогенированного в 14 положении;
(g) гидролиз продукта, полученного на стадии (f), для получения 4'-OR3-доксорубицина в соответствии со следующей формулой, где R1 и R2 определены для формулы 1:
где: R1=H, ОН, ОМе;
R2=Н, ОН, или OCOАлк1; Алк1 = линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил C1-C12,
4'-ОСН2-R3экваториальный или аксиальный; R3=H, Алк1, или Ar, где
An- - анион сильной кислоты;
с использованием в качестве алкилирующих агентов R3-CH2X, где Х выбран из группы, включающей Cl-, Br-, I-, Ts, CH3SO2O-, CF3SO2O,включающий стадии:
(a) получение исходного материала, представляющего собой производное антрациклина в виде соли даунорубицин гидрохлорида в спирте в соответствии со следующей формулой, где R1 определен, как в формуле 1;
(b) инкубирование указанного исходного материала с раствором TfN3 в дихлорметане до тех пор, пока исходный материал полностью не прореагирует, с образованием 3'-N3-даунорубицина в соответствии со следующей формулой, где R1, как определено в формуле 1,
(c) растворение продукта, полученного на стадии (b), в апротонном растворителе;
(d) взаимодействие продукта, полученного на стадии (с), с избытком алкилирующего агента R3-CH2X и сильным основанием для получения 4'ОR3-3'-N3-даунорубицина, в соответствии со следующей формулой, где R3 и Х, как они определены в формуле 1;
(e) растворение продукта, полученного на стадии (d), в тетрагидрофуране (ТГФ) и взаимодействие его с трифенилфосфином для получения 4'-OR3-даунорубицина в соответствии со следующей формулой, где R3, как определено в формуле 1;
(f) взаимодействие продукта, полученного на стадии (е), с комплексным галогенидом формулы 2
где заместители R9-R14 являются H или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4); Hal является Cl, Br, I
в апротонном растворителе средней основности для получения производного, галогенированного в 14 положении;
(g) гидролиз продукта, полученного на стадии (f), для получения 4'-OR3-доксорубицина в соответствии со следующей формулой, где R1 и R2 определены для формулы 1:
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилирующий агент, используемый на стадии (d), является R3-CH2X, где R3 = Ar;
R4-R8=Н или заместитель = линейный или разветвленный алкил, алкенил, алкинил (С1-C5), F, Cl, CF3
причем на стадии (d) реакцию с указанным алкилирующим агентом проводят при соотношении 1.2-10 М алкилирующего агента на 1 М антрациклина, реакцию на стадии (d) проводят в одном из диалкиламидов или эфиров и реакцию на стадии (d) проводят при температуре от 0°С до 90°С или при температуре кипения апротонного растворителя.
причем на стадии (d) реакцию с указанным алкилирующим агентом проводят при соотношении 1.2-10 М алкилирующего агента на 1 М антрациклина, реакцию на стадии (d) проводят в одном из диалкиламидов или эфиров и реакцию на стадии (d) проводят при температуре от 0°С до 90°С или при температуре кипения апротонного растворителя.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный растворитель средней основности выбран из группы, включающей амиды, простые эфиры и их смеси, и реакцию на стадии (f) проводят при температуре от 20°С до 60°С в течение от 2 до 20 часов.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакцию на стадии (f) проводят при температуре 50°С в течение 3 часов.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный растворитель средней основности выбран из группы, включающей диметилформамид и тетрагидрофуран.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что инкубацию на стадии (b) проводят в течение от 4 до 24 часов до тех пор, пока исходное соединение полностью не прореагирует.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный апротонный растворитель выбран из группы, включающей диалкиламиды, простые эфиры, линейные эфиры, циклические эфиры и их смеси.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный апротонный растворитель выбран из группы, включающей диметилформамид и тетрагидрофуран.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилирующим агентом является бензилбромид.
10. Способ по п.2, отличающийся тем, что алкилирующим агентом является бензилбромид, а сильным основанием является NaH.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что алкилирующим агентом является бензилбромид, а сильным основанием является NaH.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что спиртом является метанол.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1=OMe; R2=OH и 4'-BnO находится в аксиальном положении.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1977008P | 2008-01-08 | 2008-01-08 | |
| US61/019,770 | 2008-01-08 | ||
| US12/126,733 US8357785B2 (en) | 2008-01-08 | 2008-05-23 | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US12/126.733 | 2008-05-23 | ||
| PCT/US2008/086088 WO2009088618A1 (en) | 2008-01-08 | 2008-12-09 | Method of aralkylation of 4'-hydroxyl group of anthracyclins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010127825A RU2010127825A (ru) | 2012-02-20 |
| RU2563453C2 true RU2563453C2 (ru) | 2015-09-20 |
Family
ID=40845106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010127825/04A RU2563453C2 (ru) | 2008-01-08 | 2008-12-09 | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8357785B2 (ru) |
| EP (1) | EP2229055B1 (ru) |
| CN (1) | CN101909439B (ru) |
| RU (1) | RU2563453C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009088618A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095365C1 (ru) * | 1990-05-14 | 1997-11-10 | А.Менарини Индустрие Фармасеутике Риюните С.Р.Л. | 8-фторантрациклингликозиды или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения |
| WO2005021565A1 (en) * | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Solux Corporation | Method of preparing 4-r-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US20060223766A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-10-05 | Solux Corporation | Epimerization of 4'-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| US20070037758A1 (en) * | 1999-03-19 | 2007-02-15 | Houston Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the manufacture of C-3' and C-4' anthracycline antibiotics |
| WO2007076345A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4012284A (en) | 1962-11-16 | 1977-03-15 | Societa' Farmaceutici Italia, S.p.A. | Process of preparation of antibiotic F.I. 1762 derivatives |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1461190A (en) | 1974-09-20 | 1977-01-13 | Farmaceutici Italia | Anthracycline preparation |
| GB1506200A (en) | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| NL170737C (nl) | 1975-11-12 | 1982-12-16 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden van tegen tumoren werkzame esters van adriamycine, alsmede voor het bereiden van geneesmiddelen met anti-tumoractiviteit. |
| GB1555401A (en) | 1977-02-01 | 1979-11-07 | Farmaceutici Italia | Carminomycin derivatives |
| GB1566330A (en) | 1977-02-16 | 1980-04-30 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4116981A (en) | 1977-05-02 | 1978-09-26 | Yuh-Geng Tsay | 5,12-epoxy-naphthacene-6,11-dione derivatives |
| US4161480A (en) | 1978-06-05 | 1979-07-17 | G. D. Searle & Co. | Intermediates for the synthesis of 4-demethoxydaunorubicin |
| US4254110A (en) | 1979-02-02 | 1981-03-03 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof |
| IT1130074B (it) | 1979-04-20 | 1986-06-11 | Hoffmann La Roche | Composti policiclici e procedimento per la loro preparazione |
| DE3064485D1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-09-08 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| US4345068A (en) | 1979-11-22 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process |
| US4471052A (en) | 1982-01-18 | 1984-09-11 | Adria Laboratories, Inc. | Biosynthesis of simplified anthracyclines |
| US5162512A (en) | 1982-03-09 | 1992-11-10 | Cytogen Corporation | Amine derivatives of anthracycline antibodies |
| US4448724A (en) | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| IT1155446B (it) | 1982-12-23 | 1987-01-28 | Erba Farmitalia | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
| US4489206A (en) | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Adria Laboratories, Inc. | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone |
| US4564674A (en) | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4496485A (en) | 1983-11-25 | 1985-01-29 | G. D. Searle & Co. | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones |
| WO1986000073A1 (en) | 1984-06-14 | 1986-01-03 | BIOGAL Gyógyszergyár | Process for preparing adriamycine and halide salts thereof |
| IT1196154B (it) | 1984-06-21 | 1988-11-10 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di 4'-epidoxorubicina |
| GB8426672D0 (en) | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US4697005A (en) | 1985-03-20 | 1987-09-29 | Ohio State University Research Foundation | 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics |
| US5977082A (en) | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| IT1196503B (it) | 1986-07-16 | 1988-11-16 | Erba Farmitalia | Procedimento continuo per la trasformazione di 4'-cheto-n-trifluoroacetildaunorubicina in 4'-epi-trifluoroacetildaunorubicina,internmedio per la preparazione di un composto |
| GB8708927D0 (en) | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
| NZ224252A (en) | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8803301D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| EP0335369A3 (en) | 1988-03-29 | 1990-03-28 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | New anthracycline derivatives and processes for the preparation of the same |
| GB8808475D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8818167D0 (en) | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| GB8824947D0 (en) | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
| GB8904794D0 (en) | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| FI86293C (fi) | 1989-04-28 | 1992-08-10 | Oiva Suutarinen | Foerfarande foer rening av en vaetska fraon fasta och upploesta foeroreningar medelst ett flotationsfiltreringsfoerfarande. |
| MA21995A1 (fr) | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
| GB9019934D0 (en) | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| US5776458A (en) | 1990-12-05 | 1998-07-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Anthracycline-conjugates |
| WO1994020114A1 (en) | 1993-03-12 | 1994-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs |
| IT1271689B (it) | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Menarini Farma Ind | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB9416007D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| IT1275953B1 (it) | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| GB9516349D0 (en) | 1995-08-09 | 1995-10-11 | Pharmacia Spa | Aza-anthracyclinone derivatives |
| EP0871490B1 (en) | 1995-12-22 | 2003-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched hydrazone linkers |
| EP0971716A1 (en) | 1996-03-22 | 2000-01-19 | Waldemar Priebe | Bis-anthracyclines with high activity against doxorubicin resistant tumors |
| US6218519B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-04-17 | Pro-Neuron, Inc. | Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections |
| EP0848009B1 (en) | 1996-12-16 | 2000-08-16 | Pharmachemie B.V. | A process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin |
| GB9701628D0 (en) | 1997-01-27 | 1997-03-19 | Pharmacia & Upjohn Spa | Imino-aza-anthracyclinone derivatives |
| AUPP060797A0 (en) | 1997-11-27 | 1998-01-08 | Baramy Engineering Pty Ltd | Filtering apparatus |
| AU1259899A (en) | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Crystalline amrubicin hydrochloride |
| ATE284893T1 (de) | 1998-10-16 | 2005-01-15 | Mercian Corp | Kristallisation von doxorubicin-hydrochlorid |
| AUPQ319799A0 (en) | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| IT1318532B1 (it) | 2000-05-19 | 2003-08-27 | Antibioticos Spa | Procedimento di sintesi di derivati antraciclinici. |
| JP4688315B2 (ja) | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| UA50928A (en) | 2001-06-25 | 2002-11-15 | Sinbias Pharma | Method for production of chlorohydric salt of adriamycine |
-
2008
- 2008-05-23 US US12/126,733 patent/US8357785B2/en active Active
- 2008-12-09 CN CN200880124211.9A patent/CN101909439B/zh active Active
- 2008-12-09 WO PCT/US2008/086088 patent/WO2009088618A1/en active Application Filing
- 2008-12-09 EP EP08869544.0A patent/EP2229055B1/en not_active Not-in-force
- 2008-12-09 RU RU2010127825/04A patent/RU2563453C2/ru not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095365C1 (ru) * | 1990-05-14 | 1997-11-10 | А.Менарини Индустрие Фармасеутике Риюните С.Р.Л. | 8-фторантрациклингликозиды или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения |
| US20070037758A1 (en) * | 1999-03-19 | 2007-02-15 | Houston Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the manufacture of C-3' and C-4' anthracycline antibiotics |
| WO2005021565A1 (en) * | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Solux Corporation | Method of preparing 4-r-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US20060223766A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-10-05 | Solux Corporation | Epimerization of 4'-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| WO2007076345A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090176974A1 (en) | 2009-07-09 |
| EP2229055A4 (en) | 2015-12-30 |
| CN101909439A (zh) | 2010-12-08 |
| WO2009088618A1 (en) | 2009-07-16 |
| RU2010127825A (ru) | 2012-02-20 |
| US8357785B2 (en) | 2013-01-22 |
| EP2229055A1 (en) | 2010-09-22 |
| EP2229055B1 (en) | 2017-01-18 |
| CN101909439B (zh) | 2016-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101341166B (zh) | 从13-二氢柔红霉素合成表柔比星 | |
| US20060223766A1 (en) | Epimerization of 4'-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics | |
| KR101480376B1 (ko) | 4''-에피다우노루비신ㆍＨＣｌ의 결정화 | |
| US20060205684A1 (en) | Method of preparing 4-r-substituted 4-demethoxydaunorubicin | |
| RU2563453C2 (ru) | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов | |
| EP0199920A1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| RU2404188C9 (ru) | Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов | |
| CN107698634B (zh) | 一种盐酸伊达比星的制备方法 | |
| Vega-Pérez et al. | Stereoselective synthesis of oxiranes as a source of isoserine analogues using d-glucosamine and d-glucose derivatives as chiral templates | |
| TWI331609B (en) | A process for producing 1, 2-trans glycoside compound | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| JPH05163293A (ja) | アントラサイクリン−マクロライド複合体 | |
| JPH02292295A (ja) | エトポシドの製造方法 | |
| GB2045247A (en) | 3-0-demethyl-fortimicins preparation | |
| IE921764A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin a derivatives | |
| BG100466A (bg) | Антрациклинови дизахариди,метод за тяхното получаване и фармацевтични състави на тяхна основа | |
| CN115505017A (zh) | 一种依托泊苷及其类似物的合成方法 | |
| KR0133726B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| JPH05271271A (ja) | シアル酸結合５−デアザフラビン系化合物 | |
| CN115466294A (zh) | 一类2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法 | |
| JP2011520995A (ja) | コルヒチンおよびチオコルヒチンのグリコシド化の方法 | |
| EP0147062A2 (en) | Method for preparing 6-0-methyl-2'-0,N-Bis (Benzyloxycarbonyl)-n-Demethylerythromycin a. | |
| JPH09249681A (ja) | ６−ｏ−（２−アセトアミドエチルホスホニル）−ｄ−マンノピラノシド誘導体、及びその製造法 | |
| JPH06256372A (ja) | マンノース−β−１−４−グルコサミン誘導体の製造方法 | |
| JPH0343261B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20130305 |
|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200310 |